王洪良 楊鴻宇 肖國有 李黨生 楊 志 李 寧 黎樂群

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1 核醫(yī)學(xué)科，2 肝膽外科，南寧市 530021，E-mail：henry66838@163.com)

論著·臨床研究

氯化鍶聯(lián)合局部放療治療骨轉(zhuǎn)移瘤的Meta分析▲

王洪良1楊鴻宇1肖國有1李黨生1楊 志1李 寧1黎樂群2

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1 核醫(yī)學(xué)科，2 肝膽外科，南寧市 530021，E-mail：henry66838@163.com)

目的 評價(jià)氯化鍶(89SrCl2)聯(lián)合局部放療治療骨轉(zhuǎn)移瘤的療效及不良反應(yīng)。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane資料庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的關(guān)于89SrCl2聯(lián)合局部放療的對照研究，對納入的研究提取資料并進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 共納入7個(gè)研究548例患者。89SrCl2聯(lián)合局部放療的骨痛緩解有效率高于單用89SrCl2治療或局部放療(P<0.05)。89SrCl2聯(lián)合局部放療的骨顯像有效率與單用89SrCl2治療或局部放療治療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。89SrCl2聯(lián)合局部放療常見不良反應(yīng)為骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板降低，對癥治療后可恢復(fù)。結(jié)論89SrCl2聯(lián)合局部放療治療可提高惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛緩解有效率，其出現(xiàn)的不良反應(yīng)與單用89SrCl2或局部放療相似。

骨轉(zhuǎn)移瘤；核素治療；氯化鍶；放療；療效；不良反應(yīng)；薈萃分析

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移常導(dǎo)致持續(xù)性劇烈骨痛，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。手術(shù)、放化療、核素治療及藥物治療是轉(zhuǎn)移性骨腫瘤疼痛的主要治療方法，其中放療是最常用的姑息療法。80%～90%骨轉(zhuǎn)移灶經(jīng)過放射治療后疼痛可緩解[2]。然而，放療只能對局限的骨轉(zhuǎn)移灶起到很好的鎮(zhèn)痛作用，但對于廣泛多發(fā)的骨轉(zhuǎn)移灶，其作用十分有限。核素治療可更持久廣泛地緩解疼痛進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量[1]。20世紀(jì)70年代氯化鍶(89SrCl2)開始被應(yīng)用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移并取得了非常滿意的效果。89SrCl2發(fā)射的是純β射線，能量為1.46MeV，靜脈注射89SrCl2后，其很快匯聚到成骨細(xì)胞組織，骨骼轉(zhuǎn)移灶對89Sr的攝取劑量是正常骨骼的2～25倍，所以89Sr極大部分輻射劑量釋放在病灶內(nèi)部。強(qiáng)大的電離作用可以破壞瘤體，導(dǎo)致骨皮質(zhì)張力減低，進(jìn)而減輕溶骨作用，并能夠減少致痛因子的釋放，從而緩解骨痛。骨轉(zhuǎn)移瘤的局部放療可以抑制腫瘤生長，緩解疼痛和減輕壓迫癥狀，改善患者生活質(zhì)量。由于89SrCl2內(nèi)照射有效范圍小，對骨質(zhì)破壞范圍較大的病灶效果差，而局部放療對較大的轉(zhuǎn)移病灶效果較好，因此89SrCl2與局部放療治療多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤有協(xié)同作用。目前，國內(nèi)已有大量有關(guān)89SrCl2聯(lián)合局部放療治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究，該療法的有效性及安全性均被論證，但這些研究的樣本量均較小且結(jié)論并不一致[3-9]。本研究采用Meta分析方法，評價(jià)89SrCl2聯(lián)合局部放療治療骨轉(zhuǎn)移瘤的療效及安全性，以期為臨床醫(yī)師提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：89SrCl2聯(lián)合局部放療治療骨轉(zhuǎn)移瘤的對照試驗(yàn)，研究語種不限。對于重復(fù)發(fā)表的文章，納入資料最完整或最新的研究。

1.1.2 研究對象：惡性腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移患者，所有患者的原發(fā)病灶均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或者病理檢查證實(shí)，全身骨骼轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)發(fā)射單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描(emission computed tomography，ECT)骨骼顯像、CT或者磁共振證實(shí)。

1.1.3 干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組接受89SrCl2聯(lián)合局部放療，對照組為單用89SrCl2或者局部放療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)骨痛緩解有效率。按《核醫(yī)學(xué)診斷與治療規(guī)范》[10]評價(jià)治療后骨骼疼痛的緩解情況。顯效：所有部位骨痛消失；有效：50%以上部位骨痛消失或明顯減輕骨痛，必要時(shí)服少量止痛藥；無效：骨痛無任何改善或者不減輕。骨痛緩解有效=顯效+有效。(2)骨顯像有效率。按《核醫(yī)學(xué)診斷與治療規(guī)范》[10]評價(jià)治療后骨骼轉(zhuǎn)移灶骨顯像情況，顯效：ECT骨顯像顯示所有病灶消失；有效：ECT骨顯像顯示轉(zhuǎn)移病灶部分縮小或消失；無效：ECT骨顯像顯示有新病灶產(chǎn)生或者轉(zhuǎn)移病灶無變化。骨顯像有效=顯效+有效。(3)不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究；原始數(shù)據(jù)不完整的研究；未能獲取全文的研究。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane資料庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫。無語種限制，檢索日期均為建庫開始至2015年8月31日，中文和英文檢索都采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式，中、英文檢索式相似。中文檢索詞為骨轉(zhuǎn)移瘤、核素治療、氯化鍶、鍶89、放療、89SrCl2；英文檢索詞為bone metastases、radionuclide therapy、strontium 89、radiotherapy、89SrCl2。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 由兩位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。檢索結(jié)果使用文獻(xiàn)管理軟件Endnote X7進(jìn)行合并，并剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。通過閱讀題目及摘要排除不相關(guān)的文獻(xiàn)，最后通過閱讀全文篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。資料使用統(tǒng)一的資料提取表進(jìn)行提取，內(nèi)容應(yīng)包括以下幾點(diǎn)：研究者、發(fā)表年份、病例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。數(shù)據(jù)的收集和分析由兩位研究者獨(dú)立完成并相互核對，若產(chǎn)生分歧，則由第3位研究者裁決。采用Cochrane Handbook 5.1.0[11]提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)使用Cochrane RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對各研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.1、I2≤50%時(shí)提示各研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%時(shí)提示各研究之間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征 初篩檢出188篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀摘要及全文，排除重復(fù)、個(gè)案報(bào)道、綜述等文獻(xiàn)181篇，最終納入7篇文獻(xiàn)[3-9]。在納入的7篇文獻(xiàn)[3-9]中共548例患者。各個(gè)研究均描述了原發(fā)病灶的來源與分類。每個(gè)研究中89SrCl2的使用劑量與方法大致相同，但局部放療的時(shí)間間隔及放射量略有不同，不同研究的89SrCl2與局部放療的先后順序也不盡相同。除文獻(xiàn)[6]未描述不良反應(yīng)外，其余6篇文獻(xiàn)[3-5，7-9]均描述了不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為骨髓抑制。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注：T為實(shí)驗(yàn)組，C為對照組。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 除文獻(xiàn)[7]注明為隨機(jī)對照試驗(yàn)及具體隨機(jī)方法外，其他6篇文獻(xiàn)[3-6，8-9]均未提及是否為隨機(jī)對照試驗(yàn)。7篇文獻(xiàn)[3-9]均未注明分配隱藏、對研究者和受試者施盲、對結(jié)局評價(jià)者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源等情況。納入的7篇文獻(xiàn)[3-9]方法學(xué)質(zhì)量評均較低。見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.3 療效及安全性分析

2.3.1 骨痛緩解有效率：7篇文獻(xiàn)[3-9]均報(bào)告了骨痛緩解有效率。實(shí)驗(yàn)組與局部放療對照組組內(nèi)所有研究間均無明顯異質(zhì)性(P=0.310，I2=16%)，采用固定效應(yīng)模型行Meta分析。合并結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的骨痛緩解有效率高于局部放療對照組(RR=1.28，95%CI[1.15，1.43]，P<0.001)。見圖1。實(shí)驗(yàn)組與單用89SrCl2對照組組內(nèi)所有研究間亦無明顯異質(zhì)性(P=0.420，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型行Meta分析。合并結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的骨痛緩解有效率高于單用89SrCl2對照組(RR=1.21，95%CI[1.09，1.33]，P<0.001)。見圖2。

圖1 實(shí)驗(yàn)組與局部放療對照組骨痛緩解有效率比較的Meta分析

圖2 實(shí)驗(yàn)組與單用89SrCl2對照組骨痛緩解有效率比較的Meta分析

圖3 兩組骨顯像有效率比較的Meta分析

2.3.3 不良反應(yīng)：6篇文獻(xiàn)[3-5，7-9]報(bào)告了患者在治療后出現(xiàn)骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板降低，其中楊鳳姣等[4]、李學(xué)源等[5]和張紅[7]的研究結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組與對照組在骨髓抑制方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。骨髓抑制在對癥治療后均可恢復(fù)正常。馬劍波等[3]報(bào)告部分患者在治療中出現(xiàn)骨痛加重的現(xiàn)象，給予止痛等對癥治療可以緩解。

2.4 發(fā)表偏倚 因骨痛緩解有效率在大部分研究中都有報(bào)告，我們最終采用此指標(biāo)來對納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖對稱性較好，提示研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小。見圖4。

圖4 骨痛緩解有效率的漏斗圖

3 討 論

盛強(qiáng)等[6]報(bào)告89SrCl2聯(lián)合局部放療對患者生存質(zhì)量及體力狀況的改善明顯優(yōu)于僅用局部放療或89SrCl2。Meta分析結(jié)果顯示，89SrCl2聯(lián)合局部放療的骨痛緩解有效率明顯高于單用局部放療或89SrCl2(P<0.05)，提示89SrCl2聯(lián)合局部放療的療效較好。但在骨顯像有效率方面，89SrCl2聯(lián)合局部放療與單用89SrCl2或局部放療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本量較少有關(guān)，仍需后續(xù)的大樣本研究以明確治療效果。

患者在經(jīng)89SrCl2聯(lián)合局部放療后出現(xiàn)骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板降低，兩組在骨髓抑制方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；且在治療后對癥處理均可恢復(fù)正常。提示89SrCl2聯(lián)合局部放療對患者骨髓抑制影響不大。

本研究納入的文獻(xiàn)均報(bào)告了原發(fā)病灶的類型，其中位列前3的分別為肺癌(189例)、乳腺癌(155例)、前列腺癌(93例)。大部分研究對骨轉(zhuǎn)移瘤的部位及數(shù)量也均有提及，其中最常見轉(zhuǎn)移部位為脊柱(171處)，其次為肋骨(65處)。但各研究均未分別對不同原發(fā)病灶的腫瘤及骨轉(zhuǎn)移瘤不同部位的療效對比。因此，89SrCl2聯(lián)合局部放療對于具體腫瘤類型及不同部位的骨轉(zhuǎn)移瘤的療效還有待進(jìn)一步研究。

本研究存在一些不足：由于部分納入的研究缺少具體的原發(fā)腫瘤分組情況，因此不能排除治療組和對照組在病例特征上的不均衡性。另外，還存在其他因素的影響，如大部分納入的研究未提及隨機(jī)分配方案及是否使用隱蔽分組，因此也可能存在分配偏倚和實(shí)施偏倚；不同研究在局部放療方法上的不一致及隨訪時(shí)間的不同，可導(dǎo)致納入病例特征不完全一致。所以本文得出的結(jié)論還需要大樣本、多中心及長期隨訪的隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，89SrCl2聯(lián)合局部放療治療可提高惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨痛緩解有效率，不良反應(yīng)與單用89SrCl2或局部放療相似。

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89SrCl2combined with local radiotherapy for the treatement of bone metastases:a meta-analysis

WANGHong-liang1,YANGHong-yu1,XIAOGuo-you1,LIDang-sheng1,YANGZhi1,LINing1,LILe-qun2

(1DepartmentofNuclearMedicine,2DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedCancerHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Objective To evaluate the efficacy and adverse reactions of89SrCl2combined with local radiotherapy for the treatment of bone metastases.Methods The databases of computer retrieve included PubMed,Embase,Cochrane Library,VIP,CBM,WanFang Data and CNK.The publicly published controlled trials about89SrCl2combined with local radiotherapy for the treatment of bone metastases were collected.The data was extracted from the included studies.And then the quality assessment of the included studies was performed.A statistical analysis was conducted using RevMan 5.3 software.Results Seven studies including 548 patients were enrolled.The remission rate of osteodynia of89SrCl2combined with local radiotherapy was higher than that of89SrCl2or local radiotherapy alone(P<0.05).There was no significant difference in the effective rate of bone scintigraphy between89SrCl2combined with radiotherapy and89SrCl2or local radiotherapy alone(P>0.05).Bone marrow suppression was the most common adverse reactions of89SrCl2combined with local radiotherapy,including leucopenia and thrombocytopenia,but obtained recovery after symptomatic treatment.Conclusion89SrCl2combined with local radiotherapy can increase the remission rate of osteodynia in patients with malignant bone metastases,and has similar adverse reactions as89SrCl2or local radiotherapy alone. 【Key words】 Bone metastases,Radionuclide therapy,89SrCl2,Radiotherapy,Efficacy,Adverse reaction,Meta analysis

國家自然科學(xué)基金(81160262)

王洪良(1986～)，男，在讀博士研究生，研究方向：腫瘤核素治療。

黎樂群(1957～)，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：肝癌的診斷與治療，E-mail：lilequn2012@163.com。

R 817.5

A

0253-4304(2016)02-0167-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.06

2015-10-09

2016-01-06)