韓 欽 郭紅燕

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京市 100191)

·綜 述·

宮頸癌篩查方案的研究進展

韓 欽 郭紅燕*

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京市 100191)

宮頸癌是世界第三大女性惡性腫瘤，是中國女性第二大最常見的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全世界每年有逾47萬新發(fā)宮頸癌病例，中國每年新發(fā)宮頸癌病例數(shù)約占世界總發(fā)病數(shù)的28%。若缺乏適當(dāng)、有效的篩查方法及預(yù)防計劃，至2025年，亞洲的宮頸癌發(fā)病率將上升40%。以往，宮頸癌篩查是以早期檢出宮頸癌為目的，而隨著宮頸癌病因及病程的明確，現(xiàn)代宮頸癌篩查已將早期檢出高級別癌前病變并進行阻斷性治療作為目標(biāo)。盡早篩查、及時發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)治療是防治宮頸癌、降低疾病死亡風(fēng)險的重要手段。

宮頸癌；篩查；進展

宮頸癌是世界第三大女性惡性腫瘤，是中國女性第二大最常見的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全世界每年有逾47萬新發(fā)宮頸癌病例，中國每年新發(fā)宮頸癌病例數(shù)約占世界總發(fā)病數(shù)的28%。若缺乏適當(dāng)、有效的篩查方法及預(yù)防計劃，至2025年，亞洲的宮頸癌發(fā)病率將比目前上升40%。中國宮頸癌發(fā)生率達7.5/10萬，死亡率高達3.5/10萬，而據(jù)2006 WHO數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌癌前病變治愈率幾乎達100%；Ⅰ期宮頸癌5年生存率為75%～98%；Ⅱ期宮頸癌5年生存率為65%～75%；Ⅲ期宮頸癌5年生存率為30%；Ⅳ期宮頸癌5年生存率為5%～10%。宮頸癌早期癥狀隱匿，即使宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)已發(fā)展為早期宮頸癌，仍然有半數(shù)以上患者沒有臨床癥狀。以往，宮頸癌篩查是以早期檢出宮頸癌為目的，而隨著宮頸癌病因及病程的明確，現(xiàn)代宮頸癌篩查已將早期檢出高級別癌前病變并進行阻斷性治療作為目標(biāo)。盡早篩查、及時發(fā)現(xiàn)和適當(dāng)治療是防治宮頸癌、降低疾病死亡風(fēng)險的重要手段。

1 宮頸癌篩查方式的演變

1925年起，宮頸癌的篩查技術(shù)還僅限于陰道鏡檢查，但僅憑肉眼觀察無法診斷宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌，具有局限性。1942年巴氏涂片的問世開啟了宮頸癌篩查的細胞學(xué)時代，宮頸癌癌前病變檢出率大幅上升。1996年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準新柏氏液基細胞學(xué)技術(shù)(TCT)用于細胞學(xué)檢查，其對癌前病變的檢出率比傳統(tǒng)巴氏涂片提高了23.3%。1976年，Zur Hausen H首次提出宮頸癌與HPV有關(guān)，此后的研究逐漸證實了HPV是宮頸癌的致病病毒，HPV檢測也逐漸應(yīng)用于宮頸癌的篩查。1996年，以二代雜交捕獲技術(shù)為原理的HC2 HPV檢測法的發(fā)明象征著HPV檢測正式進入宮頸癌篩查領(lǐng)域。由于大部分女性在其一生中可能感染HPV，尤其是30歲以下的年輕女性，但這種感染通常為“一過性HPV攜帶狀態(tài)”，故HPV檢測在宮頸癌篩查中的應(yīng)用具有局限性。1999年美國FDA批準HC2 HPV檢查用于對細胞學(xué)ASC-US的分流檢測，此后大量臨床研究驗證了HPV與細胞學(xué)聯(lián)合篩查在宮頸癌篩查中的效力，2003年美國FDA批準HPV檢測(HC2)與細胞學(xué)聯(lián)合篩查方案用于宮頸癌篩查。隨著HPV 16、HPV 18等高危型別的發(fā)現(xiàn)，2012年羅氏公司推出Cobas HPV分型檢測并得到美國FDA批準，開啟了宮頸癌篩查的新篇章。早在1982年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)由于宮頸不典型鱗化、不典型增生等細胞的細胞核漿比例大，含有較豐富的染色質(zhì)，在醋酸作用后細胞漿內(nèi)和表層的細胞發(fā)生凝結(jié)，影響細胞層透明度，出現(xiàn)肉眼所見的醋酸白上皮，因而將醋酸白染色試驗應(yīng)用于宮頸癌篩查。因為此法成本低廉，篩查效果尚可，廣泛應(yīng)用于印度、南美和非洲等經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)。1999年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院癌癥協(xié)會(CICAMS)正式引進液基細胞學(xué)檢查及HPV檢測，此后兩項大樣本量試驗奠定了細胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測及醋酸白染色試驗(VIA/VILI)在我國宮頸癌篩查領(lǐng)域的基礎(chǔ)[1，2]。

2 目前篩查方案的多樣性

2.1 細胞學(xué)檢測為主的篩查方案 自從細胞學(xué)檢查用于宮頸癌篩查后，宮頸癌的發(fā)病率及死亡率都有了明顯的下降。但細胞學(xué)檢測的敏感性欠佳，只有30%～87%[3]，受閱片者水平及主觀影響大，在細胞學(xué)醫(yī)生不足、水平有限的地區(qū)使用受限。對于細胞學(xué)異常者的后續(xù)處理及治療的失訪也影響了細胞學(xué)檢測篩查宮頸癌的效力。

鑒于細胞學(xué)檢測存在上述問題，電腦輔助細胞學(xué)檢測技術(shù)成為了細胞學(xué)檢測領(lǐng)域的新突破。在儀器輔助下，閱片者更易定位異常細胞，提高診斷準確性，縮短檢測時間，提高檢測效率。目前在美國已有兩種產(chǎn)品經(jīng)過FDA認證，但臨床研究尚未證實其提高細胞學(xué)檢測敏感性的效能[4]。由于該技術(shù)成本較高，若臨床研究不能證實其提高細胞學(xué)檢測敏感性的效能，則其是否能應(yīng)用于宮頸癌篩查領(lǐng)域，尤其是發(fā)展中國家的宮頸癌篩查，需要進一步考慮。

目前國際上通用的方法為三階梯診斷步驟，即細胞學(xué)檢查-陰道鏡檢查-組織學(xué)檢查，組織學(xué)檢查是確診的依據(jù)。一般將宮頸細胞學(xué)檢查與HPV-DNA檢測相結(jié)合，設(shè)為一線預(yù)篩查，較為經(jīng)濟，特異性高，陰道鏡陽性率高，但具有敏感性較低、對腺癌不敏感等局限性，可能在篩查起點時遺漏一些病變。ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，在年齡30歲及以上的婦女中，每10位HPV16和(或)18陽性的女性中就有一位為宮頸癌前病變，而她們細胞學(xué)檢查結(jié)果是正常的。此外，作為一項需要人工判斷結(jié)果的檢測方法，受主觀影響大，重復(fù)性差，美國ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，在社會人口因素數(shù)據(jù)、宮頸癌高危因素及癌前病變發(fā)生率相似的背景下，細胞學(xué)檢測結(jié)果在不同檢測機構(gòu)間有較大差異，細胞學(xué)異常數(shù)據(jù)從3.8%至9.9%不等，細胞學(xué)檢測出CIN2+的敏感性從42%至73%不等[5]。在我國，細胞學(xué)醫(yī)生嚴重不足，細胞學(xué)檢測缺乏質(zhì)控、培訓(xùn)，漏診嚴重的問題更為突出。巴氏涂片必須要經(jīng)驗豐富及技術(shù)水平極高的實驗室人員進行操作和解讀，才能確保其準確性，故這一篩查方案更適合病理技術(shù)力量強的醫(yī)院。而細胞學(xué)ASC-US是臨床醫(yī)生和細胞學(xué)技術(shù)人員及受檢者遇到的一大困惑。針對ASCUS和LSIL的分流檢測，目前有三種常用方法：①直接陰道鏡檢聯(lián)合活檢，這種方法不僅加重費用，還會對身體產(chǎn)生創(chuàng)傷，不適合大范圍推廣；②重復(fù)細胞學(xué)追蹤，受檢者需要在第12、18、24個月時進行多次活檢，但對于大多數(shù)可能正常的患者，復(fù)查細胞學(xué)會耗費很多時間，加重經(jīng)濟和精神負擔(dān)；③HPV-DNA檢測是被公認為最有效的檢測方法。較之陰性患者，HPV陽性患者發(fā)生CIN1的機會高3.8倍，發(fā)生CIN2和CIN3的機會高12.7倍。HPV陽性能預(yù)測不同級別CIN的發(fā)生，早期發(fā)現(xiàn)重度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)能減輕患者焦慮，降低重復(fù)檢查的花費。而細胞學(xué)檢測正常的HPV陽性的患者發(fā)生CIN的風(fēng)險為3%～7%[6～8]。目前對HPV陽性者的處理方法有：立即行陰道鏡檢查；6～18個月內(nèi)重復(fù)細胞學(xué)檢查和(或)HPV檢測；進行HPV基因分型；或用其他生物標(biāo)記物分流。

2.2 HPV檢測為主的篩查方案 上世紀70年代有學(xué)者提出了宮頸癌與HPV感染有關(guān)，隨后國內(nèi)外的相關(guān)研究均證實HPV感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生的最主要原因[9]，HPV-DNA檢測已逐步成為宮頸癌的一種篩查手段。以HPV檢測作為初篩方案，因其高敏感性、高陰性預(yù)測值、高檢測效率而適于大樣本人群篩查，但其特異性較低。美國ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，以HPV作為篩查方案，對陽性患者進行陰道鏡檢查，CIN3+假陽性率高達38.0%，每篩查出一個CIN2+及CIN3+分別需要行9.7、13.8個陰道鏡，患者緊張、焦慮、擔(dān)憂的情緒更為明顯，進一步診治過程帶來的不適感、出血、感染以及過度診治等問題更為嚴重。對HPV陽性者進行細胞學(xué)檢測分流比單純細胞學(xué)檢測敏感性更高，HPV陽性細胞學(xué)陰性患者的復(fù)查間期也更長[10]。而就HPV檢測方法本身而言，主要依賴于形態(tài)學(xué)方法和分子生物學(xué)技術(shù)，包括細胞形態(tài)學(xué)檢測、斑點印跡法、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、Southern雜交法、原位雜交法和雜交捕獲法(HC)等。細胞學(xué)方法特異性和敏感性較低，斑點印跡法具有放射性，PCR法特異度低、假陽性率較高，原位雜交法復(fù)雜，均不適宜臨床大規(guī)模使用。

研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌中16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，66及68等亞型的發(fā)現(xiàn)比例較高，被稱為高危型HPV，其中16，18兩型與宮頸癌關(guān)系尤為密切[10]。高危型HPV(hrHPV)檢測也逐漸應(yīng)用于宮頸癌篩查。研究證實，hrHPV檢測具有靈敏度高、檢測快速的特點，較細胞學(xué)檢測更為客觀[10]。美國ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，在社會人口因素數(shù)據(jù)、宮頸癌高危因素及癌前病變發(fā)生率相似的背景下，不同檢測機構(gòu)間hrHPV陽性率從10.9%至13.4%不等，hrHPV檢測CIN2+的敏感性從88.2%到90.1%不等，較細胞學(xué)檢測差異度小[5]。但其特異性相對較低，陽性者多為一過性HPV感染而非癌前病變，導(dǎo)致陰道鏡率和宮頸活檢的比例增加，從而增加了患者的精神壓力及隨診費用。2011年，美國ACS/ASC/ASCP等發(fā)布的早期宮頸癌及癌前病變指南中強調(diào)“正常情況下，30～65歲的女性不應(yīng)以單獨的hrHPV檢測代替每5年一次的聯(lián)合檢測(hrHPV+細胞學(xué))或每3年一次的細胞學(xué)檢測”，其觀點基于但不限于以下考慮：hrHPV檢測特異性相對較低，對于非癌前病變的hrHPV陽性患者進行陰道鏡檢查存在過度診治的可能，對于hrHPV初篩陽性的女性后續(xù)檢查管理尚未成體系，hrHPV初篩陰性的女性后續(xù)篩查間期尚未統(tǒng)一，標(biāo)本采樣的充分性以及潛在干擾物質(zhì)的影響(如潤滑劑)等。近年來，多項大數(shù)據(jù)研究結(jié)果的發(fā)布顯示hrHPV篩查CIN2和CIN3的敏感性要優(yōu)于單純細胞學(xué)檢測。有研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)輪篩查后，這種優(yōu)勢依然存在。2015年1月臨時專家組發(fā)布的臨時指南提出重新定位hrHPV檢測在宮頸癌篩查中的意義[11]。hrHPV陰性和細胞學(xué)陰性相比，能夠更好地保證CIN3+低風(fēng)險，還可使用受篩者宮頸陰道脫落細胞樣本作為檢測樣本，更為經(jīng)濟。ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，細胞學(xué)陰性和hrHPV陰性其3年的CIN3+累積發(fā)生率分別為0.5%和0.11%。其他研究發(fā)現(xiàn)，在隨診的前2.5年，hrHPV檢測和細胞學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)癌癥的比例是一樣的，隨著時間延長(中位6.5年)，hrHPV陰性組浸潤癌的發(fā)生率顯著降低(RR 0.45，95% CI 0.25-0.81)，且hrHPV對于腺癌的檢出率更好。hrHPV聯(lián)合檢測細胞學(xué)的“序貫二次篩查”即對其他12種hrHPV陽性的女性，以細胞學(xué)檢測進行分流，可在保持HPV篩查高敏感性的同時，有效提高特異性，大大減少陰道鏡轉(zhuǎn)診率，在大樣本人群篩查中具有顯著優(yōu)勢，更符合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)要求，避免過度診治帶來的負面影響。一項來自北加州百萬女性的資料匯總發(fā)現(xiàn)，3年一次的hrHPV結(jié)果陰性與5年一次的聯(lián)合檢測結(jié)果陰性，其CIN3+風(fēng)險分別為0.069%與0.11%(P<0.000 1)，癌癥風(fēng)險分別為0.011%與0.014%(P=0.21)，提示3年一次的hrHPV檢測與5年一次的聯(lián)合檢測效果相當(dāng)。目前篩查指南推薦從21歲開始進行宮頸癌篩查。ATHENA研究發(fā)現(xiàn)，大約30%的CIN3+病例為25～29歲，37%的病例為30～39歲。在25～29歲的CIN3+患者中，50%的細胞學(xué)結(jié)果正常。和30歲開始聯(lián)合檢測相比，從25歲開始首選hrHPV篩查會導(dǎo)致陰道鏡檢查數(shù)目翻倍，但是能夠降低54%的CIN3+，故考慮不應(yīng)在25歲前開始hrHPV篩查。

2.3 細胞學(xué)檢測聯(lián)合HPV檢測篩查 細胞學(xué)檢測聯(lián)合HPV檢測較好地平衡了敏感性、特異性及陰道鏡的潛在傷害，成為了宮頸癌篩查的最佳方案[10]。文獻報道，單純使用HPV檢測CIN2或CIN3的靈敏度達94.6%，而細胞學(xué)方法的靈敏度僅有一半左右，但兩者結(jié)合的靈敏度可以接近100%。對于細胞學(xué)陰性者，HPV檢測有可能發(fā)現(xiàn)細胞學(xué)漏診的宮頸病變患者；對于細胞學(xué)檢測結(jié)果為ASC-US者， HPV檢測可有效再分類，進一步發(fā)現(xiàn)近期宮頸癌高風(fēng)險者并進行嚴密隨訪；對于細胞學(xué)檢測結(jié)果與宮頸病理診斷均為低度病變的高風(fēng)險者，HPV檢測更成為有效的隨訪指標(biāo)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測的敏感性并沒有比單純細胞學(xué)檢查更高，作者認為在篩查方法的選擇上應(yīng)有重新的認識[12]。而對于30歲以下年輕女性，由于其HPV感染通常為一過性，目前尚不推薦對這一人群進行聯(lián)合篩查。

3 不同篩查策略的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價

各種篩查方法是否具有成本-效果這一問題對于篩查方案的制定具有不可忽視的意義。Warner K. Huh等人對細胞學(xué)首篩HPV分流、細胞學(xué)及HPV聯(lián)合篩查、HPV首篩細胞學(xué)分流及高危型HPV分型檢測細胞學(xué)分流四種篩查方案進行研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV分型檢測細胞學(xué)分流比細胞學(xué)首篩HPV分流更為經(jīng)濟，高危型HPV分型檢測細胞學(xué)分流比細胞學(xué)及HPV聯(lián)合篩查、HPV首篩細胞學(xué)分流兩種方案篩查效果更好，對于CIN3+的檢測，高危型HPV分型檢測細胞學(xué)分流篩查成本效益比最高[13]。Vijayaraghavan A等[14]研究發(fā)現(xiàn)，液基細胞學(xué)篩查、液基細胞學(xué)首篩HPV分流、HPV首篩液基細胞學(xué)分流、 HPV和液基細胞學(xué)聯(lián)合篩查、聯(lián)合篩查高危型HPV基因型檢測分流以及HPV首篩高危型基因檢測分流這六種篩查方案中，聯(lián)合篩查高危型HPV基因型檢測分流具有最高的成本效益。從整體看來，高危型HPV分型檢測對提高篩查方案的成本效益比有著重要意義。

在全球，宮頸癌篩查開展了近50年，已大大減少了宮頸癌發(fā)病與死亡率，但宮頸癌篩查仍面臨著費用高、醫(yī)療資源不足以及人群覆蓋率低、隨訪率低的三大“瓶頸”問題。因此，宮頸癌篩查迫切需要兼具高敏感、高通量且易于大規(guī)模實施的篩查方案。此外，仍有許多問題需要有力的臨床試驗進行驗證，如篩查間期的確定、評估某一篩查方案效力應(yīng)以每三年一次細胞學(xué)檢測還是每年一次細胞學(xué)檢測為基準、臨床干預(yù)應(yīng)以 CIN2+還是CIN3+為起點等。此外，若改變篩查方案，公眾的接受度也需要納入考慮范圍。在加拿大的一項研究中，研究人員對25～65歲的人群發(fā)放匿名問卷，84%的人表示愿意使用HPV檢測為篩查方案，提及篩查間期為4年后支持率降為54.2%，提及初始篩查年齡為25歲后則降至51.4%。研究認為，使用HPV檢測作為篩查手段宏觀上也許是有利的，但是應(yīng)保證其有效性并注重患者教育，以免對受篩者產(chǎn)生負面影響[15]。

綜上所述，宮頸癌的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了由漸變到突變的過程，定期篩查對于有效預(yù)防和早期治療宮頸癌及其癌前病變非常關(guān)鍵。而其篩查方法的選擇，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有資源、篩查人群以及各個地區(qū)的實際情況制訂。

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韓欽(1991～)，女，在讀博士，研究方向：婦科腫瘤。

R 711.74

A

1673-6575(2016)02-0216-04

10.11864/j.issn.1673.2016.02.23

2015-12-01

2016-01-29)

*通訊作者