健康管理

顛覆傳統(tǒng)醫(yī)療科研：借助人工智能研發(fā)抗癌藥物

BPM 31510 的故事開始于從 1000 多位病人的健康組織和癌組織樣本中提取生物數(shù)據(jù)。然后這些數(shù)據(jù)被交由人工智能算法進(jìn)行處理，這些算法對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析并建議了可能的藥物治療方法。我們基本上顛倒了做醫(yī)療科學(xué)研究的方法。研發(fā)BPM 31510的波士頓制藥創(chuàng)業(yè)公司 Berg 的 38 歲聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁 Niven R Narain 說，不再使用先入為主的假設(shè)指導(dǎo)我們的實(shí)驗(yàn)和生成特定類型的數(shù)據(jù)，而是讓患者的生物數(shù)據(jù)指導(dǎo)我們進(jìn)行假設(shè)。

據(jù) Narain 說，開發(fā)一種有效的抗癌藥物是一個非常艱難的過程，制藥公司完成研發(fā)和生產(chǎn)的花費(fèi)的費(fèi)用高達(dá) 26 億美元，時間成本為 12 到 14 年。最后進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗癌藥中只有百分之一被證明有效。價格昂貴而且開發(fā)過程也長得不可原諒，Narain 說，要是在其它任何行業(yè)，我們就會全都失業(yè)。

在 Narain 看來，問題出在制藥公司開發(fā)抗癌藥物的方法上。科學(xué)家首先想出一種假設(shè)，比如說，一種特定的異常蛋白質(zhì)是造成某種特定類型的癌癥的原因。他說，然后制藥公司測試這個假設(shè)，從數(shù)百萬種化合物中篩選這種目標(biāo)蛋白質(zhì)的，尋找其中可能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和成為潛在藥物的少數(shù)幾種。這是這種研究方法教科書式的描述。這個過程被 Narain 稱為「命中和錯失（hit-and-miss），是一種飛鏢盤式的治療疾病的方法。他相信他能通過不同的思維方式在時間和金錢成本降低一半的情況下做到更好。

Berg 聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁 Niven R Narain

BPM 31510 是一種使用在細(xì)胞代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用的酶制成的化合物，也是 Berg 的人工智能建議的第一種治療藥物。這種藥物的開發(fā)實(shí)際上開始于 2009 年，那時該創(chuàng)業(yè)公司從全美國的各種醫(yī)學(xué)院購買了 1000 多個患者的癌組織樣本。這些樣本包含 40 多種不同的癌細(xì)胞——多種類型的乳腺癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、腦癌——另外還有提取自相同患者的健康組織樣本。

Narain 并不想將他的研究限制在一種癌癥上。相反，他想要開發(fā)一個能夠看到不同癌癥的共性的模型。Berg 的研究者使用這些樣本進(jìn)行了體外細(xì)胞培養(yǎng)，讓他們可以進(jìn)行更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。為了模擬細(xì)胞在人體中體驗(yàn)到的微環(huán)境，他們在不同水平的糖分和氧分的皮氏培養(yǎng)皿中培養(yǎng)這些細(xì)胞，并通過持續(xù)鑒定和檢測它們產(chǎn)生的脂質(zhì)、代謝物、蛋白質(zhì)和酶來追蹤它們的演化?！肝覀儺?dāng)時是在檢測數(shù)據(jù)是怎么隨環(huán)境發(fā)生改變的，Narain 說，除了基因組信息之外，我們在單個組織樣本中有 14 萬億個數(shù)據(jù)點(diǎn)。

這種生物數(shù)據(jù)的洪流幫助 Berg 的科學(xué)家在前所未有的細(xì)節(jié)上測繪了發(fā)生在細(xì)胞中的分子反應(yīng)的級聯(lián)過程——從基因到蛋白質(zhì)到脂質(zhì)和代謝物。然后他們使用人工智能比較了健康細(xì)胞和病變細(xì)胞的數(shù)據(jù)。（人工）處理所有那些數(shù)據(jù)是不可能的，甚至不可能從邏輯的角度上理解它。Narain 說，你需要使用人工智能來尋找正常細(xì)胞演化過程是如何被打斷的、這會怎樣導(dǎo)致疾病以及潛在的治療方法是什么。很多人說，這不是開發(fā)藥物的方式。我對此的答案是：確實(shí)如此，因?yàn)檫@才是應(yīng)有的藥物開發(fā)方式。

25 歲時， Niven R Narain 得出了「由假設(shè)驅(qū)動的科學(xué)是有缺陷的」的結(jié)論，那時他是邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的一位腫瘤學(xué)家。2003 年 7 月 22 日，他使用皮式培養(yǎng)皿中的黑素瘤細(xì)胞進(jìn)行了一次實(shí)驗(yàn)。他使用一種包含 CoQ10 的藥膏對其進(jìn)行了處理，CoQ10 是一種位于線粒體——細(xì)胞的能量源——中的酶。讓他驚訝的是，到第二天皮式培養(yǎng)皿中幾乎所有的癌細(xì)胞都死了。之后他在患有黑素瘤的小鼠身上重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)。30 天后，腫瘤平均縮小的 55%。但是 Narain 對這一過程發(fā)生的原因毫無頭緒。

那是在人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project）完成的兩年后，Narain 說，當(dāng)時人們相信癌癥主要是由基因驅(qū)動的。在基因組測序之后，大多數(shù)人相信我們所要做的就是找到對癌癥負(fù)責(zé)的基因，調(diào)節(jié)它們，然后治愈大部分癌癥。Narain 那時已經(jīng)成為了米勒醫(yī)學(xué)院皮膚腫瘤學(xué)和療法研究的研究助理，在華人研究者 Sung 「Bob」 Hsia 的指導(dǎo)下工作；Hsia 曾與維生素 K 和雌激素的共同發(fā)現(xiàn)者、諾貝爾獎得主 Edward Doisy 共事過。

那時候 Hsia 已近 80 歲了，Narain 回憶道，他會說：“我沒掌握這些新的基因技術(shù)，但不要忘記生物化學(xué)是人體的基礎(chǔ)。這就是健康延續(xù)或疾病發(fā)作研究的終點(diǎn)?！盢arain 沒有忘記這些話。他與那些認(rèn)為基因組是所有醫(yī)學(xué)問題的答案的科學(xué)家爭論。在 Narain 看來，基因組只是涉及到蛋白質(zhì)、代謝產(chǎn)物和細(xì)胞脂質(zhì)研究的更大化學(xué)反應(yīng)式的一部分。

當(dāng) Narain 將他的實(shí)驗(yàn)結(jié)果告訴研究了幾十年 CoQ10 的 Hsia 時，他的這位導(dǎo)師反駁道：這種有脂質(zhì)、酶和線粒體組織的東西不可能能夠殺死癌細(xì)胞，尤其是黑素瘤。你搞砸了這個實(shí)驗(yàn)。

一位 Berg 研究者檢查患者樣本

Narain 重復(fù)了這個實(shí)驗(yàn)。其它研究組也復(fù)制了這個實(shí)驗(yàn)。這不是一個偶然。我們沒有傳遞基因，所以它讓我疑惑到底發(fā)生了什么。它必定遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了基因組學(xué)。那時候這樣說可真不是件好事，但你必須遵循這個數(shù)據(jù)。

他想出了一個假設(shè)，并對其進(jìn)行了測試，收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行了分析。沒有任何意義。但他確實(shí)得出了一個結(jié)論：由假設(shè)驅(qū)動的科學(xué)并不是應(yīng)對復(fù)雜疾病的最好方法，尤其是癌癥。

2005年 3 月，位于田納西州納什維爾的一家私募股權(quán)投資公司的 CEO Mitch Gray 拜訪了 Narain 工作的邁阿密大學(xué)皮膚病學(xué)部門。Gray 買下了品牌名稱 Sea & Ski 的使用權(quán)，這是一個上世紀(jì) 80 年代頗受歡迎的防曬霜品牌，并且他當(dāng)時正在尋找新的皮膚用產(chǎn)品。那天 Narain 患了重感冒，當(dāng)他的主席叫他參加與 Gary 的會議并為自己的工作做一個快速演示時他正打算回家。我身體不舒服而且真的不想去那里，所以我只是在那里翻動我的幻燈片。Narain 說，當(dāng)我簡要地提到 CoQ10 的工作時，Gray叫我停下來進(jìn)一步解釋一下。我說因?yàn)樗麃磉@里是為了護(hù)膚品，這個不會讓他感興趣的。Gray 回答說：『請?jiān)试S我自己決定對什么感興趣?！凰驍嗔宋业脑?。

當(dāng) Narain 結(jié)束了他的演示后，Gray 將他拉到一邊，叫Narain與他的納什維爾團(tuán)隊(duì)和他的合作伙伴 Carl Berg 會個面。Berg曾是一位自動售貨機(jī)修理工，他在 60 年代投資了硅谷的商業(yè)地產(chǎn)?，F(xiàn)在他已是一位億萬富翁，他還是位于庫比提諾的 Mission West Properties 公司的聯(lián)合創(chuàng)始人，該公司控制著超過 700，000 平方米的硅谷房地產(chǎn)。他也是超過 100 家科技公司的早期投資者，其中包括 Sun MicroSystems 和 NetLogic。

2006年，Gray 和 Berg 得到了包含 Narain 一直在研究的 CoQ10在內(nèi) 的產(chǎn)品的許可，他們?nèi)艘黄饎?chuàng)立了一家新公司Cytotech Labs，Narain 在其中擔(dān)任科學(xué)顧問并依舊留在邁阿密繼續(xù)產(chǎn)品的研發(fā)。六個月后，他打電話告訴了 Berg 一些新聞。他已經(jīng)在許多不同的癌癥細(xì)胞上測試了這一產(chǎn)品。它殺死了癌細(xì)胞。他告訴我：我認(rèn)為你的產(chǎn)品中有一些東西有可能能夠?qū)Π┌Y產(chǎn)生影響?！籅erg 回憶說，我對此非常關(guān)心，因?yàn)槲乙恢北桓嬷恳环N癌細(xì)胞都是不同的。哎呀，如果這能對許多癌癥起作用，那我們真的是延展了它。我說：『當(dāng)你治好了某個人的時候給我打電話。

Berg 一個溫度低至 -80℃ 的冷藏庫中有超過 60，000 個癌癥、糖尿病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的試驗(yàn)樣本

在獲得該藥的專利一年之后，一位知識產(chǎn)權(quán)方面的專家聯(lián)系了 Narain。出于隱私方面的原因，Narain 并未提及他的名字。這個男人向 Narain 解釋說他八歲的兒子因患有尤文氏肉瘤而生命垂危，這是一種罕見的而且顯然無法治愈的淋巴結(jié)癌癥。他們已經(jīng)嘗試了很多治療方法，傳統(tǒng)的和實(shí)驗(yàn)性的都有。但全都失敗了，現(xiàn)在他的兒子只有幾個月可活。他想嘗試 Cytotech 的新藥。Narain 解釋說這種藥膏還沒有為肉瘤疾病進(jìn)行過測試。“他告訴我：『我都知道，但你采用的方法不同。我想試試。』”Narain 回憶道，“我不想制造虛假的希望，但他是一個相當(dāng)緊張的父親，接受不了拒絕的答案?！痹谒麄儠婧螅琋arain 同意了，同時也明確地向這個男孩的父親和醫(yī)生們表示他和他的公司并不認(rèn)為這種方法在治療他兒子的癌癥上有一個合理基礎(chǔ)。“我做了那件事，因?yàn)槲覜]法告訴你那位父親的眼中看起來是怎樣的，”Narain 說，“那是看起來非常讓人震驚的絕望。”

要繼續(xù)的話，Cytotech 首先必須獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)。當(dāng) Cytotech 的監(jiān)管團(tuán)隊(duì)將文件提交給 FDA 之后，他們在三個小時之內(nèi)就得到了批準(zhǔn)。

為了進(jìn)行治療，醫(yī)生將這種藥膏涂抹在這個孩子的手臂下面和膝蓋與頸部后面的淋巴結(jié)所在的位置上。“淋巴結(jié)不能將油脂吸收進(jìn)人體，”Narain 說，“如果想將這種藥膏滲透進(jìn)皮膚中，我想如果你在淋巴結(jié)上用得足夠多，那么也許就會有一些進(jìn)入系統(tǒng)和循環(huán)中。那就是這個基本原理，但讓我非常明確地指出這點(diǎn)：你永遠(yuǎn)不可能治好這樣的實(shí)體瘤。這種方法有效的可能性為零?！?/p>

八個月后，這個孩子已沒有了癌癥的跡象?！八裉爝€活著而且活得很好，”Narain 說，“我們不知道到底發(fā)生了什么。這件事情真的帶給了我們一個觀點(diǎn)，即這可能真的是一種非常特殊的分子。當(dāng)我聽到這個消息時，我哭了。沒有科學(xué)家預(yù)料到這個結(jié)果。”

2008年年底，Narain 搬到了馬薩諸塞州的劍橋，這家公司也更名為 Berg Pharma。Narain 為他在臨床中看到的一切感到沮喪?！安∪吮恢委煹姆绞匠３Ｅc生物學(xué)以及他們的疾病無關(guān)，”他說，“我知道我必須重新開始，將生物學(xué)放在最前面?！敝驨arain 鼓動 Berg 偏向開發(fā)數(shù)據(jù)驅(qū)動的使用高通量分子篩選和人工智能尋找藥物的方法。Berg 表示有興趣。他已經(jīng)厭倦了房地產(chǎn)業(yè)務(wù)并決定投資有潛力改變這個世界的公司。Narain 的想法說服了他。

“在過去 50 多年里，我一直避開生物技術(shù)，因?yàn)槲矣X得 FDA 只是另一個我不想承擔(dān)的額外風(fēng)險(xiǎn)，”Berg 說，“但我認(rèn)為這是如此的具有革命性，我愿意承擔(dān)這種風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

2010 年初，該團(tuán)隊(duì)完成了其癌癥模型的第一次迭代：一份以前所未有的細(xì)節(jié)描繪的從身體健康導(dǎo)向癌癥的生物事件的級聯(lián)反應(yīng)的測繪圖。“機(jī)器的輸出就像是航空公司的地圖，包含了紐約和倫敦等占大部分流量的大型樞紐和進(jìn)出它們的航線，”Narain 說，“地圖中的樞紐代表了癌組織中相對于健康組織多余或有缺陷的分子。這些樞紐中分子變成了我們的藥。這就是人工智能告訴我們的健康和疾病之間的不同點(diǎn)。該平臺會標(biāo)記病變細(xì)胞中多余的或有缺陷的分子，所以我們將這些蛋白質(zhì)或酶填補(bǔ)回系統(tǒng)，或者我們減少或抑制它們以將系統(tǒng)恢復(fù)正常?！?/p>

得到的癌癥測繪圖有 5 個樞紐。其中最大的樞紐由線粒體中的一組酶構(gòu)成。CoQ10 就是其中之一?！爱?dāng)我看到那個樞紐時，那是一個讓我茅塞頓開的時刻。”Narain 說，“那是一個驗(yàn)證的時刻。記得嗎，這么多年來我一直懷著它和基因組學(xué)無關(guān)的想法，而現(xiàn)在人工智能告訴我癌癥的支點(diǎn)是線粒體。當(dāng)然，在我的想法里，根據(jù)我之前所有的實(shí)驗(yàn)，這完全說得通。”

當(dāng) Narain 將 CoQ10 添加回體外培養(yǎng)的癌組織時，大部分癌細(xì)胞都開始死亡。使用 Berg 的密集的分子數(shù)據(jù)追蹤（molecular data-tracking），Narain 最終理解了其中的原因。線粒體——CoQ10 在其中具有活性并幫助在細(xì)胞中產(chǎn)生能量——不僅為細(xì)胞提供能量，也控制著細(xì)胞的死亡能力。

“癌細(xì)胞能夠關(guān)閉線粒體并從乳酸而非氧氣中產(chǎn)生能量，”Narain 說，“因此，癌細(xì)胞也會失去死亡的能力?！睂?CoQ10 送回線粒體逆轉(zhuǎn)了這種效果，將癌細(xì)胞變成了普通細(xì)胞?！拔覀冎匦陆虝鼈冊趺催M(jìn)行細(xì)胞死亡。”

2015年 12 月一個多云的下午，Niven R Narain 讓 WIRED 參觀了 Berg Pharma 位于波士頓以西 30 公里的弗雷明漢的實(shí)驗(yàn)室。這個用白色圍墻圍起來的地方看起來不像是一家已有八年歷史的制藥公司，倒更像是一個大型生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)，擁有超過 200 名員工——包括醫(yī)生、物理學(xué)家和計(jì)算機(jī)科學(xué)家——在安放著質(zhì)譜儀和大型服務(wù)器的大房間里工作。“你在這里看到的是全國最嚴(yán)格的、高產(chǎn)能的和高容量的實(shí)驗(yàn)室?！盢arain 解釋說，“我們在這里處理的樣本比任何學(xué)術(shù)界或業(yè)界的實(shí)驗(yàn)室都多?！?/p>

Berg 還研究治療帕金森氏病的藥物。這臺冰箱裝滿了病人的樣本

Narain 出生于圭亞那，成長于巴哈馬，但他溫柔而平靜的聲音并沒有掩蓋他的加勒比風(fēng)情。他身穿深色系扣襯衫和條紋外套。他的深色頭發(fā)梳成整齊的偏分，他的臉上點(diǎn)綴著山羊胡。當(dāng)他順著長長的走廊緩緩行走時，他會停下來和他的同事聊天，他的行為舉止歡快又富感染力。

Berg Pharma 目前正在研究的藥物有 200 多種，其中許多都還處于臨床前的研究，大部分都針對癌癥、糖尿病和神經(jīng)疾病。Narain 預(yù)計(jì)在未來的幾年中該公司將至少有一種用于多種類型癌癥的藥物會得到批準(zhǔn)，并還將實(shí)現(xiàn)一種新的前列腺癌診斷方法的商業(yè)化。Berg 還有針對神經(jīng)疾病的藥物研究項(xiàng)目，例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病?！拔艺J(rèn)為神經(jīng)病學(xué)是下一個難以治愈的『癌癥』。”Narain 說，“很多制藥公司們已經(jīng)關(guān)閉了它們的神經(jīng)項(xiàng)目，因?yàn)榇蟛糠衷囼?yàn)都已經(jīng)失敗了。我們對這種疾病的生物學(xué)機(jī)制毫無頭緒?！?/p>

Narain 走進(jìn)一個滿是冷藏柜的房間，其中存儲了超過 60，000 個來自醫(yī)學(xué)院病人的細(xì)胞樣本。這里面的樣本都被存儲在Eppendorf 管中。它們上面都標(biāo)注著：帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、糖尿病、癌癥、狼瘡、炎癥?！拔覀冇屑?xì)胞樣本，也有細(xì)胞的分泌物?！盢arain 說，“有很多我們可以提取的信息?；蚪M是人體的模板，但基因產(chǎn)生 RNA，這又進(jìn)而產(chǎn)生蛋白質(zhì)和代謝物和脂質(zhì)。那就是我們的原料?！?/p>

Berg正與美國國防部合作計(jì)劃在 2017 年為前列腺癌推出一種診斷測試方法，公司可以使用該機(jī)構(gòu)員工的成千上萬個組織樣本?！扒傲邢侔┦擒姺矫媾R的最大問題之一，他們想讓我們拿出一種比現(xiàn)有的不是很好的前列腺特異性抗原（PSA）方法更好的診斷測試方法?！盢arain 說，“我們發(fā)現(xiàn)了四種不僅比 PSA 更有預(yù)測性的生物標(biāo)志物，而且它們可以分出更積極的形式讓我們了解病人是否可能需要手術(shù)。過去沒有標(biāo)志物能做到這一點(diǎn)?！绷硗猓珺erg 還與哈佛醫(yī)學(xué)院在 Project Survival 上有合作，要發(fā)現(xiàn)第一種胰腺癌的生物標(biāo)志物，直到癌癥晚期，這種病通常很難被檢測到。當(dāng)然，我們對 Berg 的方法一無所知——Narain稱之為“疑問生物學(xué)（Interrogative Biology）”——那是專屬于癌癥的。Berg 還正在研究來自帕金森氏病（自 2013 年開始）和阿爾茨海默氏?。ㄗ?2014 年開始）患者的組織。

Berg 正在使用同樣的數(shù)據(jù)驅(qū)動方法進(jìn)行其 BPM 31510 的臨床試驗(yàn)。它收集患者在藥物輸注的每個周期中的尿液、血清和血漿，這種事情以 60 天的周期有規(guī)律地進(jìn)行。這些樣本隨后又交由 12 臺機(jī)器質(zhì)譜儀進(jìn)行分析：其中 5 臺用于蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）、5 臺用于新陳代謝（metabolism）、2 臺用于脂類組學(xué)（lipidomics）。（他們的基因在紐約的西奈山醫(yī)院進(jìn)行測序。）“我能告訴你你十天前吃了什么晚餐因?yàn)樗栽谀愕闹|(zhì)里?！盉erg 系統(tǒng)醫(yī)學(xué) （System Medicine）部門副負(fù)責(zé)人 Michael Kiebish 說，“你撿起一個東西你就會說『好吧，這是什么？』我們正在撿起一些從未被探測到過的東西。這是真正的處女地。我們將找到一些從沒有人將其和疾病聯(lián)系起來的東西，因?yàn)槲覀兪窃诘谝淮螠y量它。健康數(shù)據(jù)中還存在著一個廣闊而開放的領(lǐng)域，而目前，大部分人都還專注于基因組學(xué)。我們就要超越它了?！?/p>

Berg 的科學(xué)家正在培養(yǎng)癌細(xì)胞以確保它們保持生長

Berg 高級分析部門副主任 Leonardo Rodrigues 同意這個說法?！盎蚪M學(xué)是很重要，但它帶給我們的是我們體內(nèi)所發(fā)生的事情的靜態(tài)畫面，”他說，“這就像在試圖通過看餐廳所使用的食譜來決定餐廳的好壞?；蚪M學(xué)之外還發(fā)生著很多事。我們可以捕捉這些因果事件以得到事情發(fā)生的動態(tài)畫面。那將帶來更好的藥物和生物標(biāo)志物?！泵恳淮卧搱F(tuán)隊(duì)從患者身上收集樣本時，他們都會使用 CAT 和 PET 掃描測量腫瘤。他們還會測量患者血漿中的藥物濃度并持續(xù)跟蹤他們的飲食和睡眠方式。Narain 說：“很可能我們是第一次嘗試做這種事并被FDA批準(zhǔn)的?！?/p>

目前的試驗(yàn)有 100 多位來自紐約康奈爾威爾醫(yī)學(xué)中心、得克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心和帕洛阿爾托醫(yī)學(xué)基金會的參與者參與。盡管還處于初始階段，但早期的結(jié)果令人振奮，這表明該藥物在治療病重患者的高代謝實(shí)體瘤上是有效的而且副作用也最小。“我們看到了腫瘤的減小而且我們看到病人感覺精力充沛，身體好了很多?！盢arain 說，“我們甚至還在試驗(yàn)的第一階段就看到了腫瘤消失，這對這類病人而言是很罕見的?！?/p>

Narain 清楚記得有這樣一個特殊案例。那位病人是一位患有膀胱癌的男性軍醫(yī)。之前他的醫(yī)生是康奈爾大學(xué)首屈一指的胃腸專家之一，但該病人拒絕了所有治療方法。

我在我的筆記本中寫道：“1B 階段試驗(yàn)中病人體內(nèi)沒有腫瘤活動跡象的第一個證據(jù)。”Narain 說，“實(shí)體瘤完全消失了。令人驚嘆。它為我們驗(yàn)證了一切。那一天，我感到很自豪?！保▉碜裕海▉碜裕夯ヂ?lián)網(wǎng)）