陳 汐 尹成科 吳 鵬 徐博翎

(蘇州大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，蘇州大學(xué)人工心臟研究所，江蘇 蘇州 215021)

血液機(jī)械損傷體外模擬剪切裝置研究進(jìn)展

陳 汐 尹成科*吳 鵬 徐博翎

(蘇州大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，蘇州大學(xué)人工心臟研究所，江蘇 蘇州 215021)

近年來(lái)，由于飲食環(huán)境及社會(huì)老齡化等多方面因素，心血管患者越來(lái)越多，且在中低收入國(guó)家的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。機(jī)械循環(huán)輔助裝置(MCSDs)可輔助或替代人體天然器官的泵血及氧合功能，是挽救終末期心衰患者生命的重要治療手段，臨床需求十分迫切。但在中長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中，MCSDs中非生理性流場(chǎng)引起的血液機(jī)械損傷已成為其發(fā)展的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。研究人員已開發(fā)多種體外模擬血液機(jī)械損傷的血液剪切裝置(BSDs)來(lái)研究血液機(jī)械損傷，但其損傷機(jī)理到目前為止尚未得到很好的闡釋?；仡櫨叽硇缘腻F板型和環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置及其優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)目前主流的環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置進(jìn)行了較為詳盡的闡述和對(duì)比分析，討論裝置中影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重要因素，從間隙精度、流道設(shè)計(jì)、密封及支撐方式、溫度控制等方面對(duì)血液機(jī)械損傷體外模擬剪切裝置的發(fā)展提出展望。

機(jī)械循環(huán)輔助；血液機(jī)械損傷；血液剪切裝置；剪應(yīng)力；作用時(shí)間

引言

近年來(lái)，由于飲食環(huán)境及社會(huì)老齡化等多方面因素，心血管患者越來(lái)越多，且在中低收入國(guó)家的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1-3]。機(jī)械循環(huán)輔助裝置(mechanical circulatory support devices, MCSDs)的目的是維持、改善終末期或急危重患者的循環(huán)狀況及重要臟器的血液灌注，保證機(jī)體氧供，為心肺功能恢復(fù)或進(jìn)一步治療爭(zhēng)取時(shí)間[4-5]。MCSDs主要種類有全人工心臟(total artificial heart, TAH)、心室輔助裝置(ventricular assist device,VAD)及體外膜肺氧合器(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)等[6-8]。在供體器官緊缺的現(xiàn)實(shí)情況下，MCSDs臨床需求十分迫切。全球每年有超過(guò)15 000個(gè)長(zhǎng)期或短期血泵應(yīng)用于臨床，并呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[9]。2006—2014年，共13 155個(gè)VAD和303個(gè)TAH被植入人體[10]。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床應(yīng)用，較具代表性的有Heartmate II、HVAD等[11-13]，而國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究才剛剛起步[14]。

隨著中長(zhǎng)期MCSDs臨床應(yīng)用的普及，其并發(fā)癥也逐漸受到重視，其中血液相容性問(wèn)題已經(jīng)成為臨床應(yīng)用上的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。Whitson等的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2005—2012年間植入了Heartmate II LVAD的193例心衰患者中，有13.4%的患者發(fā)生了溶血或凝血[15]。在Bhat等報(bào)告的227例Heartmate II植入患者中，有7.49%發(fā)生溶血[16]。Katz等的調(diào)查結(jié)果顯示，在260個(gè)植入VAD的患者中有5.36%發(fā)生溶血，從植入到發(fā)生溶血的平均時(shí)間僅為7.4個(gè)月[17]。

血液是一種包含紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板及各類蛋白等復(fù)雜成分的生物活性液體，剪應(yīng)力對(duì)其生物活性成分有一定的影響。在人體循環(huán)系統(tǒng)的生理性流場(chǎng)中，血管壁面剪應(yīng)力(wall shear stress,WSS)平均約為1 Pa，當(dāng)心室收縮時(shí)約為4 Pa，在小動(dòng)脈中最高可達(dá)15 Pa，如圖1所示，其中黑色線表示平均WSS，灰色線表示心臟收縮期的最高WSS[18]。但在MCSDs的非生理性流場(chǎng)中，其剪應(yīng)力往往遠(yuǎn)高于人體循環(huán)系統(tǒng)的生理性流場(chǎng)中的剪應(yīng)力，如ECMO中的最高剪應(yīng)力達(dá)到52 Pa；旋轉(zhuǎn)血泵中葉片某些局部區(qū)域的剪應(yīng)力甚至超過(guò)1 000 Pa[19-20]，超出人體生理性流場(chǎng)中最大值的67倍。血液細(xì)胞在非生理性流場(chǎng)的高剪應(yīng)力作用下，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間會(huì)發(fā)生不可逆的損傷，如紅細(xì)胞破裂溶血、血小板損傷凝血和纖溶等，嚴(yán)重的血液機(jī)械損傷會(huì)引起患者一系列術(shù)后并發(fā)癥甚至危及生命[21-22]。

一般認(rèn)為，MCSDs中的非生理性流場(chǎng)剪應(yīng)力對(duì)血液機(jī)械損傷機(jī)理是高剪應(yīng)力導(dǎo)致的血紅細(xì)胞或血小板變形變性等[23]。然而，非生理性流場(chǎng)剪應(yīng)力對(duì)血液活性成分的機(jī)械損傷機(jī)理目前尚未得到完全的闡釋。因此，自20世紀(jì)60年代中期開始，研究人員開始利用體外模擬血液機(jī)械損傷的血液剪切裝置(blood shearing devices，BSDs)，研究非生理性流場(chǎng)中的血液機(jī)械損傷。研究關(guān)注點(diǎn)主要是血液細(xì)胞所受剪應(yīng)力大小及其作用時(shí)間與血液機(jī)械損傷結(jié)果的關(guān)系，也有學(xué)者研究了機(jī)械表面粗糙度、血液壓強(qiáng)與血液損傷的關(guān)系。根據(jù)所產(chǎn)生的剪應(yīng)力和作用時(shí)間的范圍差異，可將目前的血液剪切裝置分為錐板型剪切裝置和環(huán)形庫(kù)特流剪切裝置兩大類。下面分別介紹這兩種典型結(jié)構(gòu)的幾種不同實(shí)現(xiàn)方案，分析其主要參數(shù)范圍和優(yōu)缺點(diǎn)，并討論今后血液剪切裝置的發(fā)展方向。

圖1 生理性流場(chǎng)各部分WSS[18]Fig.1 WSS in a physiological flow field[18]

1 血液剪切裝置

1.1 錐板型血液剪切裝置

錐板型血液剪切裝置由錐板黏度計(jì)改裝而來(lái)，其結(jié)構(gòu)如圖2所示，主要由錐形轉(zhuǎn)子和板形定子組成。當(dāng)錐形轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)時(shí)，可在被試血液中產(chǎn)生均勻的速度梯度，從而形成均勻的剪應(yīng)力。為了保證間隙內(nèi)的剪切流場(chǎng)均勻，同時(shí)也有利于減少實(shí)驗(yàn)血液用量，錐面和板平面之間的夾角通常在0.5°～1°之間。錐板型血液剪切裝置中的流場(chǎng)特征可以通過(guò)下式給出的雷諾數(shù)評(píng)估，即

(1)

研究表明，當(dāng)雷諾數(shù)小于0.5時(shí)，間隙內(nèi)能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的無(wú)渦周向?qū)恿?；而?dāng)雷諾數(shù)大于4時(shí)，間隙內(nèi)會(huì)出現(xiàn)徑向渦流[24-25]。為了保證間隙內(nèi)流場(chǎng)為穩(wěn)定的無(wú)渦周向?qū)恿?，液體黏度υ不能過(guò)低，轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速ω不能過(guò)高。因此，錐板型血液剪切裝置較適用于研究血液在低剪應(yīng)力作用下的機(jī)械損傷。

錐板型血液剪切裝置自20世紀(jì)80年代早期開始，被廣泛用于測(cè)量剪應(yīng)力作用下血小板活躍程度、血液黏度及紅細(xì)胞損傷[26-28]。1977年，Williams等用錐板型血液剪切裝置(見圖2)研究了剪應(yīng)力作用下紅細(xì)胞的易碎性[26]，其裝置包括一個(gè)半徑3.5cm的不銹鋼錐形轉(zhuǎn)子，一個(gè)不銹鋼板型定子，轉(zhuǎn)子與定子保持臨界接觸，血液在錐與板之間的間隙里承受剪應(yīng)力。整個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了5min。通常來(lái)說(shuō)，錐板型剪切裝置中的血液在剪切間隙內(nèi)受到反復(fù)多次剪切，剪切作用時(shí)間普遍較長(zhǎng)。

圖3 錐板-庫(kù)特流血液剪切裝置[29]Fig.3 Cone-plate-Couette BSD[29]

圖2 錐板型血液剪切裝置[26]Fig.2 Cone-plate BSD[26]

除紅細(xì)胞損傷外，近幾年學(xué)者們開始研究剪應(yīng)力對(duì)血小板的影響。Nobili等在2008年改進(jìn)了Blackman的血液剪切裝置，研究了剪應(yīng)力作用下血小板活躍程度的變化[29-30]。該裝置如圖3所示，結(jié)合了錐板型血液剪切裝置與庫(kù)特流血液剪切裝置的特點(diǎn)，錐與板之間的間隙為10μm，呈2°錐角，環(huán)狀定子的內(nèi)壁與錐外壁之間形成大約720μm寬度的庫(kù)特流剪切環(huán)間隙。相比單純錐板型剪切裝置而言，Nobili等改進(jìn)后的裝置流場(chǎng)更為穩(wěn)定，最高可實(shí)現(xiàn)7.5Pa剪應(yīng)力而不會(huì)產(chǎn)生徑向渦流。

也有學(xué)者對(duì)血液壓強(qiáng)可能造成的血液損傷進(jìn)行了研究。Yasuda等在2001年搭建了錐杯型血液剪切裝置[31]，實(shí)現(xiàn)了靜壓力、剪應(yīng)力及溫度這三個(gè)實(shí)驗(yàn)參數(shù)引起血液機(jī)械損傷的定量測(cè)量。實(shí)驗(yàn)中利用空氣壓縮機(jī)維持錐-杯腔內(nèi)的靜態(tài)壓力，使用水冷系統(tǒng)使溫度保持恒定。結(jié)果顯示，紅細(xì)胞承受高剪應(yīng)力時(shí)，靜壓力對(duì)溶血影響較大。

綜上所述，錐板型血液剪切裝置中為了實(shí)現(xiàn)無(wú)渦周向?qū)恿?，避免徑向渦流甚至湍流，要求轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速不能過(guò)高，因此可實(shí)現(xiàn)的最大剪應(yīng)力低于10Pa。由于結(jié)構(gòu)本身的限制，錐板型血液剪切裝置難以實(shí)現(xiàn)更高的剪應(yīng)力，無(wú)法模擬旋轉(zhuǎn)式血泵中的高剪應(yīng)力流場(chǎng)，也無(wú)法實(shí)現(xiàn)較短剪切作用時(shí)間的血液損傷測(cè)量。因此，在血液機(jī)械損傷研究中逐漸被環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置替代。

1.2 環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置

環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置由電控庫(kù)特黏度計(jì)原理發(fā)展而來(lái)，利用兩個(gè)同軸圓柱構(gòu)成環(huán)形剪切間隙，它們相對(duì)轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)剪切間隙內(nèi)產(chǎn)生剪應(yīng)力。液體從環(huán)形間隙的一側(cè)流入，從另一側(cè)流出，剪切作用時(shí)間可以通過(guò)流速準(zhǔn)確地控制?，F(xiàn)有的環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置中的最大剪應(yīng)力可達(dá)到800～900 Pa，其最短作用時(shí)間已接近毫秒量級(jí)，相比錐板型血液剪切裝置，庫(kù)特流血液剪切裝置可針對(duì)高剪應(yīng)力短作用時(shí)間進(jìn)行血液機(jī)械損傷實(shí)驗(yàn)，更能滿足旋轉(zhuǎn)式血泵的非生理性流場(chǎng)優(yōu)化設(shè)計(jì)需求，因此成為了血液機(jī)械損傷體外模擬裝置的主要發(fā)展方向。環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置中的流場(chǎng)特征可以通過(guò)下式給出泰勒數(shù)評(píng)估[32]，有

(2)

式中，T為泰勒數(shù)，R0是外圓柱的內(nèi)徑，Ri是內(nèi)圓柱的外徑，ω是內(nèi)外圓柱的旋轉(zhuǎn)角速度之差，δ是環(huán)形間隙的大小，υ是液體的運(yùn)動(dòng)黏度。

研究表明，當(dāng)泰勒數(shù)大于1 712時(shí)，環(huán)形剪切間隙中產(chǎn)生泰勒渦。泰勒數(shù)越大，流動(dòng)越不穩(wěn)定，最終將成為湍流[33]。

最早的環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置見于Pohl在2000年的實(shí)驗(yàn)，他為了驗(yàn)證聚丙烯酰胺溶液(Polyacrylamides，PAA)代替血液做溶血實(shí)驗(yàn)的可行性，設(shè)計(jì)了如圖4所示的環(huán)形板板血液剪切裝置[34]。該裝置由旋轉(zhuǎn)的上圓盤和靜止的下圓盤組成，兩圓盤之間的間隙為0.3mm，通過(guò)改變上圓盤的旋轉(zhuǎn)速度可改變間隙中的剪應(yīng)力。血液由注射泵從圓盤下方推入并流經(jīng)剪切域，通過(guò)改變流速可改變剪切作用時(shí)間。該裝置剪切間隙容易調(diào)整，但間隙兩側(cè)的槽內(nèi)容易發(fā)生渦狀回流，流場(chǎng)特征不是十分理想，密封部分也會(huì)引入實(shí)驗(yàn)誤差。

圖4 環(huán)形板板血液剪切裝置[34]Fig.4 The annular plate-plate BSD[34]

德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)在血液機(jī)械損傷方面進(jìn)行了大量的研究，他們采用了庫(kù)特流血液剪切方案，并利用液體密封來(lái)降低血液的二次損傷。Klaus等開發(fā)的裝置剪切間隙為0.12mm，內(nèi)部轉(zhuǎn)子用血液相容性優(yōu)良的鈦合金(TiAl6V4)制成，外部定子用聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)制成以方便觀測(cè)。裝置上下各有兩個(gè)入口注入密封液體Perfluorcarbon(一種碳氟化合物)，血液從一側(cè)由注射泵注入環(huán)形間隙，在間隙中與密封液體混合，在另一側(cè)出口處取得混合溶液，再將其分離得到血液樣本進(jìn)行溶血檢測(cè)[35]。檢測(cè)結(jié)果用溶血指數(shù)(indexofhemolysis,IH)來(lái)表征，它被定義為血漿游離血紅蛋白占全部血紅蛋白的百分比，由下式計(jì)算得到：

(3)

式中，IH為溶血指數(shù)，Hct為紅細(xì)胞比容，fHb為血漿游離血紅蛋白濃度，Hb為血紅蛋白濃度。

2001年，Klaus等用豬血完成了體外剪切實(shí)驗(yàn)[35]，結(jié)果顯示血液機(jī)械損傷導(dǎo)致的溶血現(xiàn)象存在一個(gè)相對(duì)安全的范圍。在剪應(yīng)力400Pa以下，作用時(shí)間400ms以內(nèi)，測(cè)得的溶血指數(shù)非常低，只有超出上述范圍后才會(huì)發(fā)生明顯溶血(IH>0.75%)。Klaus等認(rèn)為，之所以他們得到的發(fā)生明顯溶血的臨界剪應(yīng)力值遠(yuǎn)低于前人的結(jié)果，在于用液體密封取代了前人實(shí)驗(yàn)裝置中傳統(tǒng)的機(jī)械密封[36-38]，降低了對(duì)血液的額外損傷。在此之后，Leverett、Wurzinger均在不同溶血臨界剪應(yīng)力及其作用時(shí)間的單一實(shí)驗(yàn)條件下驗(yàn)證了血液損傷范圍[39-41]。Paul等采用了0.15mm的環(huán)形間隙，并使裝置在無(wú)泰勒渦情況下產(chǎn)生了500Pa的剪應(yīng)力，作用時(shí)間為0.001～1s。結(jié)果顯示，溶血安全范圍(IH<0.8%)對(duì)應(yīng)的臨界剪應(yīng)力為425Pa、作用時(shí)間為620ms，在實(shí)驗(yàn)參數(shù)范圍內(nèi)的最大溶血指數(shù)為3.5%。與Klaus的裝置相比，該裝置中的環(huán)形間隙大30μm(25%)。剪切間隙變大后，對(duì)同樣的機(jī)械軸承誤差而言，間隙變化導(dǎo)致剪應(yīng)力相對(duì)誤差變小，結(jié)果應(yīng)該更為準(zhǔn)確。Paul等同時(shí)分別用豬血和牛血進(jìn)行了剪切實(shí)驗(yàn)并做了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)豬血比牛血更接近于人血，容易在剪應(yīng)力下發(fā)生損傷[35,42]，因此用于血液損傷實(shí)驗(yàn)更為可靠。

Boehning等在2014年改進(jìn)了Klaus及Paul的血液剪切裝置。改進(jìn)后的裝置如圖5所示，主要優(yōu)化了液體密封結(jié)構(gòu)，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中密封液不會(huì)混入血液，避免了后續(xù)分離步驟，提高了實(shí)驗(yàn)的可信度[43]。同時(shí)，為了增加裝置所能產(chǎn)生的剪應(yīng)力幅值，剪切間隙縮小至55、47μm。在剪應(yīng)力為24、592、702、842Pa，作用時(shí)間為54、873ms的條件下分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明剪應(yīng)力超過(guò)600Pa、作用時(shí)間超過(guò)873ms以上才會(huì)發(fā)生明顯的溶血(IH>0.9%)，進(jìn)一步拓展了之前的血液機(jī)械損傷安全范圍。值得一提的是，他測(cè)出在溫度為23℃、剪應(yīng)力為40～50Pa時(shí)，Hct為40%的豬血平均黏度為5mPa·s，而不是前人慣用的經(jīng)驗(yàn)值3.6mPa·s，使得實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加可信。

圖5 Boehning等改進(jìn)的環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置[43]Fig.5 The annular Couette BSD developed by Boehning, et al[43]

2006年，Maruyama等為了研究表面粗糙度對(duì)溶血的影響，設(shè)計(jì)了轉(zhuǎn)子為錐-柱-錐型的血液剪切裝置[44]。該裝置的轉(zhuǎn)子兩側(cè)為錐形，中間為圓柱形，剪切間隙為0.85 mm，如圖6所示。利用噴砂改變轉(zhuǎn)子剪切表面的粗糙度，粗糙面積可以通過(guò)噴砂范圍進(jìn)行調(diào)整。實(shí)驗(yàn)液體為牛血，實(shí)驗(yàn)時(shí)間為30 min。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，粗糙度從Ra=0.1 μm到Ra=0.6 μm，溶血指數(shù)變化不明顯，而粗糙度從Ra=0.6 μm到Ra=0.8 μm，溶血指數(shù)升高了73.85%。粗糙面積百分比從0到10%，溶血指數(shù)升高了138.24%，而粗糙面積百分比從10%到100%，溶血指數(shù)變化不明顯。該實(shí)驗(yàn)顯示，粗糙度和粗糙面積都存在某個(gè)溶血安全范圍，但其中的機(jī)理尚不清楚。

圖6 Maruyama等開發(fā)的環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置[44]Fig.6 The annular Couette BSD developed by Maruyama, et al[44]

2011年，馬里蘭大學(xué)的Zhang等將Jarvik 2000和CentriMag血泵轉(zhuǎn)子葉片替換為錐-柱-錐型或柱型結(jié)構(gòu)，改造出了兩種庫(kù)特流血液剪切裝置，分別稱為H型、L型血液剪切裝置[45]，剪切間隙分別為0.1和0.15 mm，如圖7所示。室溫下的血液由外部泵推送流經(jīng)剪切間隙，通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速和血液流速，產(chǎn)生了50～320 Pa的剪應(yīng)力以及0.039～1.48 s的作用時(shí)間。實(shí)驗(yàn)測(cè)得溶血指數(shù)為0.001 9%～1.45%，平均值為0.36%，標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.31%。相比以前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在同等實(shí)驗(yàn)參數(shù)范圍內(nèi)測(cè)出的溶血指數(shù)明顯降低。原因可能是這兩個(gè)血泵分別是部分/完全磁懸浮血泵，避免了機(jī)械密封產(chǎn)生的額外血液損傷等實(shí)驗(yàn)誤差[42]。

圖7 Zhang等改造的環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置[45] (a)Jarvik 2000血泵；(b)H型血液剪切裝置；(c)CentriMag血泵；(d)L型血液剪切裝置Fig.7 The annular Couette BSD developed by Zhang, et al[45] (a) Jarvik 2000 blood pump and its resulting; (b) Hemolyzer-H BSD; (c)CentriMag blood pump and its resulting; (d)Hemolyzer-L BSD

圖8 Chen等改裝的環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置[46]Fig.8 The annular Couette BSD developed by Chen, et al[46]

非生理性流場(chǎng)中的高剪應(yīng)力除了損傷紅細(xì)胞引發(fā)溶血，也會(huì)使血小板糖蛋白脫落引發(fā)凝血。馬里蘭大學(xué)的Chen等在2015年改裝Jarvik 2000血泵，得到了如圖8所示的血液剪切裝置。裝置轉(zhuǎn)子也呈錐-柱-錐型，由注射泵將血液推送經(jīng)過(guò)剪切域，在不同的剪應(yīng)力幅值(150、225、300 Pa) 和作用時(shí)間(0.05、0.5 s)下研究了短時(shí)間高剪應(yīng)力下血小板糖蛋白的脫落現(xiàn)象[46]。

改裝血泵得到的血液剪切裝置的優(yōu)點(diǎn)是比較接近血泵中的實(shí)際情況，避免了密封引起的實(shí)驗(yàn)誤差，無(wú)需從零開始設(shè)計(jì)剪切實(shí)驗(yàn)裝置；但缺點(diǎn)在于血泵內(nèi)的流場(chǎng)往往是為水力學(xué)效率等優(yōu)化的，流場(chǎng)形態(tài)相對(duì)復(fù)雜，不同血細(xì)胞所經(jīng)歷的剪切過(guò)程不同，只能得到一個(gè)綜合性的結(jié)果，無(wú)法分析出剪應(yīng)力與血液損傷的具體量化關(guān)系，具有一定的局限性。

在此之前，研究人員通常假設(shè)庫(kù)特流剪切域內(nèi)每一處的剪應(yīng)力大小及其作用時(shí)間均相同。然而，Wu于2005年指出，血液進(jìn)入和離開環(huán)形剪切間隙時(shí)有較大的速度梯度，存在剪應(yīng)力峰值；剪切間隙出口附近液體會(huì)發(fā)生分離或回流，部分血液可能會(huì)經(jīng)歷更長(zhǎng)時(shí)間的剪切[47]，因此不同的剪切間隙對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也會(huì)有影響。于是，Wu等設(shè)計(jì)了一種間隙可調(diào)的血液剪切裝置。該裝置具有中空外轉(zhuǎn)子豎直流道和一個(gè)很短的傾斜環(huán)形庫(kù)特流剪切區(qū)域，可通過(guò)調(diào)整定轉(zhuǎn)子剪切部件的相對(duì)軸向位置來(lái)調(diào)整剪切間隙。該裝置的優(yōu)點(diǎn)在于剪切域軸向長(zhǎng)度很短(最大3.4 mm)，剪切間隙可以調(diào)整，可以測(cè)試高剪應(yīng)力、短作用時(shí)間下的血液損傷。Wu用CFD模擬了該裝置中血液細(xì)胞的流動(dòng)路徑及所承受的剪應(yīng)力，認(rèn)為該結(jié)構(gòu)的流場(chǎng)具有更好的泰勒穩(wěn)定性，能產(chǎn)生更均勻的剪應(yīng)力，但該裝置尚無(wú)后續(xù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)道。

圖9 間隙可調(diào)的庫(kù)特流血液剪切裝置[47]Fig.9 The Couette BSD with adjustable gap[47]

2 討論

現(xiàn)有的血液剪切裝置仍不能滿足對(duì)MCSDs血液相容性研究的需求，不發(fā)生明顯溶血的剪應(yīng)力及其作用時(shí)間的安全范圍、血液機(jī)械損傷的深層機(jī)理還未得到很好的揭示和闡釋，準(zhǔn)確的溶血數(shù)學(xué)模型尚未建立。MCSDs中的流場(chǎng)大部分區(qū)域剪應(yīng)力較低，但局部剪應(yīng)力遠(yuǎn)高于生理性流場(chǎng)中的剪應(yīng)力。錐板型血液剪切裝置由于結(jié)構(gòu)本身的限制，僅適合在低剪應(yīng)力長(zhǎng)作用時(shí)間下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置可以實(shí)現(xiàn)較高的剪應(yīng)力，作用時(shí)間也容易準(zhǔn)確控制，但目前能提供的最高穩(wěn)定剪應(yīng)力僅能達(dá)到800～900 Pa，仍未達(dá)到MCSDs的需求[19-20]。進(jìn)一步提高剪應(yīng)力需要更高的轉(zhuǎn)速或更小的剪切間隙，但受泰勒不穩(wěn)定性和機(jī)械軸承精度的限制，提高剪應(yīng)力的同時(shí)保證流場(chǎng)的穩(wěn)定性和一致性是環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置的發(fā)展需要解決的難題。此外，針對(duì)亞毫秒量級(jí)作用時(shí)間的剪切裝置還不成熟。目前錐板型與環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置的比較見表1。

為了快速評(píng)估不同剪應(yīng)力及其作用時(shí)間下造成的溶血情況，根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，研究人員總結(jié)出了溶血數(shù)學(xué)模型[36,39,48-50]，有

(3)

式中，IH為溶血指數(shù)，A、α、β為系數(shù)，τ為剪應(yīng)力大小，t為剪應(yīng)力作用時(shí)間。

表1 現(xiàn)有的錐板型及環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置優(yōu)缺點(diǎn)

Tab.1 Merits and drawbacks of current cone-plate BSDs and annular Couette BSDs

然而，不同環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置給出的模型系數(shù)存在較大的差異(見表2)，原因是各個(gè)裝置的結(jié)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)條件都不盡相同：

1)密封方式不同。機(jī)械密封會(huì)引起額外的血液損傷，液體密封可能會(huì)引起混合的問(wèn)題。

2)支撐方式不同。機(jī)械軸承自身也會(huì)損傷血液，引起實(shí)驗(yàn)誤差。

3)溫度不同。大部分實(shí)驗(yàn)并未精確地控制和考察溫度的影響。

4)血液類型不同。不同物種的血液在性質(zhì)上存在較大差異。

表2 剪應(yīng)力及其作用時(shí)間與溶血指數(shù)的數(shù)學(xué)模型系數(shù)

Tab.2 Coefficients of mathematic models for shearing stress, exposure time and IH

系數(shù)Lambert1976[42]Heuser1980[38]Giersiepen1990[36]Zhang2011[45]A11.8×10-63.62×10-51.228×10-5α11.9912.4161.9918β0.50.7650.7850.6606

現(xiàn)有環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置的實(shí)驗(yàn)條件對(duì)比見表3。

目前，血液機(jī)械損傷的研究主要集中在紅細(xì)胞破裂引發(fā)的溶血，而其他形式的血液機(jī)械損傷機(jī)理(如血小板糖蛋白脫落引發(fā)的凝血等方面)的研究還剛剛起步。其中，式(3)所示的紅細(xì)胞損傷的數(shù)學(xué)模型被使用了很長(zhǎng)時(shí)間，但現(xiàn)在正逐漸被人們所質(zhì)疑：一是該模型顯示血液承受低剪應(yīng)力的長(zhǎng)時(shí)間作用亦會(huì)引發(fā)明顯的溶血，顯然與生理性流場(chǎng)的情況不相符；二是從現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，剪應(yīng)力、作用時(shí)間引起的溶血可能存在某個(gè)安全范圍，只有超出這一范圍后才會(huì)導(dǎo)致明顯溶血。因此，溶血指數(shù)與剪應(yīng)力、作用時(shí)間的關(guān)系應(yīng)該具有分段特征。但

表3 環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置實(shí)驗(yàn)條件對(duì)比及其期望Tab.3 Comparison between experimental conditions for annular Couette BSDs and expectations

是，現(xiàn)有數(shù)學(xué)模型與此不符。所以，開發(fā)出更優(yōu)良的血液剪切損傷裝置，獲得更準(zhǔn)確全面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)而建立新的溶血數(shù)學(xué)模型，已成為推動(dòng)未來(lái)血液機(jī)械損傷研究的重要基礎(chǔ)。

3 發(fā)展趨勢(shì)

綜上所述，血液剪切裝置的關(guān)鍵指標(biāo)為：

1)可產(chǎn)生均勻穩(wěn)定一致的剪切流場(chǎng)；

2)剪應(yīng)力、作用時(shí)間要滿足要求，且這兩個(gè)參數(shù)可以獨(dú)立調(diào)整；

3)剪切過(guò)程中溫度可控；

4)剪切過(guò)程易于觀察，測(cè)量分析步驟簡(jiǎn)潔高效；

5)避免機(jī)械軸承和密封對(duì)血液的額外損傷；

6)裝置材料的血液相容性好，表面粗糙度可控。

總體來(lái)說(shuō)，環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置比錐板血液剪切裝置更有優(yōu)勢(shì)，但現(xiàn)有的環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置還存在不足。筆者認(rèn)為，未來(lái)可從間隙精度、流道設(shè)計(jì)、密封及支撐方式、溫度控制等方面加以改進(jìn)。

3.1 間隙精度

旋轉(zhuǎn)血泵中葉輪邊緣局部區(qū)域剪應(yīng)力高達(dá)1 000 Pa[19-20]。目前，大多數(shù)血液剪切裝置的剪切間隙為100～150 μm，剪應(yīng)力在30～450 Pa之間，剪應(yīng)力作用時(shí)間在幾十毫秒到幾秒的范圍內(nèi)。為了進(jìn)一步提高剪應(yīng)力，Boehning等將間隙縮小到幾十微米，可產(chǎn)生高達(dá)842 Pa的剪應(yīng)力[43]。但對(duì)于如此小的剪切間隙，機(jī)械支撐軸承間隙變化對(duì)剪切間隙的影響不可忽視，而剪切間隙的波動(dòng)將直接導(dǎo)致剪應(yīng)力的波動(dòng)，引起實(shí)驗(yàn)誤差。因此，在機(jī)械軸承支撐的血液剪切裝置中，進(jìn)一步減小剪切間隙存在一定困難。磁懸浮軸承或液力懸浮軸承或能達(dá)到更高的位置精度，將來(lái)可予以考慮。

3.2 流道設(shè)計(jì)

現(xiàn)有剪應(yīng)力和作用時(shí)間導(dǎo)致溶血的數(shù)學(xué)模型尚未完全確立，不同實(shí)驗(yàn)得到的結(jié)果差別很大，主要原因之一是各裝置的流道都不相同。除了剪切區(qū)域，部分血液很可能在剪切環(huán)出入口附近經(jīng)受了更大的剪應(yīng)力和更長(zhǎng)的剪切時(shí)間。未來(lái)應(yīng)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單直觀的流道，重點(diǎn)優(yōu)化裝置的入口和出口的流場(chǎng)、剪切間隙附近的流場(chǎng)、剪切間隙內(nèi)的流場(chǎng)，盡量減小前切區(qū)域出入口附近的高剪應(yīng)力峰值，避免流道中出現(xiàn)渦流。

3.3 密封及支撐方式

密封及支撐方式對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確度有較大的影響，液體密封引起的混合及分離可能引入實(shí)驗(yàn)誤差。對(duì)比磁懸浮剪切裝置及其他裝置得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以看出相近參數(shù)下前者的溶血指數(shù)明顯較低[45]，表明機(jī)械軸承自身會(huì)損傷血液引入誤差。最新發(fā)展的第三代人工心臟采用了流體力學(xué)懸浮或磁懸浮方案，以解決支撐和密封問(wèn)題[51]，顯著降低了血泵內(nèi)大部分區(qū)域的剪應(yīng)力，具備更好的血液相容性[52-55]。因此，目前基于機(jī)械軸承的血液剪切裝置已經(jīng)難以滿足需求，而無(wú)需密封、懸浮式支撐的血液剪切裝置應(yīng)是今后的主要發(fā)展方向。

3.4 溫度控制

血液是典型的非牛頓流體，溫度改變會(huì)引起黏度改變及血液生理性質(zhì)改變。研究表明，當(dāng)血液紅細(xì)胞比容為40%時(shí)，血液黏度在25℃比在37℃高0.59 mPa·s，且隨著紅細(xì)胞比容升高，這兩種溫度下的血液黏度差呈上升趨勢(shì)[56]?？梢姡谘簷C(jī)械損傷中，損傷程度與血液溫度也有密切的關(guān)聯(lián)[57]。目前，只有少數(shù)實(shí)驗(yàn)裝置考慮了溫度控制，大部分裝置均在無(wú)控制的室溫下進(jìn)行。因此，溫度控制特別是剪切間隙內(nèi)的溫度控制，是未來(lái)的血液剪切裝置中要考慮的重要因素。

目前，機(jī)械循環(huán)輔助裝置中非生理性流場(chǎng)引起的血液相容性問(wèn)題已經(jīng)成為亟待解決的難題，其中剪應(yīng)力造成的血液機(jī)械損傷是目前所知的重要因素之一。但是，血液機(jī)械損傷的機(jī)理和數(shù)學(xué)模型還未得到完全揭示，除溶血外其他形式的血液機(jī)械損傷研究還剛剛起步，相應(yīng)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)裝置也不能滿足機(jī)械循環(huán)輔助裝置的設(shè)計(jì)優(yōu)化需求。筆者回顧了近30年來(lái)具有代表性的錐板型及環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置，分析了兩者的優(yōu)缺點(diǎn)，指出環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置在剪應(yīng)力及其作用時(shí)間等實(shí)驗(yàn)條件的控制方面更具有優(yōu)勢(shì)。并且，進(jìn)一步對(duì)現(xiàn)有的環(huán)形庫(kù)特流血液剪切裝置進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比和分析，最后從間隙精度、流道設(shè)計(jì)、密封及支撐方式、溫度控制等方面探討血液機(jī)械損傷體外模擬剪切裝置的發(fā)展趨勢(shì)。

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Shearing Device forin-vitroSimulation of Mechanical Blood Damage: A Review

Chen Xi Yin Chengke*Wu Peng Xu Boling

(SchoolofMechanicalandElectricalEngineering,LaboratoryofArtificialOrganTechnology,SoochowUniversity,Suzhou215021,Jiangsu,China)

Due to the increase of dietary changes and aging population, cardiovascular disease (CVD) has surged in modern society. Mechanical circulatory support devices (MCSDs) have become a viable therapeutic solution to assist or replace the failing heart and/or lung, maintaining patients′ physiological circulation. Despite that MCSDs have been developed as bridges to save patients′ lives, blood damage due to non-physiological high shear stress in the flow field within MCSDs has been a major disadvantage. To date, the underlying mechanism has not been studied thoroughly. Therefore, various types of blood shearing devices (BSDs) have been developed. In this paper, a number of representative BSDs were reviewed, including cone-plate and annular Couette types of BSDs. The annular Couette BSDs that are being widely-used were discussed in details. Furthermore, this review discussed the influence of certain parameters and experimental setup on the results. At last, from gap precision, flow design, method of seal and support, even temperature controlling, an outlook for future BSDs was given.

mechanical circulatory support devices; blood damage; blood shearing device; shearing stress; exposure time

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 03.013

2015-09-18， 錄用日期:2015-12-22

江蘇省高校自然科學(xué)研究面上項(xiàng)目(15KJB310020)；江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃(201410285035Z)；國(guó)家青年自然科學(xué)基金(51406127)

R54; TH122

A

0258-8021(2016) 03-0348-09

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: yinck@suda.edu.cn