陳文東孫 艷王 沭杜 芬（加拿大諾民衛(wèi)生 多倫多 M9C0A9；中國人民解放軍總醫(yī)院藥品供應中心 北京 0085；總后勤部司令部管理保障局衛(wèi)生防疫隊 北京 008；加拿大諾民衛(wèi)生長沙代表處 長沙 0008）

醋酸阿比特龍治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌綜述

陳文東1孫 艷2王 沭3杜 芬4
（1加拿大諾民衛(wèi)生 多倫多 M9C0A9；2中國人民解放軍總醫(yī)院藥品供應中心 北京 100853；3總后勤部司令部管理保障局衛(wèi)生防疫隊 北京 100842；4加拿大諾民衛(wèi)生長沙代表處 長沙 410008）

經(jīng)雄激素剝奪療法（ADT）治療后，晚期前列腺癌（PCa）最終進展為去勢抵抗性前列腺癌（CR PC）的原因是睪丸外器官（腎上腺）和前列腺癌細胞本身仍有合成雄激素的能力，繼續(xù)刺激癌細胞的生長。醋酸阿比特龍是CYP17酶的選擇性抑制劑，能全面阻斷睪丸、腎上腺和前列腺癌細胞中的雄激素生物合成。大型三期隨機對照臨床試驗均已證明，對未經(jīng)化療或者化療失敗的轉移性CR PC（mCR PC）患者，醋酸阿比特龍聯(lián)合小劑量潑尼松能夠顯著提高患者生存時間、延緩疾病進展、緩解疾病癥狀、提高患者生命質量。已發(fā)表的經(jīng)濟學分析表明，在化療后的人群中，阿比特龍方案相對于其他新治療方案具有成本效益優(yōu)勢。相關研究表明，由于醋酸阿比特龍適應癥人群較小，同時其口服便利性和避免化療相關的毒副作用，能夠進一步降低衛(wèi)生資源的使用，從而對醫(yī)保的預算影響較小。目前國內(nèi)在mCR PC領域能延長患者生存的治療手段極為有限，醋酸阿比特龍在中國的上市為mCR PC患者和醫(yī)生提供了一個新的選擇。

轉移性去勢抵抗性前列腺癌；醋酸阿比特龍；成本效益；預算影響；綜述

1 背景

隨著人口不斷老齡化以及生活習慣的改變，前列腺癌（PC）的發(fā)病率呈明顯升高趨勢。國內(nèi)報告的PC發(fā)病率從1993年的1.71/10萬人口[1]增加到2012年的9.92/10萬人口[2]，臺灣地區(qū)則達到了19.9/10萬人口[3]。早在1941年，臨床就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)手術去勢和雌激素能夠延緩PC的進展?；A研究進一步證實缺乏雄激素會引起PC癌細胞的凋亡。因此，全面抑制雄激素的合成或者阻斷雄激素的活性——雄激素剝奪治療（A DT），是目前治療轉移性PC的主要手段。雄激素剝奪治療方法主要包括手術去勢或者化學去勢（使用黃體生成素釋放激素類似物L HRH-a)抑制睪酮分泌和使用抗雄激素的藥物阻斷雄激素與受體的結合[4]。盡管去勢治療能夠在短期內(nèi)迅速降低前列腺癌（PC）患者體內(nèi)雄激素水平，晚期前列腺癌（PCa）患者去勢治療的平均應答時間只能維持14至20個月，最終仍然會發(fā)展成為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[5]。過去認為A DT失敗的原因是PC不再對雄激素敏感，常稱為雄激素抵抗，但新的研究發(fā)現(xiàn)，A DT失敗的原因是由于A DT不能阻斷腎上腺和PC細胞內(nèi)雄性激素的合成，去勢治療后PC組織仍然存在較高濃度的雄激素（包括睪酮、脫氫異雄酮、二氫睪酮和雄甾烯二酮），繼續(xù)刺激前列腺癌細胞的生長[6]。

英國科學家在上世紀90年代早期開發(fā)了能夠全面抑制體內(nèi)雄激素合成的化合物阿比特龍，該化合物能夠高度選擇性抑制雄激素前體的合成酶CY P17，全面抑制體內(nèi)雄激素的合成[7]。兩項大型三期隨機對照臨床試驗（RCT）[8],[9]證明醋酸阿比特龍能夠顯著延長化療前或化療后的轉移性CRPC（mCRPC）患者的生存時間，并且具有較好的安全性?；诎⒈忍佚埮R床試驗結果，2011年4月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準醋酸阿比特龍用于化療失敗后的mCRPC患者的治療。2012年12月，F(xiàn)DA進一步批準醋酸阿比特龍用于化療前mCRPC患者的治療。2015年5月，醋酸阿比特龍（商品名澤珂?）獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準在中國上市，為國內(nèi)mCRPC患者提供了全新的治療方法。同時，中國初級衛(wèi)生保健基金會與楊森合作推出了患者援助項目[10]，旨在幫助mCRPC患者，為其提供藥品援助，使其獲得規(guī)范化治療，提高治療的可及性，減輕家庭與社會負擔，提高生命質量，延長生命。

2 mCRPC的治療現(xiàn)狀

相對于未轉移的PC，CRPC的疾病預后較差。未轉移的PC患者5年生存率可以高達100%[11]， 但是CRPC患者由于腫瘤的轉移，其5年生存率約為30%[12]。由于CRPC通常已經(jīng)存在遠處轉移，轉移性疾病導致的臨床癥狀的治療，以及使用昂貴的影像學檢查以評估疾病進展和治療效果，使CRPC衛(wèi)生資源使用遠遠超過未轉移的PC患者[13]。根據(jù)美國一項PC的費用研究[14]，PC患者死亡前一年的費用高達93,363美元，大約為患者PC診斷后一年醫(yī)療費用的4倍。同時，該研究表明PC骨轉移是醫(yī)療費用增加的主要因素之一。與沒有骨轉移PC比較，PC骨轉移增加住院風險91%，如果有病理性骨折或者其他骨轉移相關事件發(fā)生，住院的風險則會增加181%，相對應的直接醫(yī)療費用也會翻番。除了疾病本身導致的衛(wèi)生資源使用增加以外，控制PC進展的化療也是導致直接醫(yī)療費用增加的重要因素之一。美國一項保險費用回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)，接受多西他賽治療的PC患者化療后的直接醫(yī)療費用比化療前醫(yī)療費用增加了163%。

到目前為止，全球有六種治療方法能夠延長mCRPC患者的生存時間[16]，包括細胞毒類化療（多西他賽、卡巴他賽），新型內(nèi)分泌治療（醋酸阿比特龍、恩雜魯胺），免疫治療（Sipuleucel-T疫苗），放射性治療（二氯化鐳233）。多西他賽是第一個被批準用于治療mCRPC患者的化療藥物[17]。三期隨機對照試驗均證明醋酸阿比特龍和恩雜魯胺[18]能夠延長化療前和化療失敗后mCRPC患者的生存。T細胞免疫療法（Sipuleucel-T）是目前唯一用于前列腺癌轉移的免疫療法[19]，但是對疾病進展和PSA進展似乎沒有什么影響?？ò退愖鳛樾乱活惖淖仙即蓟熕幬镌趍CRPC患者中具有延長生存的作用[20]。二氯化鐳233也因為其能夠延長骨轉移的CRPC患者的生存時間而獲得批準在美國和歐洲上市[21]。

在這六種治療方法中，目前在中國上市的只有多西他賽化療和醋酸阿比特龍。 由于化療在中國人群中的毒副作用似乎更明顯，如中國人群的3級以上中性粒細胞減少的發(fā)生率是歐美人的近兩倍（57.7% vs. 32%）[22],[17]，醋酸阿比特龍的安全優(yōu)勢可能更能夠滿足國內(nèi)mCRPC患者的治療需求。

3 醋酸阿比特龍治療mCRPC的臨床和生命質量結果

醋酸阿比特龍的主要臨床證據(jù)包括兩項國際多中心、隨機雙盲對照的RCT，分別針對沒有接受化療（COU-A A-302研究）[9]和化療失敗后（COU-A A-301研究）[8]的mCRPC患者。COU-A A-302研究比較醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松和單獨使用潑尼松在無癥狀或者輕微癥狀前列腺癌轉移患者中的臨床療效和安全性。研究結果發(fā)現(xiàn)，接受醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松的患者死亡的風險比潑尼松單獨治療降低了21%，總生存時間延長了5.2個月，影像學進展風險降低了47%，無進展生存時間延長了8.2個月。

醋酸阿比特龍治療化療失敗的mCRPC患者的臨床證據(jù)來自COUA A-301研究。與潑尼松單獨治療比較，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療能夠降低死亡風險26%，延長生存時間3.6個月，PSA進展的風險降低37%，疾病影像學進展風險降低34%，PSA應答提高24%。

醋酸阿比特龍治療mCRPC患者的健康收益還包括對骨轉移的治療作用。骨是前列腺癌轉移的常見部位，超過90%的前列腺癌轉移患者存在骨轉移[25]。由于骨轉移能夠造成一系列顯著的并發(fā)癥，包括嚴重骨痛、病理學骨折、壓迫脊柱髓核和神經(jīng)根、高鈣血癥和骨髓抑制，骨轉移顯著增加了前列腺癌的疾病負擔并降低患者的生命質量[26]。另外，骨轉移導致的并發(fā)癥與患者死亡風險存在顯著相關性[27]。COUA A-301研究發(fā)現(xiàn)，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松相對于潑尼松單獨治療能夠顯著延遲出現(xiàn)骨轉移相關并發(fā)癥的時間（301天vs. 150天，p=0.0006）。同時，接受醋酸阿比特龍治療的患者疼痛緩解的比例更高，疼痛復發(fā)的比例更低。醋酸阿比特龍對骨轉移并發(fā)癥和疼痛的抑制和緩解作用能夠進一步延長患者無癥狀生存時間。由于骨轉移相關并發(fā)癥治療顯著增加衛(wèi)生資源的使用，醋酸阿比特龍對骨轉移相關并發(fā)癥的延緩作用也能夠進一步降低mCRPC導致的經(jīng)濟負擔。

C OU-A A-301研究利用前列腺癌功能評估問卷（FA CT-P）評估醋酸阿比特龍對患者生命質量的影響[28]。結果表明，接受醋酸阿比特龍治療的患者FA CT-P總評分提高的比例顯著高于接受潑尼松單獨治療的患者（48% vs. 32%，p<0.0001）。同時，醋酸阿比特龍組患者FA CT-P總分開始惡化的中位時間也顯著長于潑尼松對照組（59.9周 vs. 36.1周，P<0.0001）。另外，醋酸阿比特龍組患者獲得生命質量改善的中位時間顯著短于潑尼松對照組。這些結果證實醋酸阿比特龍治療mCRPC化療失敗的患者能夠顯著改善患者生命質量。COUA A-302 研究在化療前的mCR PC患者也觀察到醋酸阿比特龍對生命質量的顯著改善作用[29]。接受醋酸阿比特龍治療的患者無疼痛進展時間顯著長于潑尼松對照組（26.7月vs.18.4月，p=0.049），不受疼痛干擾影響日常生活的中位時間顯著長于潑尼松對照組（10.3月vs. 7.4月，p=0.005）。使用FACT-P評估的生命質量結果表明，醋酸阿比特龍組生命質量惡化的中位時間顯著長于潑尼松對照組（12.7月vs. 8.3月，p=0.003).

4 醋酸阿比特龍治療mCRPC的經(jīng)濟學評估

相對于其他治療mCRPC轉移的方法，醋酸阿比特龍可能具有成本效益優(yōu)勢。譬如與化療比較，使用醋酸阿比特龍能夠避免化療毒副作用導致的醫(yī)療費用；與刺激T細胞免疫療法比較，使用醋酸阿比特龍能夠避免白細胞去除術的高昂醫(yī)療費用。根據(jù)美國的一項成本效益分析[30]，在mCRPC化療失敗的患者中，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松相對于潑尼松單獨治療的增量成本效益比（ICER）為91,188美元/生命質量調(diào)整年（QA L Y），分別低于米托蒽醌（100,675美元/QALY）和卡巴他賽（955,863美元/QALY）。其他成本效益分析報告刺激T細胞免疫治療的ICER大約為29萬美元/QALY[31]。因此，在一定人群中，醋酸阿比特龍可能具有更好的成本效益。在預算影響方面，由于mCR PC患者人數(shù)較少，同時醋酸阿比特龍具有的口服便利性和避免化療相關的毒副作用能夠降低衛(wèi)生資源的使用， 因此，醋酸阿比特龍對衛(wèi)生預算的影響較小。美國的一項預算影響分析[32]顯示，醋酸阿比特龍納入化療后人群的準入后，只增加每人每月費用0.0085至0.0112美元。

5 總結

中國前列腺癌患病率在不斷攀升，晚期患者的臨床未滿足需求巨大。醋酸阿比特龍能夠顯著延長mCRPC患者生存時間，改善臨床癥狀，降低骨轉移并發(fā)癥風險，提高患者生命質量。相對于國內(nèi)mCRPC治療方案，醋酸阿比特龍一天一次的口服給藥方式和安全性，在一定程度上更能滿足臨床需求，為晚期癌癥患者提供了全新的選擇。同時，在一定患者人群中，使用醋酸阿比特龍相對其他新的治療方案具有更好的成本效益，并且對衛(wèi)生預算影響有限。

[1]楊羅,李響,魏強.前列腺癌 PSA 篩查的價值和爭議[J]. 中華泌尿外科雜志, 2013, 34(2):150-151.

[2]2012中國腫瘤登記年報[R].

[3]CANCER REGISTRY ANNUAL REPORT, 2011, T aiwan. HEALT H PR OMOT ION ADMIN IST R AT ION, MIN IST R Y OF HEALTH AND WELFAR E, Taiwan, February, 2014.

[4]Kaisary AV, et al. Comparison of LHR H analogue (Zoladex) with orchiectomy in patients with metastatic prostatic carcinoma[J]. Br J Urol 1991,67:502-508.

[5]James ND, et al. Survival with newly diagnosed metastatic prostate cancer in the “Docetaxel Era”: data from 917 patients in the control arm of the STAMPEDE Trial (MR C PR08, CR UK/06/019) [J]. Eur Urol 2015,67:1028-1038.

[6]T itus M A, et al.T estosterone and dihydrotestosterone tissue levels in recurrent prostate cancer[J]. Clin Cancer Res,2005,11:4653-4657

[7]Barrie SE, et al. (1994) Pharmacology of novel steroidal inhibitors of cytochrome P450(17) alpha (17 alpha-hydroxylase/C17-20 lyase)[J]. J Steroid Biochem Mol Biol,1994,50:267-73

[8]de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer[J]. N Engl J Med, 2011, 364: 1995-2005.

[9]R yan CJ, Smith MR, de Bono JS et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy[J]. N Engl J Med, 2013,368:138-148.

[10]http://www.ilvzhou.com/index.php?m=conte nt&c=index&a=lists&catid=54

[11]Jemal A, et al. Cancer statistics, 2010[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2010, 60(5): 277-300.

[12]Tangen C M, et al. Ten-year survival in patients with metastatic prostate cancer[J]. Clinical Prostate Cancer, 2003, 2(1): 41-45.

[13]Stokes M E, et al. Lifetime economic burden of prostate cancer [J]. BMC health Services Research, 2011, 11(1): 1.

[14]Mariotto A B, et al. Projections of the cost of cancer care in the United States: 2010-2020[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2011.

[15]Mehra M, Wu Y, Dhawan R. Healthcare resource use in advanced prostate cancer patients treated with docetaxel[J]. Journal of Medical Economics, 2012, 15(5): 836-843.

[16]Body JJ, et al. Targeting bone metastases in prostate cancer: improving clinical outcome[J]. Nature R eviews Urology 2015. 12, 340-356

[17]Tannock I F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2004, 351(15): 1502-1512.

[18]Scher H I, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(13): 1187-1197.

[19]K antoff P W, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2010, 363(5): 411-422.

[20]de Bono J S, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial[J]. The Lancet, 2010, 376(9747): 1147-1154.

[21]Parker C, et al. Updated analysis of the phase III, double-blind, randomized, multinational study of radium-223 chloride in castration-resistant prostate cancer (CR PC) patients with bone metastases (ALSYMPCA)[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(Suppl): LBA4512.

[22]Zhou T et al. A Multicenter, R andomized clinical trial comparing the three-weekly docetaxel regimen plus prednisone versus mitoxantone plus prednisone for Chinese patients with metastatic castration refractory prostate cancer [J]. PLoS ONE,2015,10(1): e0117002. doi:10.1371/journal. pone.0117002.

[23]NCCN腫瘤學臨床實踐指南(《NCCN指南?》)前列腺癌.2014年第2版

[24]CASTR ATION-RESISTANT PR OSTATE CANCER: AUA GUIDELINE. https://www. auanet.org/common/pdf/education/clinicalguidance/Castration-R esistant-Prostate-Cancer. pdf

[25]Bubendorf L, et al. Metastatic patterns of prostate cancer: an autopsy study of 1589 patients[J]. Human pathology. 2000,31(5):578-83.

[26]Weinfurt KP, et al. T he significance of skeletal-related events for the health-related quality of life of patients with metastatic prostate cancer[J]. Annals of Oncology. 2005,16(4):579-84.

[27]N?rgaard M, et al. Skeletal related events, bone metastasis and survival of prostate cancer: a population based cohort study in Denmark (1999 to 2007)[J]. T he Journal of urology. 2010,184(1):162-7.

[28]Harland S, et al. Effect of abiraterone acetate treatment on the quality of life of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after failure of docetaxel chemotherapy[J]. European Journal of Cancer. 2013,49(17):3648-57.

[29]Logothetis CJ, et al. Effect of abiraterone acetate and prednisone compared with placebo and prednisone on pain control and skeletal-related events in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer: exploratory analysis of data from the COU-AA-301 randomised trial[J]. The Lancet Oncology, 2012, 13(12):1210-7.

[30]Zhong L, et al. T herapeutic options in docetaxel-refractory metastatic castration-resistant prostate cancer: a cost-effectiveness analysis[J]. PloS one, 2013,8(5):e64275.

[31]Gong CL, Hay JW. Cost-Effectiveness Analysis of Abiraterone and Sipuleucel-T in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. Value in Health, 2014,17(3):A82-3.

[32]Sorensen S, et al. Budgetary impact on a US health plan adopting abiraterone acetate plus prednisone for the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. Journal of Managed Care Pharmacy. 2013,19(9):799-808.

（本欄目責任編輯：劉允海）

Reviews on Abiraterone Acetate Treatment on Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Chen Wendong1,Sun Yan2,Wang Shu3,Du Fen4
(1Normin Health, Toronto, M9C0A9;2Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853;3Command Management Security Bureau of the PLA General Logistics Department, Beijing, 100842;4Normin Health Changsha Offi ce, Changsha, 410008)

Advanced prostate cancer (PCa) eventually progresses to castrate-resistant prostate cancer (CRPC) after androgen deprivation therapy (ADT) because the adrenal and prostate cancer cells still generate androgen that stimulates the growth of tumor cells. Abiraterone acetate is a specific inhibitor of CYP17 that blocks testicular, adrenal and tumor androgen biosynthesis. Large phase III randomized clinical trials have proved that abiraterone acetate improved overall survival, delayed disease progress, controlled disease-related symptoms, and improved quality of life in metastatic CRPC (mCRPC) patients without chemotherapy or with failed chemotherapy. The published economic analysis suggested that the combination of abiraterone and low dose prednisone was cost-effective compared with other new therapies in post-chemotherapy mCRPC patients. Additionally, abiraterone acetate was found to have minimal budget impact on health plans likely due to small size of patients and saved health resources utilization associated with administration and safety ofabiraterone acetate. The treatments for mCRPC in China are limited and the launch of using abiraterone acetate provided patients and health care providers a new treatment option.

metastatic castration-resistant prostate cancer, abiraterone acetate, cost-effectiveness, budget impact, review

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）6-58-4

10.369/j.issn.1674-3830.2016.6.013

2016-4-5

陳文東，加拿大多倫多大學衛(wèi)生政策、管理與評價系衛(wèi)生經(jīng)濟學博士。