侯晅，戴學(xué)文，房志仲

(天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070)

抗高血脂藥物的研究進(jìn)展

侯晅，戴學(xué)文，房志仲

(天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070)

血脂過高會(huì)嚴(yán)重危害人體健康，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，高血脂及其相關(guān)疾病患病率的日益增加已經(jīng)不容忽視。通過分析高血脂的形成原因，列舉其對(duì)心腦血管、血糖和肝功能等方面的影響，總結(jié)了現(xiàn)階段高脂血癥的預(yù)防及治療方法，并根據(jù)藥物的不同作用分類介紹，最后闡述了藥物聯(lián)用的重要性及合理應(yīng)用。

抗高血脂藥，藥物聯(lián)用，治療

高血脂一般指高脂血癥，即由于脂肪代謝紊亂導(dǎo)致體內(nèi)血脂水平過高而引發(fā)的疾病。雖然目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在實(shí)際操作中若血清中總膽固醇(TC)大于5.72 mmol/L或高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)小于0.91 mmol/L又或者甘油三酯(TG)大于1.70 mmol/L，一般即可定為高脂血癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年有3 000萬(wàn)人死于高血脂引起的相關(guān)疾病。我國(guó)冠心病的發(fā)病率、病死率也明顯上升，10年內(nèi)高血壓患者增加了25%，目前高血壓患者總?cè)藬?shù)已達(dá)到2億人左右。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，血脂的異常與心血管疾病的發(fā)生有很大的關(guān)系，因此降血脂與降低冠心病的發(fā)病率和病死率具有十分密切的關(guān)系。近幾年人們比較關(guān)注降脂藥物的研究，以增加對(duì)心腦血管疾病的預(yù)防和治療能力以及科研的學(xué)術(shù)水平。降脂藥物能發(fā)揮延緩或減輕動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展的作用，并且這些作用都已通過臨床醫(yī)學(xué)證明。社會(huì)的迅猛發(fā)展，使人們的生活水平穩(wěn)步提高，但是逐漸上升的心腦血管疾病患病率卻不容忽視，而高脂血癥又是這其中的危險(xiǎn)因素。適量運(yùn)動(dòng)、健康飲食以及降脂藥物治療都是預(yù)防和治療高脂血癥的主要方法。

1 引發(fā)高脂血癥的因素

1.1 飲食因素

1.1.1 高膽固醇飲食 蘇暢等[1]從“中國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查”資料中選取調(diào)查，以1991—2009年間50歲及以上的健康人群為調(diào)查對(duì)象，計(jì)算他們每日的平均膽固醇、脂肪攝入量和脂肪的供能比，并與適合中國(guó)居民膳食脂肪的攝入量進(jìn)行比較，得出結(jié)果：在這期間，九省區(qū)中老年居民膽固醇和脂肪的攝入量不斷增多，脂肪的供能比也在不斷增多，到2009年，男性中老年居民膽固醇和脂肪攝入量分別為270.8 mg/d和81.9 g/d，脂肪供能比為31.8%；女性中老年居民上述指標(biāo)則為238.5 mg/d、70.4 g/d和32.2%。

1.1.2 高糖飲食 人體總熱量的76%～79%就是糖，而8.4%～10.6%則為脂肪。低脂高糖是現(xiàn)階段我國(guó)人群膳食的基本情況。統(tǒng)計(jì)顯示，高脂血癥發(fā)生率則已經(jīng)高達(dá)11%，且最多見的是內(nèi)源性高甘油三脂血癥。首先由于飲食中過高的糖攝取量，致使血糖升高，相應(yīng)的胰島素分泌增多，導(dǎo)致引發(fā)了高胰島素血癥，使得作為脂蛋酶抑制因子的載脂蛋白CⅢ(Apo CⅢ)濃度升高，進(jìn)而脂蛋白酯酶活性減小，VLDL及乳糜微粒中甘油三酯水解受到抑制，最終形成高甘油三酯血癥。

1.1.3 高飽和脂肪酸飲食 脂肪是由脂肪酸構(gòu)成的，不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸同時(shí)存在于絕大多數(shù)自然界中的脂肪分子。作為人體中不可缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，飽和脂肪酸對(duì)于保持人體的健康發(fā)揮著十分重要的積極作用，但是過度食用會(huì)增加人體低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的含量，并且抑制LDL受體活性，加速形成調(diào)節(jié)性氧化類固醇、降低LDL受體的親和力、加速膽固醇在肝臟中合成、降低LDL受體在細(xì)胞表面的活性以及加速無(wú)活性等，都是導(dǎo)致LDL受體活性受到飽和脂肪酸抑制的主要原因。

1.1.4 飲酒 乙醇在體內(nèi)氧化過程中，氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)被大量地還原成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，這一過程可以促進(jìn)TG大量合成；如果一次性攝入大量乙醇，儲(chǔ)存脂肪可被兒茶酚胺的作用動(dòng)員起來，從而使血中TG的水平增高；同時(shí)，由于乙醇的刺激使得脂肪酸被脂肪組織釋放，進(jìn)而加速TC和TG合成，導(dǎo)致血脂的清除速度減慢，脂類分解、代謝能力也會(huì)明顯下降[2]。

1.2 生活習(xí)慣

1.2.1 運(yùn)動(dòng) 長(zhǎng)期堅(jiān)持體育鍛煉能降低血脂，并能顯著預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化。有氧訓(xùn)練對(duì)脂質(zhì)的調(diào)節(jié)作用優(yōu)于無(wú)氧訓(xùn)練，有氧運(yùn)動(dòng)可減少體內(nèi)TC、TG以及Apo B水平，還能顯著減少全血和血漿的黏度以及全血的還原黏度，進(jìn)而對(duì)高血脂的多項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)具有改善作用[3]。

1.2.2 吸煙 煙草中的尼古丁對(duì)心臟有刺激作用，使心率加速、血管收縮、血壓升高。同時(shí)，鈣鹽和膽固醇等物質(zhì)也會(huì)在尼古丁的促使下沉積在血管壁，并且導(dǎo)致脂肪及糖的代謝異常，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成。另外，短期內(nèi)過量地吸煙甚至?xí)斐尚募」Ｋ蓝罱K引發(fā)患者死亡。有研究顯示，無(wú)吸煙史的健康受試者體內(nèi)的HDL的抗趨化性、抗氧化性和介導(dǎo)的膽固醇外流率以及血漿PON-1(對(duì)氧磷酶-1)活性明顯高于吸煙者，吸煙者體內(nèi)的MMP-9、IL-6和hs-CRP含量明顯高于不吸煙健康受試者。通過戒煙可使健康吸煙者體內(nèi)的PON-1活性得到平復(fù)，從而使MMP-9和hsCRP的含量降低[4]。

1.2.3 肥胖 肥胖會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)血漿中膽固醇水平升高，其作用機(jī)制主要為：肥胖可導(dǎo)致膽固醇合成增多，LDL受體的合成減少；加快含載脂蛋白的脂蛋白的輸出，促進(jìn)LDL的生成。此外肥胖還會(huì)導(dǎo)致HDL的水平降低[5]。

1.3 年齡和性別因素 由于肝內(nèi)膽固醇的含量會(huì)隨著年齡增加而增多，同時(shí)膽汁酸的合成減少也會(huì)增加肝內(nèi)膽固醇的含量，從而致使老年人體內(nèi)的LDL受體活性減弱。另外，血脂在性別之間也存在差異：相對(duì)于男性，女性在50歲前LDL和TG明顯較低，而HDL明顯較高。對(duì)于人類和哺乳動(dòng)物而言，雌激素能夠使LDL受體的活性增加。針對(duì)性別因素結(jié)果顯示降脂治療女性應(yīng)在絕經(jīng)期后最適合，而男性應(yīng)盡早。

1.4 遺傳因素 高脂血癥根據(jù)形成原因不同分為兩類，即繼發(fā)性和原發(fā)性高脂血癥。原發(fā)性高血脂受遺傳因素的影響。遺傳引起的高脂血癥有多種機(jī)制，有些高脂血癥發(fā)生在細(xì)胞水平上，這些高脂血癥的主要表現(xiàn)為存在于細(xì)胞內(nèi)的某些酶(例如脂蛋白酶)以及細(xì)胞表面的脂蛋白受體的缺陷。而載脂蛋白E(Apo E)的基因多樣性是影響血漿脂蛋白最重要的遺傳因素。

2 高血脂的危害

導(dǎo)致心腦血管疾病的元兇是高脂血癥。在中國(guó)，患有高血脂的大約有9 000萬(wàn)人。HDL作為一種保護(hù)因子，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有預(yù)防和逆轉(zhuǎn)作用，其可以防止膽固醇在動(dòng)脈內(nèi)膜上沉積，還可以促進(jìn)細(xì)胞中向外轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的過程，進(jìn)而阻止動(dòng)脈硬化的形成。作為提供膽固醇的脂蛋白，VLDL和LDL水平的增高會(huì)促使肌體形成動(dòng)脈粥樣硬化，因此造成動(dòng)脈硬化的主要因素包括甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白升高。

2.1 對(duì)心血管的影響 高血脂主要影響冠狀動(dòng)脈，致使冠狀動(dòng)脈硬化，從而引發(fā)心絞痛、心肌硬化和心肌梗死等。2002年全國(guó)調(diào)查結(jié)果顯示：成人的血脂異常患病率為18.6%，其中高膽固醇血癥達(dá)到2.9%，高甘油三酯血癥達(dá)到11.9%，低高密度脂蛋白血癥達(dá)到7.4%，目前估計(jì)至少有2億血脂異常者，心血管病發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素是血脂異常中的高膽固醇血癥[6]。

2.2 對(duì)腦血管的影響 多項(xiàng)研究表明，急性期卒中患者的LDL-C、HDL-C、TG及TC水平均下降，且血清總膽固醇水平越低，病情越重，預(yù)后也就越差[7]。TG水平與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而作為腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，血脂異常也日益受到人們的重視。LDL-C水平升高是卒中的危險(xiǎn)因素，同時(shí)HDL-C水平下降可能會(huì)增加缺血性腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 高血脂可引起高血糖 由于血糖與血脂關(guān)系相當(dāng)密切，大多數(shù)糖尿病患者均伴有不同程度的高血脂，于是有專家提出糖尿病所形成的繼發(fā)性病變?yōu)楦哐挠^點(diǎn)；另外，如果一個(gè)伴有高血脂病癥的肥胖者，因?yàn)橐葝u素受體數(shù)目的減少，造成胰島素的抵抗，而最終則會(huì)引誘糖尿病發(fā)生。

2.4 高血脂可引起高血壓 因?yàn)楦咧Y是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，而當(dāng)冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化后，會(huì)引誘血管發(fā)生痙攣進(jìn)而誘發(fā)高血壓；另外，高血脂與血管的外周阻力、動(dòng)脈壁彈性以及血液的黏稠度都有著緊密的關(guān)系，而且這幾種因素會(huì)直接影響血壓；所以高血脂會(huì)誘發(fā)高血壓。在對(duì)1 800例30歲以上體檢人群中的1 140名男性進(jìn)行高血壓和高血脂的相關(guān)性分析研究時(shí)發(fā)現(xiàn)[8]，血脂異常會(huì)明顯地增加高血壓的危險(xiǎn)性和發(fā)病率。

2.5 高血脂可導(dǎo)致肝功能損傷 張瑋[9]觀察并比較分析了1 626名進(jìn)行體檢的人中的肝功能檢測(cè)指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率，體檢者分為非高血脂者和高血脂者。結(jié)果表明，非高血脂組ALT升高檢出率明顯低于高血脂者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長(zhǎng)期高血脂會(huì)形成脂肪肝，而如果肝動(dòng)脈受損，出現(xiàn)粥樣硬化，則會(huì)導(dǎo)致肝硬化。

3 高血脂的藥物治療

3.1 藥物治療

3.1.1 他汀類 他汀類是從20世紀(jì)70年代開展的，大量臨床試驗(yàn)證實(shí)其是一種具有顯著調(diào)脂療效的甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，也是目前臨床應(yīng)用最為普遍的一類可以調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂濃度的藥物。他汀類藥物的調(diào)脂機(jī)制為抑制肌體膽固醇的生物合成[10]。阿托伐他汀和洛伐他汀等都是近年來常用的該類藥物。他汀類藥物的適用范圍是膽固醇吸收較少，而合成膽固醇較多的患者。在他汀類藥物中，阿托伐他汀可競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝細(xì)胞中TC的合成，同時(shí)可以使LDL-C受體的合成增多，這是一種代償性的增多，從而使LDL-C的降解也增多，因此可有效地降低TC和LDL-C的水平，并可明顯地降低TG的水平，同時(shí)可使血清中HDL-C水平增高。阿托伐他汀用于以TC和TG均增高的混合型高脂血癥的療效更為顯著。臨床上使用其鈣鹽的形式，即阿托伐他汀鈣。吳荻[11]以某院抽取的90例高血脂患者為研究對(duì)象，均為2006年2月—2010年2月進(jìn)行住院治療的患者，研究方法是讓患者口服阿托伐他汀鈣，治療的時(shí)間為4周，主要觀察在使用阿托伐他汀鈣治療前和治療后體內(nèi)的血脂水平變化及有關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用阿托伐他汀鈣治療后，患者TC、TG和LDL-C水平明顯比治療前的水平低，而HDL-C水平顯著升高，所得的結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。并且在阿托伐他汀鈣治療過程中沒有1例嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。因此說明阿托伐他汀鈣治療高脂血癥不僅效果十分肯定，發(fā)生不良反應(yīng)的概率也小，適合臨床推廣?，F(xiàn)在臨床上使用的阿托伐他汀鈣有片劑和膠囊劑兩種劑型。雷永芳等[12]以武漢市34家醫(yī)院在2011—2013年間用藥為研究對(duì)象，以有關(guān)調(diào)血脂藥物的種類、銷售金額和用藥頻度(DDDs)等為評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明，這些調(diào)血脂藥物的年度銷售總金額逐年增長(zhǎng)，其中排前3名的調(diào)血脂藥物依次分為他汀類、中藥類和貝特類，且DDDs值前4名基本全都是他汀類藥物。這說明他汀類藥物在武漢市調(diào)血脂藥物市場(chǎng)中仍然占據(jù)著最主要的地位，其中阿托伐他汀鈣是使用范圍最普遍的一個(gè)藥物。

但是，同時(shí)必須重視他汀類藥物帶來的不良反應(yīng)，即他汀類相關(guān)性肌病。2001年橫紋肌溶解癥等致死性不良反應(yīng)的出現(xiàn)(拜斯亭事件)，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者開始廣泛地關(guān)注他汀類藥物引起的肌毒性。他汀類相關(guān)性肌病的主要表現(xiàn)為肌炎、肌痛、橫紋肌溶解癥。他汀類引起肌病的主要機(jī)制尚不清楚，目前有研究可能和以下五個(gè)方面有關(guān)：①細(xì)胞膜興奮性改變；②線粒體功能異常和輔酶Q10缺乏；③鈣穩(wěn)態(tài)的障礙；④硒蛋白減少；⑤遺傳因素。因此在使用他汀類藥物時(shí)應(yīng)掌握好藥物劑量，從小劑量開始，使用藥物治療一段時(shí)間后保證沒有任何不良反應(yīng)發(fā)生，方可根據(jù)實(shí)際情況適當(dāng)增加劑量，并關(guān)注患者的特殊心理、病理因素，必要時(shí)監(jiān)測(cè)CK及腎功能[13]。為了減少他汀類藥物劑量，必要時(shí)可以采用聯(lián)合用藥。有關(guān)他汀類藥物與其他降血脂藥物的聯(lián)合用藥則在本文后面進(jìn)行詳細(xì)的敘述。

3.1.2 貝丁酸類 貝丁酸類主要代表藥物有苯扎貝特、非諾貝特和吉非羅齊等，主要適用于動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的患者。其中非諾貝特與其他同類藥物相比，臨床使用率較高，同時(shí)還有其他一些非調(diào)血脂的作用，這些作用包括抗炎、抗凝和降尿酸[14]。非諾貝特是一種滲透性高、溶解度低的藥物，這種藥物在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中被認(rèn)為是Ⅱ類藥物，這類藥物限制在體內(nèi)吸收的主要步驟是溶出速度。由于普通的非諾貝特制劑溶解度較小同時(shí)溶出速度較慢，因此會(huì)導(dǎo)致其在體內(nèi)不能完全吸收，從而影響非諾貝特的療效和臨床應(yīng)用。為了解決這一問題，可以使用環(huán)糊精包合物、微粉化技術(shù)、納米結(jié)晶技術(shù)等制劑技術(shù)來增加非諾貝特的體外溶出度，從而使藥物的生物利用度增大。

3.1.3 煙酸類 雖然煙酸是B族維生素的一種，但超過維生素作用的劑量時(shí)就能起到調(diào)節(jié)血脂的作用。煙酸類藥物具有廣范的調(diào)脂作用，因此可作為輔助或單一的治療用藥，主要適用于高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥患者。陽(yáng)軍[15]在研究煙酸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和脂肪細(xì)胞功能的影響及其機(jī)制時(shí)，選擇了12只健康雄性新西蘭兔，予高膽固醇飼料8周，形成高膽固醇兔模型后，再隨機(jī)將這些模型分為3 組。煙酸治療組：該治療組的雄兔在飼養(yǎng)予高膽固醇飼料的同時(shí)使用煙酸緩釋劑；高膽固醇組：只是單純的飼養(yǎng)高膽固醇飼料，但不使用煙酸緩釋劑；另外選擇一組對(duì)照組，該對(duì)照組只給予普通飲食。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，選取3 組兔的腹股溝皮下脂肪，對(duì)脂肪細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。結(jié)果表明煙酸治療能使血脂譜顯著改善，并且能降低高脂血癥兔脂肪及血清分泌瘦素的水平，增加由HDL誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞膽固醇的流出率，并且可以減慢主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在高脂血癥兔體內(nèi)的形成。

3.1.4 樹脂類 該類藥物包括考來烯胺和考來替泊，其主要是干擾膽汁酸腸肝循環(huán)過程，促使膽固醇從體內(nèi)排泄，并且樹脂類調(diào)酯藥均為口服不被腸道吸收的高分子陰離子交換樹脂。膽汁酸減少也會(huì)影響食物中膽固醇的吸收，促進(jìn)LDL受體合成，LDL代謝加快進(jìn)而使血中膽固醇濃度降低。劑量的大小影響其降低TC及LDL-C的能力。樹脂類藥物可作為首選的條件為L(zhǎng)DL-C水平明顯升高(>8.9 mmol/L)而TG水平在正常范圍內(nèi)(<11.1 mmol/L)。服用樹脂類藥物后，總膽固醇水平可降低10%～20%，LDL-C可降低15%～25%，但是樹脂類藥物對(duì)任何類型的高甘油三酯血癥均不起作用。新研究發(fā)現(xiàn)考來烯胺可調(diào)節(jié)膽汁酸合成的基因[16]。

3.1.5 抗氧化劑 普羅布考是一種抗氧化劑，能顯著減緩純合子及雜合子型高膽固醇血癥、非家族性和家族性高膽固醇血癥。其主要通過減少膽固醇的合成量及加快膽固醇的清除速率的方式來降低血清中膽固醇的濃度：①競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇合成系中的相應(yīng)酶，從而導(dǎo)致體內(nèi)膽固醇的合成量減少，相應(yīng)地載脂蛋白B的合成量減少，進(jìn)而使LDL-C生成量減少。②使血漿中膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的水平增加，改變載脂蛋白的結(jié)構(gòu)，減少其合成，并增加載脂蛋白E mRNA的表達(dá)水平，升高載脂蛋白E水平，進(jìn)而使膽固醇逆運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)的活性增強(qiáng)，加快外周組織(包括病變的動(dòng)脈壁)將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟的過程[17]。同時(shí)普羅布考對(duì)高密度脂蛋白也具有調(diào)節(jié)作用。雖然普羅布考降低了血漿中HDL-C的水平，但由于其加快了膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程，因而表現(xiàn)有較明顯的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

3.1.6 依折麥布 人體膽固醇的1/3來源于外源性食物的吸收，其余則是來自內(nèi)源性合成。依折麥布是全球首創(chuàng)的選擇性膽固醇吸收抑制劑，主要抑制外源性吸收膽固醇的途徑。其通過口服迅速被吸收，并產(chǎn)生廣泛的結(jié)合反應(yīng)，生成能在小腸細(xì)胞的刷狀緣發(fā)揮作用的依折麥布-葡萄糖苷酸，令NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性減小，從而可以有選擇性地減少來自于膽汁和膳食中的膽固醇，并抑制膽固醇通過小腸壁轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，進(jìn)而使得膽固醇存儲(chǔ)量減少，LDL受體合成增加，LDL-C水平相應(yīng)降低。因?yàn)樵撍幏肿恿枯^小，所以在小腸細(xì)胞進(jìn)行葡萄糖醛酸化反應(yīng)后，能通過腸黏膜絨毛迅速進(jìn)入門靜脈，由肝入膽，然后進(jìn)入小腸，不斷重復(fù)此過程，使其葡萄糖醛酸化物總保持在腸黏膜絨毛上，從而減少腸道吸收的膽固醇[18]，其作用時(shí)間也相對(duì)較長(zhǎng)。依折麥布與常用的臨床藥物之間一般不會(huì)發(fā)生反應(yīng)，尤其是對(duì)他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)幾乎沒有影響。另外，該藥不但不影響膽固醇的合成以及膽酸的排泄，同時(shí)對(duì)小腸內(nèi)其他脂類和脂溶性維生素的吸收也沒有影響[19]。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)依折麥布有顯著的降脂作用和安全性。但是由于該藥可能會(huì)引發(fā)皮疹、蕁麻疹和血小板減少性紫癜等不太常見的不良反應(yīng)，甚至?xí)?dǎo)致肌肉骨骼損害，因此還需要進(jìn)行長(zhǎng)期的干預(yù)試驗(yàn)來檢測(cè)聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)[20]。

3.1.7 中藥 近年來，在治療高血脂方面各家中醫(yī)學(xué)者均有建樹。比如侯小青等[21]在總結(jié)了其師把高血脂歸于氣血津液范圍的經(jīng)驗(yàn)之后，提出了高脂血癥本虛標(biāo)實(shí)，治療時(shí)應(yīng)以健脾化濕、疏肝理氣、滋補(bǔ)肝腎及化痰消瘀為主要治療方法。李玉蘭[22]指出，飲食的不節(jié)制、情志失調(diào)、腑氣的不通暢等都是高脂血癥產(chǎn)生的主要原因，所以建議從瘀血和痰濕角度來論治本病。王永澤等[23]認(rèn)為，高脂血癥主要為肝臟疏于疏泄，進(jìn)而影響脾胃的運(yùn)化、氣機(jī)的調(diào)暢及津血的輸布和代謝過程，認(rèn)為治療高脂血癥應(yīng)從肝方面進(jìn)行論治。郝愛榮等[24]認(rèn)為，痰瘀體內(nèi)、痰濁是產(chǎn)生本病的主要病理基礎(chǔ)，主張從脾、肝、腎三臟來論治本疾病。雖然多途徑、多靶點(diǎn)、全方位、多環(huán)節(jié)等是中藥治療高血脂的特點(diǎn)，中西醫(yī)結(jié)合及中藥復(fù)方在臨床應(yīng)用上的研究仍具有廣闊的空間[25]。

3.2 外科手術(shù)治療 外科手術(shù)治療包括肝臟移植和部分小腸切除等，但現(xiàn)在基本上已不采用。

3.3 透析療法 雖然通過血液體外轉(zhuǎn)流的方法能夠降低TC和LDL-C水平，但是該法對(duì)HDL-C和TG卻不起作用，而且作用效果一般也只持續(xù)1周左右。所以目前對(duì)高血脂的治療方法主要仍為藥物治療。

3.4 基因治療 基因治療是一種有希望的療法，尤其是針對(duì)于由單基因缺陷所導(dǎo)致的家族性高膽固醇血癥的治療，但目前基因治療的技術(shù)還不夠成熟[26]。

4 降脂藥物的聯(lián)用

降脂藥物的聯(lián)用目的主要包括以下方面：①全面地調(diào)整和優(yōu)化每項(xiàng)血脂指標(biāo)，從而減少主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)率；②避免因加大某單一藥物劑量而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的同時(shí)，增加LDL-C達(dá)標(biāo)率。因此在臨床應(yīng)用時(shí)需在保證安全性的前提下，根據(jù)患者血脂異常的不同情況，再選擇不同的藥物進(jìn)行聯(lián)用。2012年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)在年會(huì)上發(fā)布了中國(guó)高血脂調(diào)查現(xiàn)狀，調(diào)查對(duì)象是來自于中國(guó)19個(gè)省市中84個(gè)中心的12 244例門診患者，調(diào)查范圍是對(duì)其LDL-C達(dá)標(biāo)率進(jìn)行了評(píng)估。該評(píng)估表明，雖然相比而言，使用瑞舒伐他汀的患者LDL-C達(dá)標(biāo)率最高，但也只有51%；只使用他汀類來降低LDL-C水平，達(dá)標(biāo)率最高也僅有55%左右[27]。相對(duì)于單用他汀類藥物或其他調(diào)脂藥物，聯(lián)合用藥可以達(dá)到更高的達(dá)標(biāo)率，同時(shí)還可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。但目前我國(guó)僅約3%的醫(yī)生會(huì)選擇聯(lián)合用藥，他們主要是擔(dān)心一些安全性上的問題，因?yàn)槁?lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物可能會(huì)導(dǎo)致肌病和肝功能損傷。

《中國(guó)成人血脂異常防治指南》指出：“由于他汀類藥物的作用顯著、不良反應(yīng)較少、可以起到減少患者總病死率，同時(shí)達(dá)到降脂目的外的其他多效性的作用，因此聯(lián)合降脂方案主要包括他汀類藥物和其他降脂藥”。

4.1 依折麥布聯(lián)合他汀類藥物 依折麥布可發(fā)揮選擇減少植物甾醇和小腸膽固醇的作用，從而減少肝臟中膽固醇的存儲(chǔ)量，促進(jìn)膽固醇的從血液中清除[28]。有研究顯示[29]，依折麥布與他汀類藥物合用能從外源和內(nèi)源雙途徑來控制血漿中的膽固醇水平，從而進(jìn)一步降低LDL- C水平。由于依折麥布不是經(jīng)過細(xì)胞色素P450同工酶的代謝，所以與其他藥物合用時(shí)不容易發(fā)生藥物之間的相互作用。小劑量阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)合使用的降脂效果要比單用較大劑量阿托伐他汀療效好，并且耐受性良好[30]。

4.2 貝特類藥物聯(lián)合他汀類藥物 有研究表明[31]，非諾貝特聯(lián)合阿托伐他汀與兩者單獨(dú)使用時(shí)相比，能較好地降低2型糖尿病患者的TG和LDL-C水平。二者聯(lián)用時(shí)患者的LDL-C水平降低了46%，達(dá)到目標(biāo)的為97.5%(<5.6 mmol/L)；TG水平降低50%，HDL-C水平升高22%，達(dá)到最佳目標(biāo)的為60%(>2.5 mmol/L)。

4.3 煙酸聯(lián)合他汀類藥物 他汀類藥物對(duì)降低LDL作用是有限度的，并對(duì)HDL升高作用微弱，而煙酸具有顯著的升高HDL-C作用。尼可他汀是由Kos公司研發(fā)的一種復(fù)合降血脂藥，于2002年1月在美國(guó)第一次上市。該藥與任何其他的單一降血脂藥物都不同，因?yàn)樵撍帉⑺☆愃幬镲@著的降LDL作用和煙酸較顯著的升HDL作用及兩者都可以降低TG的雙重優(yōu)勢(shì)結(jié)合在一起，可明顯改善體內(nèi)總的脂肪狀況。在一項(xiàng)對(duì)尼可他汀開展的為期52周的多中心開放的臨床試驗(yàn)中，以超過800名患者為對(duì)象[32]，結(jié)果顯示將煙酸與洛伐他汀聯(lián)合使用，達(dá)到的效果是相加的，而且總體耐受性較好，其主要的不良反應(yīng)是面紅。

5 結(jié)語(yǔ)

高血脂可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，還會(huì)誘發(fā)冠心病、心肌梗死和腦卒中等疾病。所以血脂過高會(huì)嚴(yán)重影響人體健康，而目前我國(guó)對(duì)高血脂的防治意識(shí)卻很淡薄，尤其應(yīng)該加強(qiáng)農(nóng)村居民對(duì)防治高血壓高血脂的重視程度。同時(shí)在血脂控制方面，不能僅僅依賴于藥物，應(yīng)認(rèn)識(shí)到非藥物治療手段的重要性。增鉀、限鹽、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、戒煙酒、飲茶以及適量運(yùn)動(dòng)，都是控制血脂的有效途徑。

聯(lián)合用藥治療高血脂是一項(xiàng)十分值得重視的方法。使用他汀類藥物進(jìn)行降脂，可以較好地降低LDL-C水平，當(dāng)LDL-C水平達(dá)標(biāo)后再聯(lián)合使用貝特類藥物，能夠更好地改善糖尿病患者的高TG和低HDL癥狀；雖然他汀類藥物聯(lián)合煙酸治療能夠很好地改善患者的血脂譜，并且抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化的過程，但是還不能確定對(duì)心血管預(yù)后是否有改善作用?；谀壳艾F(xiàn)有的研究結(jié)果，血脂管理的主要目標(biāo)仍是降低LDL-C水平，因此在更多研究證據(jù)出現(xiàn)前仍應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持進(jìn)行他汀類藥物的治療，堅(jiān)持以減少LDL-C的水平為基本的治療方案和以降低不良心血管事件的發(fā)生率為主要目的的血脂干預(yù)策略。

綜上所述，治療高脂血癥需要全方面的、有針對(duì)性的、個(gè)體化的措施，除了采用必要的藥物治療，還應(yīng)結(jié)合有效的非藥物治療手段，尤其在高脂血癥的預(yù)防方面，非藥物治療的作用更為重要。另外，在使用藥物治療時(shí)也應(yīng)根據(jù)不同癥狀分類用藥，在保證副作用最小的前提下進(jìn)行最科學(xué)有效的治療。

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