李光華

(天津市兒童醫(yī)院，天津 300134)

中藥巴布劑的研究現(xiàn)狀與展望

李光華

(天津市兒童醫(yī)院，天津 300134)

巴布劑是經(jīng)皮給藥制劑的一種，作為外用貼劑的巴布劑，患者對其順應(yīng)性比較好，在治療身體各種疾病等方面越來越受到患者的青睞。近年來，人們對皮膚形態(tài)、功能及角質(zhì)層屏障作用的研究取得了突破性成果，從而促進(jìn)了經(jīng)皮給藥吸收機(jī)制和透皮吸收促進(jìn)劑的研究，使更多的以物理、化學(xué)、材料科學(xué)及工程學(xué)原理為基礎(chǔ)的經(jīng)皮給藥促進(jìn)方法在藥物開發(fā)方面得到具體應(yīng)用。實踐證明，采用口服和中藥巴布劑的中西結(jié)合方法，能較好地緩解疾病的癥狀，有效改善患者的生活質(zhì)量。巴布劑可直接作用于靶部位發(fā)揮療效，可以避免肝臟和胃腸道的首過效應(yīng)及藥物對胃腸道的刺激，在較長的時間內(nèi)維持恒定的血藥濃度，降低藥物的不良反應(yīng)并能減少給藥次數(shù)，使用方便，可反復(fù)粘貼，透氣性好。巴布劑已用于骨質(zhì)增生、腹腔疾病、癌癥、多種炎癥等各種疾病引起的疼痛治療，是具備優(yōu)良的柔韌性和黏著性的新型貼劑。

中藥，巴布劑，促皮吸收，透皮吸收，基質(zhì)

巴布劑是指藥材的提取物以及藥材或者化學(xué)藥物和適宜的親水性基質(zhì)均勻混合后，涂布于背襯材料上而制成的貼膏劑[1]。中藥巴布劑是指中藥經(jīng)提取制成中藥浸膏或?qū)⒅兴庍M(jìn)行超微粉碎再與基質(zhì)混合并攪拌均勻后，加工而成的巴布劑。巴布劑是在轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)外用貼劑的基礎(chǔ)上研制而成的，在臨床使用中對于患者頭痛、挫傷、骨病及風(fēng)濕類疾病療效顯著[2]。我國對巴布劑的研究起步于上世紀(jì)80年代初期，1999年出品的復(fù)方紫荊消傷膏是國內(nèi)第一個藥品準(zhǔn)字號的巴布劑。其具有以下優(yōu)點：可以維持恒定的血藥濃度，避免峰谷現(xiàn)象，避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。巴布劑具有給藥次數(shù)少，使用方便，并可及時終止給藥等優(yōu)點，使巴布劑成為中藥外用貼劑的常用劑型。

1 中藥巴布劑的基質(zhì)

1.1 基質(zhì)的選擇及特點 巴布劑基質(zhì)具備的條件：①基質(zhì)材料本身應(yīng)該具有一定的彈性特征，有一定的黏性特點，這樣能夠?qū)χ魉幤鸬揭欢ǖ谋Ｗo(hù)作用；②基質(zhì)材料不可對主藥造成影響，不可出現(xiàn)任何的副作用，如對皮膚應(yīng)無刺激性和引起過敏反應(yīng)。③基質(zhì)材料不能受到患者汗水的影響，能保持巴布劑的形狀，不影響藥物的性質(zhì)和藥效[3-7]。選擇基質(zhì)成分及確定最佳配比是研制巴布劑的一個重要步驟。

1.2 基質(zhì)的組成 中藥巴布劑是由黏合劑、保濕劑和填充劑以及透皮促進(jìn)劑和其他附加劑組成的，各成分性質(zhì)不同，在基質(zhì)中的作用也不相同，由此決定了加入量的差異。

1.2.1 黏著劑 一般有3類，天然的、半合成的、合成的高分子材料。常用的有聚丙烯酸鈉、甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、PVA、PVP、聚異丁烯、聚醋酸乙烯、丙烯酸脂等。

1.2.2 保濕劑 可以保證巴布劑在有效期內(nèi)水分含量并可促進(jìn)皮膚的水合作用，有利于藥物透皮吸收；常用的有PEG400、丙二醇和甘油等。另外保濕劑還有一定潛溶劑的作用，能夠增加難溶性藥物的溶解度或者起到分散高分子材料的作用[8]。

1.2.3 填充劑 常用的有氧化鋅、二氧化鈦、微粉硅膠和高嶺土等。

1.2.4 透皮促進(jìn)劑 透皮促進(jìn)劑可增強(qiáng)經(jīng)皮藥物的滲透性的一類物質(zhì)。一般分為以下幾類：小分子醇類、亞砜類、氮酮、揮發(fā)油、脂肪酸和尿素。理想的滲透促進(jìn)劑的特點如下：起效快，能迅速恢復(fù)皮膚正常功能；無毒、無刺激性、無至敏作用；其溶解度參數(shù)與皮膚相近；不與藥物或其他輔料產(chǎn)生物理化學(xué)作用。對于吸收后起全身作用的巴布劑其處方組成中的透皮促進(jìn)劑是重要組成部分。其中以氮酮作為透皮促進(jìn)劑的較多[9]。胡曉等[10]采用改良的Franz擴(kuò)散池來研究不同促滲劑(1%氮酮，1%丙二醇，0.5%薄荷醇，1%氮酮+1%丙二醇)對復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑中的兩個主要成分積雪草苷和醋酸曲安奈德的影響，結(jié)果表明，含有促滲劑的和不含促滲劑的凝膠膏劑相比單位面積累積滲透量、滲透速率和皮內(nèi)滯留量均明顯增加，且采用1%氮酮+1%丙二醇作為促滲劑，透皮效果最為顯著。

1.3 基質(zhì)配方研究 基質(zhì)配方研究圍繞著黏著劑、骨架材料、保濕劑的選擇、填充劑和交聯(lián)劑的用量等方面。向基質(zhì)中添加適量的表面活性劑，可以使藥物均勻分散與混合；向基質(zhì)中添加適量的精制油、蓖麻油等輔料，可以使巴布劑的柔軟性和耐寒性進(jìn)一步增強(qiáng)[11]。劉芳藝等[12]通過采用正交設(shè)計，以初黏力、持黏力、膏體綜合感官性能為評價指標(biāo)，優(yōu)化處方中的Viscomate NP-700用量為3.0 g，甘羥鋁為 0.07 g，甘油為18 g，得出優(yōu)化處方配比。韓冬等[13]以用量為水平，考察剝黏著力、制劑外觀和離強(qiáng)度等指標(biāo)，就處方中高分子凝膠、填充劑、保濕劑、交聯(lián)劑等篩選出最優(yōu)處方為卡波姆U10-聚丙烯酸7S-甘油-丙二醇-高嶺土-枸櫞酸-乙醇-三氯化鋁為0.5∶6.5∶27∶7∶1.6∶0.2∶8∶0.4。馬莉等[14]采用L9(34)正交實驗對親水性巴布劑基質(zhì)處方進(jìn)行篩選及優(yōu)化，以制得巴布劑的初黏力、均勻性、內(nèi)聚力為量化指標(biāo)，得到的最佳用量配比為卡波姆-聚乙烯醇-明膠-聚丙烯酸(1∶1∶4∶0.1) 。張曉偉等[15]采用體外擴(kuò)散池法，測定微乳巴布劑中十一酸睪酮的累積滲透量，發(fā)現(xiàn)微乳巴布劑 24 h 單位面積累積滲透量為常規(guī)巴布劑的2.6倍。

2 中藥巴布劑的制備工藝

馬錢子是常用毒性中藥材，但其內(nèi)服治療劑量與毒性劑量非常接近，治療指數(shù)很小。而采用外用給藥的方式就可確保其療效且減少毒性反應(yīng)，有些內(nèi)服適應(yīng)癥在采用外用給藥后也有治療作用[16]。樊輕亞等[17]以黏著性能的檢查等作為評價指標(biāo)，通過正交試驗法，優(yōu)選制劑處方：卡波姆-聚丙烯酸鈉 (10∶1)，西黃蓍膠、高嶺土 25%、甘油 20%，10%馬錢子浸膏 10%、2%薄荷腦作為透皮吸收促進(jìn)劑。

3 透皮吸收研究

皮膚是人體的天然屏障，其能阻礙外來藥物進(jìn)入人體內(nèi)，藥物能否克服皮膚屏障提高透皮性能而發(fā)揮藥效是研發(fā)巴布劑的最重要問題之一[18，19]。

3.1 巴布劑主要成分具有透皮性能 秦海軍等[20]采用藥物透皮儀進(jìn)行小兒腹瀉凝膠膏的體外經(jīng)皮滲透試驗,通過單因素試驗篩選接受液，并分別考察加入不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)(1%、3%和5%)氮酮、油酸、丙二醇后，小兒腹瀉凝膠膏劑中吳茱萸堿及吳茱萸次堿的24 h體外累積滲透總量和累積透過率，同時采用HPLC測定含量。其結(jié)果表明，空白樣品中吳茱萸(次)堿在24 h內(nèi)的累積透過率34.53%，含不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)氮酮樣品中吳茱萸(次)堿累積透過率分別為33.92%、34.78%和34.65%，含不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)油酸樣品則分別為33.67%、34.57%和34.57%，含不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)丙二醇樣品則分別為34.49%、34.61%和34.53%?？梢娦焊篂a凝膠膏劑中不需加入透皮吸收促進(jìn)劑，其所含揮發(fā)性成分本身就具有促進(jìn)藥物滲透的作用。

3.2 通過物理方法提高巴布劑的透皮性能 巴布劑與電致孔技術(shù)結(jié)合，可提高藥物透皮吸收性能，從而提高生物利用度。李凡等[21]將巴布劑結(jié)合電致孔技術(shù)，與被動擴(kuò)散透皮給藥進(jìn)行比較，初步考察了在電致孔條件下巴布劑中青藤堿透皮吸收的藥動學(xué)特點。

3.3 考察不同促透劑來促進(jìn)巴布劑的透皮性能 透皮促進(jìn)劑的加入可增進(jìn)類脂骨架無序性，增加皮膚的非均勻性促進(jìn)藥物滲透。荊蘊(yùn)杰[22]考察了不同透皮促滲劑對風(fēng)濕痹痛方中新烏頭堿的透皮吸收影響,篩選出以3%的薄荷醇、丙二醇作為促透劑時,其穩(wěn)態(tài)通透速率增加明顯，時滯縮短顯著,累積透過量增加。魏舒暢等[23]就吳茱萸揮發(fā)油、芥子油、大黃總蒽醌對阿魏酸經(jīng)皮滲透進(jìn)行試驗，結(jié)果表明此三種物質(zhì)均能明顯促進(jìn)阿魏酸的透皮吸收。李蕓等[24]考察了5%、3%、1%鹽酸小檗堿、吳茱萸揮發(fā)油、大黃總蒽醌對苦參堿透皮吸收的影響，結(jié)果表明吳茱萸揮發(fā)油對苦參堿有促透作用。羅紅梅等[25]考察了丁香揮發(fā)油、肉豆蔻揮發(fā)油、八角茴香揮發(fā)油對磷酸川芎嗪透皮貼劑的促滲作用，結(jié)果表明，丁香油的促滲作用顯著。王慶偉等[26]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸揮發(fā)油對尼莫地平的透皮吸收有著很好的促進(jìn)作用。 陸崟[27]考察了氮酮、氮酮、薄荷油、氮酮-冰片對膚康祛斑凝膠的主藥熊果苷體外經(jīng)皮滲透的影響，結(jié)果氮酮-薄荷油為促滲劑其累積滲透率最高。

4 臨床應(yīng)用

葉天申等[28]觀察類風(fēng)濕巴布劑穴位貼敷對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的療效時發(fā)現(xiàn)，雷公藤通過穴貼或口服給藥均對RA活動期有良好療效，而穴位貼敷法在改善主要臨床表現(xiàn)及檢驗指標(biāo)方面更為明顯，且不良反應(yīng)較少。劉繼勇等[29]以水溶性高分子材料為基質(zhì)，制備鹽酸西替利嗪巴布劑，為臨床治療過敏性疾病提供了新的給藥途徑。莊桂霞等[30]對痛經(jīng)巴布劑進(jìn)行了研究，這個劑型易于被廣大患者接受和使用。

5 存在問題與展望

由于缺乏對巴布劑劑型系統(tǒng)性和深層次的研究，目前中藥巴布劑在新產(chǎn)品開發(fā)及市場占有率方面尚未形成一定規(guī)模，其原因主要表現(xiàn)在：①國產(chǎn)輔料可供使用的品種較少，②缺乏國家標(biāo)準(zhǔn)的大型生產(chǎn)設(shè)備，③中藥多為復(fù)方，提取浸膏成分復(fù)雜，從而增加了制備工藝的難度，④缺乏統(tǒng)一、科學(xué)的巴布劑制劑質(zhì)量檢測指標(biāo)和方法[31]。

由于巴布劑的眾多優(yōu)點及其應(yīng)用病種的逐漸增多，從而使巴布劑成為中藥外用劑型中的新寵。隨著中藥巴布劑研究的日益深入，不斷增加的輔料品種和新技術(shù)的及時使用，改善了中藥巴布劑存在的問題，提高了制劑質(zhì)量，從基質(zhì)原料的國產(chǎn)化到生產(chǎn)設(shè)備的研制和改造，取得了進(jìn)步和可喜成績?，F(xiàn)已形成中藥巴布劑的研究開發(fā)熱，該技術(shù)潛在的巨大市場將被開發(fā)，社會效益不可限量。相信隨著設(shè)備更新，新產(chǎn)品和新技術(shù)的不斷問世，中藥巴布劑會得到廣大醫(yī)患人員的認(rèn)同，具有廣闊的市場前景。

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2016-03-02

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1006-5687(2016)04-0048-03