王興業(yè)，高云航，牛子長(zhǎng)，艾菊青，柴麗娟，毛浩萍

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津　300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津　300193）

Beta腎上腺素受體介導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大分子機(jī)制及相關(guān)中藥研究進(jìn)展*

王興業(yè)1，高云航1，牛子長(zhǎng)2，艾菊青1，柴麗娟1，毛浩萍1

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300193）

心肌肥大主要是以心肌細(xì)胞面積增大及心肌細(xì)胞基因表達(dá)方面的改變?yōu)樘卣鳎切募〖?xì)胞對(duì)外界生理或病理刺激的代償性適應(yīng)變化。然而長(zhǎng)期處于代償性肥大階段可能會(huì)使心肌細(xì)胞失代償、收縮功能紊亂而最終導(dǎo)致心衰的發(fā)生。β腎上腺素受體（βAR）是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族成員之一，對(duì)心臟功能調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用，其介導(dǎo)的信號(hào)通路參與了心肌細(xì)胞肥大過(guò)程。近年來(lái)，中藥對(duì)βAR介導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大調(diào)控的相關(guān)報(bào)道逐漸增多。因此，對(duì)βAR介導(dǎo)的信號(hào)通路在心肌肥大過(guò)程中的作用及中藥對(duì)相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)進(jìn)行綜述，以期對(duì)后續(xù)研究提供參考。

β腎上腺素受體；心肌細(xì)胞；肥大；機(jī)制；中醫(yī)藥

心肌肥大是心肌細(xì)胞對(duì)外界刺激的應(yīng)答反應(yīng)，是許多心血管疾病的表現(xiàn)。目前，心肌肥大已被公認(rèn)為是猝死、心力衰竭等心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［1-2］。β腎上腺素受體（βAR）通過(guò)識(shí)別和選擇性地與兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)特異性結(jié)合，引起胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，從而導(dǎo)致包括心肌肥大在內(nèi)的一系列生物反應(yīng)。因此，研究βAR系統(tǒng)在心肌細(xì)胞肥大過(guò)程中的作用及機(jī)制成為了目前抗心肌細(xì)胞肥大研究的熱點(diǎn)之一。

1　βAR

βAR家族是GPCRs的成員之一，該家族結(jié)構(gòu)保守，具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，氮端位于胞外，碳端位于胞內(nèi)。目前發(fā)現(xiàn)并克隆了3個(gè)βAR家族成員：β1AR，β2AR和β3AR。這3個(gè)成員65%～70%的氨基酸結(jié)構(gòu)都相同［3］。其中，對(duì)β1AR和β2AR的研究最為多見(jiàn)。βAR均可被交感神經(jīng)系統(tǒng)或CA激活。該受體可調(diào)控一系列的生命活動(dòng)，包括心臟起搏、心肌收縮、血管和支氣管平滑肌的舒張以及糖和脂的代謝。大量研究顯示βAR參與了心肌肥大過(guò)程。臨床試驗(yàn)表明交感神經(jīng)過(guò)度激活可能是導(dǎo)致左心室肥大的關(guān)鍵因素，給予βAR阻滯劑如美托洛爾可能緩解肥大進(jìn)程［4］。另外，長(zhǎng)期給予βAR激動(dòng)劑異丙腎上腺素（ISO）可導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大［5-8］。兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)長(zhǎng)期刺激心臟β1AR和β2AR對(duì)心肌細(xì)胞命運(yùn)的影響不同［9］：激動(dòng)β1AR誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和凋亡，激動(dòng)β2AR則保護(hù)細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞生存防止凋亡。隨著對(duì)βAR研究的深入，βAR介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路在心肌肥大過(guò)程中的作用也得到了廣泛研究。

2　βAR信號(hào)通路在心肌肥大中的作用

2.1MAPK信號(hào)通路βAR導(dǎo)致心肌肥大與ERK1/2信號(hào)通路密切相關(guān)。βAR通過(guò)激活Gs導(dǎo)致ERK1/2活化，誘導(dǎo)心肌肥大［10］。攜帶突變Thr188磷酸化位點(diǎn)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中MEM1在轉(zhuǎn)基因小鼠心臟過(guò)表達(dá)，可直接激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因小鼠心肌肥厚［11］。魯美麗等［12］以ISO誘導(dǎo)體外培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞肥大后發(fā)現(xiàn)ISO顯著增加心肌蛋白含量及心肌細(xì)胞體積，認(rèn)為ISO誘導(dǎo)的心肌肥大和ERK信號(hào)通路激活有關(guān)。證實(shí)轉(zhuǎn)基因小鼠心肌肥大伴隨ERK1/2激活增多，而p38MAPK未見(jiàn)明顯變化［13］。

2.2G蛋白-AC-cAMP-PKA通路βAR活化后，與Gs偶聯(lián)，導(dǎo)致Gs的α亞基和βγ解離，釋放αs-GTP。從而激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量蓄積，進(jìn)而激活蛋白激酶A（PKA）從而引起許多調(diào)節(jié)蛋白磷酸化。研究顯示抑制Gs-cAMP-PKA信號(hào)途徑可以阻斷βAR誘導(dǎo)的ERK激活，并同時(shí)抑制心肌細(xì)胞肥大，提示在心肌細(xì)胞中βAR可能通過(guò)Gs-cAMP-PKA信號(hào)途徑激活ERK從而引起心肌細(xì)胞肥大［14］。

2.3JAK-STAT3信號(hào)通路研究發(fā)現(xiàn)，βAR引起心肌細(xì)胞肥大與激活細(xì)胞核線粒體中STAT3、細(xì)胞膜穴樣凹陷caveline-3有關(guān)。Jeong等［15］發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺誘導(dǎo)心肌肥大中，細(xì)胞核線粒體中STAT3、磷酸化的STAT3的表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞膜中的caveoline-3穴樣凹陷表達(dá)減少。

2.4Ca2+信號(hào)通路研究認(rèn)為［16］，在心肌肥大的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加及鈣信號(hào)傳導(dǎo)途徑是導(dǎo)致心肌肥大的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。Muth等［17］發(fā)現(xiàn)通過(guò)增加L-型鈣離子通道的數(shù)量，使Ca2+內(nèi)流增加，誘導(dǎo)心肌肥大。雖然βAR誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加的具體分子機(jī)制還不是很清楚，但目前認(rèn)為βAR通過(guò)激活蛋白激酶A（PKA），磷酸化各種底物，從而增加鈣離子內(nèi)流［18］。

2.5氧化應(yīng)激信號(hào)通路劉艷麗等［19］發(fā)現(xiàn)ISO誘導(dǎo)的心肌肥厚大鼠心肌線粒體中ROS水平顯著上升，心肌組織NOX4表達(dá)顯著增加，而抗氧化劑通過(guò)抑制心肌線粒體ROS過(guò)度生成而發(fā)揮了改善ISO誘導(dǎo)的心肌肥厚的作用。

2.6NF-κB相關(guān)通路尹峰等［20］發(fā)現(xiàn)ISO誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠模型心肌NF-κB顯著激活。此外，有研究顯示NF-κB是心房利鈉因子表達(dá)升高的必要因素，是心臟重塑過(guò)程的重要標(biāo)志物，參與了心肌肥大的過(guò)程［21］。

3　βAR相關(guān)的心肌肥大的中藥及成分研究

βAR過(guò)度激活在心肌肥大的過(guò)程中具有重要作用，近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥的發(fā)展及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究的深入，對(duì)中藥調(diào)節(jié)心肌肥大的研究也逐漸增多。發(fā)現(xiàn)多種中藥具有抑制βAR激活引起的心肌細(xì)胞肥大作用。

3.1丹參丹參是一種廣泛用于心肌缺血，心肌梗死臨床治療的中藥。有報(bào)道顯示丹參顯著抑制ISO誘導(dǎo)的小鼠心肌肥厚，其作用機(jī)制可能與抑制轉(zhuǎn)化酶活性增加一氧化氮（NO）含量有關(guān)［22］。吳繼超等［23］通過(guò)制備異丙腎上腺素誘導(dǎo)原代乳鼠心肌細(xì)胞肥大模型，發(fā)現(xiàn)丹酚酸B能顯著下調(diào)心肌肥大基因ANP、BNP的表達(dá)，增強(qiáng)心肌細(xì)胞中超氧化物岐化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）的表達(dá)，其抗心肌肥大作用與下調(diào)心肌肥大信號(hào)通路JAK-STAT的蛋白表達(dá)。丹參酮ⅡA通過(guò)抑制鈣神經(jīng)素通路發(fā)揮抑制心肌肥大作用［24］。有報(bào)道還發(fā)現(xiàn)丹參素可通過(guò)抑制ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激發(fā)揮抗心肌肥大作用［25］。

3.2三七在體研究顯示，三七總皂苷顯著抑制ISO所致的大鼠心肌肥厚，其作用機(jī)制可能與其增加心肌組織NO含量，抑制血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生［26］。三七總皂苷還可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路抑制ISO引起的心肌細(xì)胞體積及總蛋白含量增加，同時(shí)降低心肌肥大基因ANP、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及TLR4蛋白的表達(dá)［27］。

3.3黃芪黃芪甲苷能改善ISO誘導(dǎo)的心肌肥大，通過(guò)降低心肌細(xì)胞肥大體積和細(xì)胞總蛋白含量，同時(shí)可降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子瞬間變化的幅度，其機(jī)制可能是通過(guò)降低［Ca2+］i，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)有關(guān)［28］。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)黃芪中有效成分黃芪皂甙Ⅳ顯著抑制ISO誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，其作用機(jī)制與抑制核因子-κB的入核有關(guān)［29］。黃芪多糖可通過(guò)調(diào)控過(guò)氧化體增殖物激活型受體γ共激活因子1α發(fā)揮改善ISO誘導(dǎo)的心肌肥厚，提高能量代謝的作用［30］。

3.4燈盞花燈盞花素可顯著降低大鼠心重指數(shù)和左心室重量，同時(shí)抑制左心室中膠原的產(chǎn)生，增強(qiáng)心肌組織中Na+，K+-ATPase和Ca2+-ATPase活性，改善心肌肥大［31］。

3.5白藜蘆醇通過(guò)增加心輸出量，增強(qiáng)心肌收縮力，降低心肌肥大指標(biāo)ANP、BNP的表達(dá)，降低相應(yīng)的心臟指數(shù)HMI及左心室指數(shù)LVMI，改善ISO引起的心肌肥厚，其作用機(jī)制未見(jiàn)提及［32］。

3.6葛根素研究發(fā)現(xiàn)葛根素具有顯著改善心功能、降低心臟指數(shù)、減小心肌細(xì)胞橫徑的作用，提示葛根素具有一定的抗ISO誘導(dǎo)的心肌肥厚作用［33］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)葛根素的抗心肌肥厚作用可能與其顯著抑制ISO誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，升高NO水平，抑制血管緊張素II的生成有關(guān)［34-35］。

3.7吳茱萸次堿吳茱萸次堿能降低左心室肥大指標(biāo)（LVHI、LVW/RVW），改善血流動(dòng)力學(xué)SBP、LVSP及LVEDP的指標(biāo)，下調(diào)ANF，CaN mRNA表達(dá)，提示其作用可能與CaN/鈣調(diào)素信號(hào)通路有關(guān)［36］。

此外，穿心蓮內(nèi)酯、小檗堿、醋柳黃酮、烏蘇里藜蘆生物堿等對(duì)心肌肥大都有一定的改善作用［37-40］。

4　總結(jié)

βAR介導(dǎo)肥大刺激的信號(hào)通路有多條，且各信號(hào)通路相互作用，相互協(xié)同、相互制約，其中MAPK信號(hào)通路在心肌細(xì)胞肥大進(jìn)程中可能起關(guān)鍵作用，不僅因?yàn)槎喾N肥大刺激均可活化MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而且MAPK還可活化與肥大基因相關(guān)的多種轉(zhuǎn)錄因子。通過(guò)對(duì)近年來(lái)的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，發(fā)現(xiàn)雖然中藥對(duì)βAR激活誘導(dǎo)的心肌肥大的相關(guān)研究逐漸增多，但其調(diào)控βAR相關(guān)的肥大信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具體機(jī)制仍有待于深入研究。此外中藥配伍抗心肌肥大機(jī)制的研究仍有待深入。因此，開(kāi)展針對(duì)βAR途徑抗心肌肥大的現(xiàn)代中醫(yī)藥研究對(duì)了解中藥抗心肌肥大的規(guī)律、機(jī)制及中醫(yī)藥治療心肌肥大等心血管系統(tǒng)疾病有重要的指導(dǎo)意義。

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The molecular mechanisms of Beta-adrenoceptor signaling pathways in cardiac hypertrophy and the roles of Chinese herbal medicine in regulation of the related pathways

WANG Xing-ye1，GAO Yun-hang1，NIU Zi-chang2，AI Ju-qing1，CHAI Li-juan1，MAO Hao-ping1
（1．Institute of Traditional Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Cardiac hypertrophy is characterized as increase in size and changes in gene expression of myocardial cells.It's a compensatory response to physiological or pathological stimulation.However，long lasting hypertrophy lead to myocardial cells decompensation which will finally result in heart failure.β-adrenergic receptor（β-AR）is a member of the G protein-coupled receptor（GPCR），which plays a key role in regulation of myocardial function.It involves in the pathways which can induce cardiac hypertrophy.In recent years，more and more studies have demonstrated that Chinese herb medicines regulated cardiac hypertrophy by β-AR pathways.So the present article reviewed the pathways involved in cardiac hypertrophy mediated by β-AR and the regulation of Chinese herb medicines on the related pathways.

β-adrenergic receptor；myocardial cells；hypertrophy；mechanisms；Chinese herb medicine

R285.5

A

1673-9043（2016）02-0141-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.02.18

國(guó)家自然基金（81303247）；教育部高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)科研基金（20121210120009）。

王興業(yè)（1991-），女，碩士研究生，主要研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。

毛浩萍，E-mail：haoping_mao@126.com

（2015-11-17）