王金慧　綜述　同　軍　審校

程序性死亡分子-1及其配體在宮頸癌表達(dá)中的研究進(jìn)展

王金慧綜述同軍審校

程序性死亡分子-1（programmed death-1，PD-1）與程序性死亡分子-1配體（programmed death ligand-1，PD-L1）為抑制性共刺激分子，共同參與腫瘤的免疫逃逸。研究證實(shí)阻斷PD-1/PD-L1通路能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，近年來(lái)，有關(guān)PD-1/PD-L1通路與宮頸癌關(guān)系的研究日益增多。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)就目前PD-1/PD-L1的生物學(xué)功能及其在宮頸癌治療中的研究進(jìn)展做一綜述。

宮頸腫瘤；程序性死亡分子-1；程序性死亡分子-1配體

程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）與程序性死亡分子-1配體（programmed death ligand-1，PD-L1） 為一對(duì)抑制性共刺激因子。正常情況下，PD-1通過(guò)其配體PD-L1發(fā)揮免疫調(diào)控作用。近年發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1通路是參與腫瘤免疫逃逸的重要途徑之一，阻斷PD-1/PD-L1通路能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)［1］。同時(shí)，部分研究認(rèn)為PD-L1在人子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中起促進(jìn)作用，宮頸癌細(xì)胞可通過(guò)高水平表達(dá)PD-L1來(lái)逃避T細(xì)胞的識(shí)別［2，3］，PD-1/PD-L1信號(hào)通路有望成為宮頸癌免疫治療的新靶點(diǎn)。筆者就PD-1/PD-L1信號(hào)通路在宮頸癌中的表達(dá)及其研究進(jìn)展做一綜述。

1　結(jié)構(gòu)及功能

1.1結(jié)構(gòu)PD-1是一種長(zhǎng)50～55 ku的Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員［4］。PD-1由一個(gè)胞外V型免疫球蛋白樣結(jié)合域，一個(gè)跨膜糖蛋白和一個(gè)胞內(nèi)尾組成。胞內(nèi)尾有兩個(gè)酪氨酸殘基，分別參與構(gòu)成免疫受體酪氨酸抑制基序和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序，可以招募磷酸酶，發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用［5］。PD-1主要表達(dá)于成熟T細(xì)胞和B細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、活化的髓細(xì)胞。PD-1共有兩個(gè)配體，分別為PD-L1和PD-L2。PD-L2僅表達(dá)在活化的巨噬細(xì)胞上，PD-L1則廣泛表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等［6］。

1.2功能PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活能夠抑制T細(xì)胞增殖、生存和效應(yīng)功能，并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。正常組織中，T細(xì)胞上PD-1信號(hào)可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答來(lái)減少損傷，促進(jìn)自身抗原免疫耐受來(lái)抵消自身免疫的殺傷作用。當(dāng)機(jī)體受到炎性因子如干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）刺激后，PD-1在多種活化的T細(xì)胞中表達(dá)，PD-L1在造血細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)［7］，兩者相互作用可減輕免疫應(yīng)答，緩和T細(xì)胞對(duì)自身組織的破壞。PD-1/PD-L1通路在多種生理和病理情況，如胎兒與母體之間的免疫耐受、移植物與宿主之間的免疫性疾病及其他多種自身免疫性疾病中均具有非常重要的作用。免疫組化結(jié)果顯示，PD-L1在多種人類腫瘤細(xì)胞上表達(dá)［8］，包括黑色素瘤、宮頸癌等。PD-1在這些浸潤(rùn)性腫瘤淋巴細(xì)胞上表達(dá)，通過(guò)激活PD-1/PD-L1信號(hào)通路降低腫瘤局部微環(huán)境T細(xì)胞免疫效應(yīng)，從而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)［1］。因此，臨床中可以通過(guò)單克隆抗體免疫治療阻斷PD-1/ PD-L1通路進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2　PD-1/PD-L1通路與宮頸癌及相關(guān)腫瘤

2.1宮頸癌持續(xù)高危型人類乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的主要原因，CIN自然史表明大多數(shù)HPV感染和大部分CIN損傷可自然消退，只有很小部分持續(xù)感染可導(dǎo)致宮頸癌［9］，而抗病毒T細(xì)胞免疫決定該過(guò)程病毒感染被迅速清除還是發(fā)展為持續(xù)感染［10］。PD-1/PD-L1通路已被證實(shí)是一個(gè)對(duì)抗病原體感染自身免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)途徑［6］。車小群等［11］研究證實(shí)，宮頸癌患者外周血PD-L1水平較高，與宮頸癌臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Kojima等［12］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸CD4+T細(xì)胞中調(diào)節(jié)T細(xì)胞和PD-1+T細(xì)胞數(shù)量與CIN病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。此外，Song等［13］通過(guò)HPV感染小鼠模型試驗(yàn)證實(shí)，抗HPV的預(yù)防性疫苗與可溶性PD-1結(jié)合，可用以阻斷PD-1/PD-L1通路，加強(qiáng)HPV特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，發(fā)揮潛在抗癌作用。PD-1/PD-L1通路不僅可抑制T細(xì)胞增殖，也影響效應(yīng)T細(xì)胞或樹枝狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，引起效應(yīng)因子水平降低［14］。魏潔等［15］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)PD-1抗體阻斷PD-L1/PD-1通路聯(lián)合順鉑可提高機(jī)體抗腫瘤免疫，發(fā)揮免疫細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)。以上多項(xiàng)研究均表明，宮頸PD-1+細(xì)胞在宮頸癌免疫中起重要作用。

2.2慢性感染性相關(guān)腫瘤慢性感染是由一種經(jīng)常被T細(xì)胞抵抗卻不能完全清除的病原體引起［10］。流行病學(xué)調(diào)查研究表明，大于1/4的惡性腫瘤的發(fā)生與慢性感染及炎性反應(yīng)刺激有關(guān)［16］。免疫抑制過(guò)程也是T細(xì)胞衰竭的過(guò)程，PD-1可在慢性感染性相關(guān)腫瘤的衰竭T細(xì)胞中檢測(cè)到，阻斷PD-1/PD-L1通路可恢復(fù)部分T細(xì)胞功能。PD-1/PD-L1通路是在與慢性病毒感染相關(guān)的鼠腦膜炎模型中首次發(fā)現(xiàn)，鼠腦膜炎導(dǎo)致淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢中病毒特異性CD8+T細(xì)胞功能衰竭，并使PD-1表達(dá)升高，同樣，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1表達(dá)，衰竭的T細(xì)胞功能可恢復(fù)，并增殖、分化，發(fā)揮抗病毒作用［17］。PD-1的抑制作用也在自限性乙型肝炎病毒感染性疾病中被發(fā)現(xiàn)，急性感染期PD-1高表達(dá)，T細(xì)胞功能下降［18］。另外，T細(xì)胞也參與調(diào)節(jié)由慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎感染引起的肝臟損傷或者肝細(xì)胞癌的過(guò)程［19］。

3　PD-1/PD-L1通路靶向藥物與宮頸癌治療

3.1PD-1/PD-L1通路抑制劑目前，一系列免疫治療藥物已應(yīng)用于臨床，如抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體、抗程序性死亡因子-1、抗殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體等作用于抑制性受體藥物的應(yīng)用。Patrick等［20］研究表明，直接作用于CTLA-4抑制受體可用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。免疫治療過(guò)程中CTLA-4和PD-1/PD-L1軸兩個(gè)免疫點(diǎn)的檢測(cè)較為重要。Brahmer 等［21］通過(guò)對(duì)207例晚期癌癥患者給予靜脈抗PD-L1抗體治療，其中9%出現(xiàn)與治療相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)，但治療可使腫瘤持續(xù)縮小（客觀反應(yīng)率為6%～17%），并延長(zhǎng)其穩(wěn)定期（24周內(nèi)延長(zhǎng)12%～41%）。通過(guò)觀察最新的抗PD-L1抗體MPDL3280A和MK-3475的Ⅰ期臨床試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者較低表達(dá)或陰性表達(dá)客觀緩解率更高，但存在樣本較小問(wèn)題［22］。Taube等［23］在黑色素瘤中也觀察到PD-L1陽(yáng)性患者較其陰性患者總生存期明顯延長(zhǎng)，提示PD-L1陽(yáng)性的患者可能更受益。但上述結(jié)果皆有待于擴(kuò)大樣本Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2細(xì)胞免疫治療細(xì)胞免疫治療已經(jīng)成為繼手術(shù)、化療、放療后的一種有效療法，被廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤治療中。近年研究表明，腫瘤的免疫逃逸與PD-1介導(dǎo)的免疫抑制相關(guān)，當(dāng)PD-1與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1結(jié)合后，T細(xì)胞激活效應(yīng)被削弱，最終抑制機(jī)體T細(xì)胞達(dá)到對(duì)抗腫瘤的目的［24］。多數(shù)腫瘤自身耐受性淋巴細(xì)胞與不理想的預(yù)后有關(guān)，但部分單克隆抗體具有抗體阻斷PD-1/PD-L1通路的作用。因此可以考慮將其應(yīng)用于提高腫瘤免疫應(yīng)答效應(yīng)，達(dá)到免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞的目的，阻斷PD-1/PD-L1相互作用通路作為一個(gè)潛在治療方法，具有較好的應(yīng)用前景。

PD-1/PD-L1 信號(hào)通路作為調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化增殖的重要抑制信號(hào)通路，在維持自身免疫耐受中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，同時(shí)在腫瘤的免疫逃逸、慢性傳染病的發(fā)展過(guò)程中也扮演著重要的角色。阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路為腫瘤、慢性傳染病、自身免疫病等疾病的治療提供了新的選擇。正在進(jìn)行研究的PD-1/PD-L1 單克隆抗體藥物在抗腫瘤臨床試驗(yàn)中已表現(xiàn)出了良好的療效和相對(duì)較低的不良反應(yīng)。隨著PD-1/PD-L1 信號(hào)通路的研究日益深入，相關(guān)靶向藥物（如治療性抗體等）將在宮頸癌的治療中發(fā)揮重要的作用。免疫治療作為腫瘤治療新方向，將成為宮頸癌綜合治療的重要組成部分。

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（2016-02-22收稿2016-07-20修回）

（責(zé)任編輯李歡）

Research progress on PD-1/PD-L1 expression in the cervical cancer

WANG Jinhui and TONG Jun. Department of Gynaecology and Obstetrics，General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Beijing 100039，China Corresponding author： TONG Jun，E-mail： tj_212@163.com

Programmed death-1 （PD-1） and programmed death ligand-1 （PD-L1） are inhibitory co-stimulus molecules that are involved in tumor immune escape. Studies have confirmed that blocking the PD-1/PD-L1 pathway can reverse the immune microenvironment and enhance the immune response. Great concern has been raised regarding the correlation between PD-1/PDL1 pathway and cervical cancer recently. The author reviewed the biological function of PD-1/PD-L1 and its research progress in the treatment of cervical cancer by consulting relevant literatures.

cervical carcinoma； programmed death-1； programmed death ligand-1

R71

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.08.017

王金慧，碩士研究生在讀，E-mail： wjhui147@126.com

100039北京，武警總醫(yī)院婦產(chǎn)科

同軍，E-mail：tj_212@163.com