王　鑫　綜述　呂　琪，侯世科　審校

擠壓傷-擠壓綜合征治療的研究進(jìn)展

王鑫綜述呂琪，侯世科審校

擠壓傷-擠壓綜合征（crush injury-crush syndrome，CI-CS）是地震、建筑物或山體倒塌等災(zāi)害事件中的常見病和多發(fā)病，除局部擠壓傷外，CI-CS常合并低血容量休克、急性腎衰竭、高鉀血癥等一系列全身并發(fā)癥。早期診斷和治療可提高生存率。近年來，隨著研究不斷深入，治療原則不斷改進(jìn)，筆者對(duì)CI-CS治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

擠壓傷；擠壓綜合征；治療

地震的巨大破壞性導(dǎo)致擠壓傷-擠壓綜合征（crush injury-crush syndrome，CI-CS）患者成批出現(xiàn)，尤其是發(fā)生在人口密集居住區(qū)的地震。近些年，我國(guó)地震頻頻發(fā)生，唐山地震、汶川及玉樹地震、臺(tái)灣地震等高量級(jí)地震導(dǎo)致數(shù)以百萬的傷亡，地震導(dǎo)致軀干或頭部外傷或窒息死亡外，CI-CS形成了震后的另一死亡高峰［1］。因此，CI-CS的治療至關(guān)重要，筆者將結(jié)合近年來的研究進(jìn)展，對(duì)CI-CS的治療進(jìn)行綜述。

1　簡(jiǎn)　介

CI-CS是指人體肌肉豐富的部位受到長(zhǎng)時(shí)間擠壓所致的低血容量性休克、高鉀血癥及急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）為代表的系統(tǒng)性病變。人體骨骼肌占體重的40%，包含了身體75%的鉀［2］，受壓后肌肉組織缺血缺氧，肌細(xì)胞膜生理發(fā)生改變，通透性增加，解除壓迫進(jìn)行再灌注，膜內(nèi)外液體重新分布，大量鉀離子進(jìn)入血液循環(huán)，引發(fā)心臟驟停；大量液體進(jìn)入第三間隙，形成水腫及低血容量休克，缺氧導(dǎo)致乳酸生成增多，出現(xiàn)酸堿平衡紊亂；另外存在于肌細(xì)胞中的肌紅蛋白、尿酸鹽及磷酸鹽等進(jìn)入血液循環(huán)，形成醬油色肌紅蛋白尿，并沉積于腎臟遠(yuǎn)曲小管，導(dǎo)致ARF。若未能給予積極適當(dāng)?shù)母深A(yù)，病情會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，如呼吸窘迫綜合征、彌散性血管內(nèi)溶血、敗血癥、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等危及生命。目前，國(guó)際上尚未有明確的針對(duì)擠壓綜合征的治療指南，2012年歐洲腎臟最佳實(shí)踐和腎臟協(xié)會(huì)的國(guó)際腎臟災(zāi)難救助工作小組（renal disaster relief task force，RDRTF）發(fā)表了《大型災(zāi)難擠壓傷患者管理的推薦》［3］（以下簡(jiǎn)稱《推薦》），包括了現(xiàn)場(chǎng)、醫(yī)院醫(yī)療救治及后勤支持，為災(zāi)難期間提供服務(wù)的醫(yī)務(wù)和救援人員提供了有效的指導(dǎo)方案。

2　治　療

2.1液體復(fù)蘇與藥物治療長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的擠壓導(dǎo)致組織缺血缺氧，血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞滲透性增加，解除壓迫后大量體液迅速漏出到組織間隙形成局部水腫，致全身血容量較少，血壓降低，是擠壓綜合征致死的一個(gè)重要原因，經(jīng)過積極的液體復(fù)蘇治療，不僅可有效改善患者的低血容量狀態(tài)，更重要的是可維持腎臟灌注，從而減少ARF的出現(xiàn)，CI-CS病死率可從先前的約100 %降至20 %以下［4］。

2.1.1治療時(shí)機(jī)與劑量液體復(fù)蘇的早期應(yīng)用，甚至在未解救出來之前，對(duì)患者病情的改善非常有利，但若無法實(shí)現(xiàn)，應(yīng)在解救出時(shí)即刻進(jìn)行，可有效減少ARF的發(fā)生，并相應(yīng)減少透析的應(yīng)用，提高存活率［3］。廢墟下的液體復(fù)蘇則要注意解救時(shí)間，若超過2 h，液體入量至少要減少一半［1］；對(duì)于復(fù)蘇劑量的選擇存在爭(zhēng)議，大多學(xué)者支持12 L/d的劑量。在未發(fā)現(xiàn)諸如骨筋膜室綜合征等不良反應(yīng)的情況下，傷前健康的成年患者，可考慮加大液體入量至 20 L/d［5］。然而資源的短缺及大規(guī)模災(zāi)難導(dǎo)致的擠壓傷員成批出現(xiàn)使超大量的液體復(fù)蘇不能實(shí)現(xiàn)，因此《推薦》指出在對(duì)患者不能實(shí)現(xiàn)密切監(jiān)測(cè)的情況下要限制液體量3～6 L/d，并通過觀察尿量來管理液體復(fù)蘇，避免高入低出，出現(xiàn)血壓升高、血容量增多，惡化病情。另外，復(fù)蘇劑量的多少要因人而異，比如老人、兒童及災(zāi)難前存在基礎(chǔ)病的人群，大量液體輸入需要醫(yī)護(hù)人員的密切觀察，在檢測(cè)儀器缺乏的情況下要慎重大量應(yīng)用。環(huán)境與液體溫度也是兩個(gè)重要影響因素，要注意保持患者體溫及復(fù)蘇液的溫度。

2.1.2復(fù)蘇液種類晶體與膠體的選擇一直以來備受爭(zhēng)議，《推薦》認(rèn)為晶體液優(yōu)于膠體液。趙嚴(yán)等［6］提出小量高滲羥乙基淀粉與大量生理鹽水聯(lián)合應(yīng)用能提高血容量，改善低血壓狀態(tài)，是擠壓傷的最佳治療方案，單獨(dú)大量應(yīng)用高滲生理鹽水可導(dǎo)致電解質(zhì)及酸堿平衡進(jìn)一步紊亂。但在混亂的災(zāi)難現(xiàn)場(chǎng)，大批傷員出現(xiàn)及物資匱乏，給予少量高滲溶液不失為好的解決辦法。有研究表明晶、膠聯(lián)合應(yīng)用在預(yù)防急性腎損傷方面效果顯著，其可有效減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷，對(duì)抗局部氧化應(yīng)激，維持抗-促炎平衡，提高生存率具有明顯的優(yōu)勢(shì)［7］。

2.1.3佐劑循環(huán)血液中的肌紅蛋白可自由通過腎小球到達(dá)腎小管，當(dāng)pH為6.5～7.5時(shí)，肌紅蛋白沉淀率為4 %，而當(dāng)pH下降到5.0時(shí)其沉淀率升高到73 %［8］。擠壓傷概念的提出者Bywaters等［9］證明肌紅蛋白就是ARF的罪魁禍?zhǔn)?，堿化尿液可保護(hù)腎臟免于肌紅蛋白的損害，開創(chuàng)了CI-CS臨床堿化尿液治療的先河，應(yīng)用碳酸氫鹽不但能加快肌紅蛋白的排泄，抵抗高鉀，還能減少透析的需要，但需防范代謝性堿中毒及轉(zhuǎn)移性鈣化的形成，利用碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺替代避免堿中毒的形成。甘露醇利用其高滲性在早期能有效降低筋膜室內(nèi)壓，減少肌細(xì)胞水腫壞死，從而減少毒素入血，并降低截肢風(fēng)險(xiǎn)，是CI-CS治療的另一種常見佐劑，但該藥的應(yīng)用存在爭(zhēng)議，后期無尿時(shí)使用易引起高血容量，惡化肺水腫，老年患者尤甚［4］。高鉀電解質(zhì)紊亂時(shí)，可以利用鈣離子對(duì)抗高鉀的心臟毒性，但只有癥狀嚴(yán)重時(shí)才考慮使用，并不主張?jiān)缙趹?yīng)用鈣劑，因?yàn)楹笃趦?chǔ)存在損傷的肌細(xì)胞中的鈣釋放可導(dǎo)致惡性高鈣血癥，加劇肌細(xì)胞自溶過程［3］。

另外，地塞米松是搶救危重患者必不可少的藥物，具有抗炎、抗休克及自身免疫抑制等作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)高劑量地塞米松能夠減弱擠壓傷大鼠系統(tǒng)性炎性反應(yīng)及活性氧的產(chǎn)生，提高患者生存率［10］；疼痛是一種不容忽視的癥狀，它不僅關(guān)乎患者的情緒，更與病情的轉(zhuǎn)歸及并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，因此專家指出不要猶豫使用麻醉類鎮(zhèn)痛藥來減輕疼痛［11］；還原性谷胱甘肽的前體N-乙酰半胱氨酸，可與氧自由基反應(yīng)發(fā)揮抗氧化的細(xì)胞保護(hù)作用［12］。褪黑素是一種多效性的細(xì)胞因子，其作為自由基清除劑，具有抗炎抗氧化的作用，保護(hù)缺血后的組織［13］。有研究表明在損傷早期，褪黑素可促進(jìn)星形細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞凋亡，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等［14］，可作為CI-CS的輔助治療。

2.2血液凈化治療CI-CS病死常見于肢體解救出后的12 h內(nèi)，多是由于電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致的，如致命性高鉀血癥；骨骼肌遭到外力擠壓，橫紋肌溶解，大量肌紅蛋白釋放入血，形成管型阻塞腎小管；此外還有大量炎性介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等的浸潤(rùn)。血液凈化可對(duì)這些毒性物質(zhì)進(jìn)行有效清除，重建內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，有效治療急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），《推薦》建議適當(dāng)放寬血液凈化對(duì)CI-CS的治療指征。但是在資源匱乏、交通不利的災(zāi)難現(xiàn)場(chǎng)，適度是一切干預(yù)措施的原則，并非完全徹底的透析就是有益的。

2.2.1治療時(shí)機(jī)日本學(xué)者Shigemoto等［15］研究了血液凈化對(duì)擠壓傷的治療效果，指出任何血液透析方法都不能解決已形成的ARF，應(yīng)在早期糾正高肌紅蛋白血癥。但早期的定義并不明確，部分學(xué)者傾向于利用腎損傷分級(jí)，通過ARF輕重來確定透析的起始，并提出其對(duì)ARF的預(yù)見性作用［16］。擠壓傷的主要特點(diǎn)是橫紋肌溶解，但在ARF形成前除了肌紅蛋白還有其他各種有毒物質(zhì)釋放入血液，救治中常通過相關(guān)癥狀判斷，來進(jìn)行早期血液凈化。Karvellas等［17］的研究也顯示早期血液透析，無論是連續(xù)性還是間斷性，都能提高患者生存率，但同時(shí)表明對(duì)于重癥ARF，患者全身系統(tǒng)性病變明顯，血液透析則成為一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，需謹(jǐn)慎應(yīng)用。至于透析時(shí)機(jī)目前仍存在爭(zhēng)議，應(yīng)進(jìn)一步確定透析應(yīng)用的指標(biāo)，從而進(jìn)一步確定透析的起始。

2.2.2治療方式治療形式隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，血液凈化種類與形式不斷改進(jìn)，有血液透析濾過、血液灌流、血漿置換、免疫吸附、連續(xù)性腎替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）等。肌紅蛋白催化產(chǎn)生活性氧，隨后導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化及腎小管線粒體損傷。有證據(jù)表明連續(xù)性靜-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）能有效去除循環(huán)血液中的肌紅蛋白，而普通血透效果并不明顯［18］。然而，后方醫(yī)院大型透析機(jī)器在地震環(huán)境中并不適用，進(jìn)而研究了具有體積小、機(jī)動(dòng)性好、抗震及性能穩(wěn)定等特點(diǎn)的便攜式血液凈化機(jī)［19］，在一定程度上克服了這一難題。本課題組前期利用便攜式連續(xù)血液凈化機(jī)，通過CVVH驗(yàn)證了其對(duì)CI-CS治療的有效性和安全性［20］。

2.3生物治療

2.3.1骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（marrow mesenchymal stem cells，MSCs）骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞擁有廣泛分化的潛能，易分離，倍增時(shí)間短，是CI-CS擠壓傷的一種新型治療模式。研究發(fā)現(xiàn)MSCs通過旁分泌或自分泌的形式分泌一些生長(zhǎng)因子［21］，促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)分化，并能使慢肌纖維向快肌纖維轉(zhuǎn)變從而促進(jìn)肌肉功能恢復(fù)［26］。

關(guān)于MSCs的治療模式，von Roth團(tuán)隊(duì)［22，23］研究了MSCs在局部肌肉及動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用，證明了兩種模式都有利于肌肉的再生與修復(fù)。CI-CS是一種系統(tǒng)性病變，其涉及多個(gè)系統(tǒng)、多個(gè)臟器，筆者認(rèn)為血管內(nèi)應(yīng)用可使其到達(dá)全身各個(gè)組織器官，療效更快更好。創(chuàng)傷初期，機(jī)體處于高度的應(yīng)激狀態(tài)，因此大多于創(chuàng)傷后一周應(yīng)用。該團(tuán)隊(duì)對(duì)應(yīng)用劑量也做了比較，發(fā)現(xiàn)隨著劑量的增加，肌肉收縮力的提高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［24］。

2.3.2細(xì)胞因子MSCs的研究結(jié)果將治療的方向引向分子與細(xì)胞治療，如纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、褪黑素、凋亡蛋白的抑制劑等，更進(jìn)一步豐富了擠壓傷的治療領(lǐng)域。

纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-2）是一種多效性的細(xì)胞因子，具有成肌細(xì)胞增殖特性［25］。將穩(wěn)定的FGF-2，或利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使FGF-2過度表達(dá)的成肌細(xì)胞［26］，局部應(yīng)用于損傷部位，可促進(jìn)成脂分化并通過纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體依賴途徑促進(jìn)肌細(xì)胞再生、血管生成及肌力的加速恢復(fù)并減少細(xì)胞凋亡。

此外，粒細(xì)胞集落刺激因子能增加損傷肌肉內(nèi)星形細(xì)胞的增殖，減少細(xì)胞凋亡［27］，并誘導(dǎo)MSCs歸巢到損傷肌肉間接發(fā)揮治療作用［28］，但目前還沒有兩者同時(shí)應(yīng)用的療效研究。

凋亡大于增殖可能是肌肉功能不能完全恢復(fù)的一個(gè)原因，半胱天冬氨酸酶家族是凋亡蛋白酶，在細(xì)胞凋亡過程中起關(guān)鍵作用，研究表明抑制該蛋白酶能夠在損傷后期提高肌肉的肌力恢復(fù)，減少肌細(xì)胞萎縮凋亡，發(fā)揮治療作用［21］。

2.4氣體干預(yù)在生理狀態(tài)下人體自身會(huì)產(chǎn)生一些內(nèi)源性氣體信號(hào)分子，通過各種信號(hào)途徑對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，如氧氣、一氧化碳、一氧化氮等。而對(duì)于CI-CS這種病理狀態(tài)下，給予外源性氣體介質(zhì)也能起到細(xì)胞保護(hù)的作用，從而促進(jìn)損傷細(xì)胞的再生與修復(fù)。

氧幾乎是一切細(xì)胞代謝所必需的，擠壓傷后，肌細(xì)胞缺血缺氧，水腫-缺血又形成了惡性循環(huán)，高壓氧是CI治療的一個(gè)不容忽視的重要手段，將患者處于100%高壓（約2～3個(gè)大氣壓，1標(biāo)準(zhǔn)大氣壓=0.1 MPa）的純氧中，高壓力及高濃度的氧使受傷部位毛細(xì)血管收縮，通透性降低，水腫因此而減輕，氧張力和血氧的增加糾正了缺氧狀態(tài)，高壓氧還可增強(qiáng)紅細(xì)胞的可變性，抑制血液凝固系統(tǒng)，改善微循環(huán)，此外其提供的氧化環(huán)境更有效清除了各種有害自由基［29］。Horie等［30］研究證實(shí)高壓氧療法促進(jìn)損傷后肌肉星形細(xì)胞增殖分化及肌纖維的成熟，進(jìn)而加速肌肉愈合及功能恢復(fù)。常規(guī)高壓氧艙體積龐大、安裝繁雜、環(huán)境要求高，根據(jù)此問題，人們?cè)O(shè)計(jì)了新型便攜式軟體高壓氧艙，提高了其實(shí)用性、安全性與有效性［31］。

近些年對(duì)一氧化氮研究大多集中在心梗的治療，其具有縮小梗死范圍、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用［32］，但多個(gè)研究表明擠壓局部升高的一氧化氮參與肌肉的損傷過程［33，34］，因其擴(kuò)張血管，使擠壓組織解壓后過度灌注，血壓降低，惡化本來就已存在的低血容量性休克。此外，F(xiàn)ilippi等［35］在大鼠擠壓傷后應(yīng)用一氧化氮合酶抑制劑抑制一氧化氮產(chǎn)生，雖然在后期組織膠原蛋白過度沉積，纖維化增多，但減少了氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β的表達(dá)增多。由此可見一氧化氮的應(yīng)用是一把雙刃劍，其對(duì)擠壓傷的治療作用還需進(jìn)一步探索研究。

另有一氧化碳對(duì)擠壓傷的治療研究，一氧化碳能舒張血管改善缺血狀態(tài)，通過多種途徑抗組織炎性反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，研究表明吸入低濃度的一氧化碳能明顯改善擠壓傷肢體缺血再灌注損傷及腎臟損害，穩(wěn)定細(xì)胞膜減少胞內(nèi)有毒物質(zhì)外露［36］。

近些年地震災(zāi)害、交通事故等頻發(fā)，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，CI-CS的治療也不斷豐富。在混亂的災(zāi)難現(xiàn)場(chǎng)，交通不利，資源匱乏，早期、大量的等滲鹽水復(fù)蘇治療，簡(jiǎn)單、方便，得到了醫(yī)務(wù)人員的廣泛青睞，但CI-CS是一種系統(tǒng)性疾病，病情復(fù)雜，情況多變，除了快速向后方醫(yī)院轉(zhuǎn)移以接受更好的監(jiān)測(cè)與治療外，正確選擇其他輔助干預(yù)措施，積極進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)救治尤為重要。目前，對(duì)于諸如血液透析、MSCs及高壓氧等的治療，其時(shí)機(jī)、應(yīng)用劑量等還未明確，仍需進(jìn)一步的探索與研究。此外，如能制訂一套關(guān)于CI-CS分期分級(jí)的精準(zhǔn)治療方法，依據(jù)病情選擇適當(dāng)方法對(duì)癥下藥，必將大大提高救治的成功率。

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（2016-03-23收稿2016-07-22修回）

（責(zé)任編輯宋宮儒）

Research progress on treatment of crush injury-crush syndrome

WANG Xin，LV Qi，and HOU Shike. Institute for Disaster and Emergency Rescue Medicine，Affiliated Hospital of Logistic University of Chinese People’s Armed Police Force，Tianjin 300162，China Corresponding author： HOU Shike，E-mail： houshike@126.com

Crush injury-crush syndrome （CI-CS） is a common result of natural disasters such as earthquake，building collapse and landslide. In addition to local crush injury，CI-CS is often associated with hypovolemia shock，acute renral failure，hyperkalemia，acidemia and a series of systemic complications. The key to improving survival rates are early diagnosis and treatment. In recent years，as research deepens，the principle of treatment is improved. In this paper，the research progress on treament of CI-CS is reviewed.

crush injury； crush syndrome； treatment

R642

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.08.016

國(guó)家自然科學(xué)基金（71533008；WHTD201305-1）

王鑫，碩士研究生在讀，E-mail：1169061027@qq.com

300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院救援醫(yī)學(xué)研究所

侯世科，E-mail：houshike@126.com