陳俊澤曾雁冰方 亞△

疫苗經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中的數(shù)學(xué)模型研究進(jìn)展*

陳俊澤1，2曾雁冰1，2方 亞1，2△

疫苗的使用不僅有效地控制甚至消滅了疾病，同時(shí)也避免了因?yàn)榘l(fā)病導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失和社會(huì)危害，一直以來被認(rèn)為是最具成本－效益的公共衛(wèi)生干預(yù)措施之一［1－2］。自20世紀(jì)70年代起，世界范圍內(nèi)逐步開展了疫苗的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究，旨在以最有效的資源配置實(shí)現(xiàn)最大化的人群健康收益［3］。疫苗的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)綜合考慮了生物學(xué)、臨床、流行病學(xué)以及經(jīng)濟(jì)因素，因此往往依賴于使用模型方法［4－5］。此外，由于疫苗的保護(hù)效果（帶來的效益）通常延續(xù)數(shù)年，借助模型方法也可進(jìn)一步評(píng)價(jià)實(shí)施疫苗干預(yù)的長期成本及人群發(fā)病率、死亡率的改變［6］，進(jìn)而可得出疫苗接種的長期成本－效益。

疫苗經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中所使用的模型可分為數(shù)學(xué)模型及非數(shù)學(xué)模型［5］，且以前者多見［7］。因此本文主要針對(duì)數(shù)學(xué)模型進(jìn)行討論。依照最普遍的分類方式［7－9］，即依據(jù)模型中病原的感染力是否與疾病的發(fā)病率有關(guān)，模型可分為靜態(tài)和動(dòng)態(tài)兩類；進(jìn)一步地，根據(jù)是否引入機(jī)會(huì)事件（即模型中隨機(jī)性過程的考慮），又可將靜態(tài)、動(dòng)態(tài)模型分為隨機(jī)性或確定性模型。本文試以靜態(tài)/動(dòng)態(tài)、隨機(jī)性/確定性兩個(gè)維度了解疫苗經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的數(shù)學(xué)模型研究進(jìn)展。

靜態(tài)模型

靜態(tài)模型可以追蹤模擬易感隊(duì)列在整個(gè)發(fā)病過程中所經(jīng)歷的倉室，它是一類典型的線性概率模型。隊(duì)列中的個(gè)體按照事先確定的概率從一個(gè)倉室進(jìn)入另一個(gè)倉室，并且轉(zhuǎn)歸（不同疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移）概率通常不隨時(shí)間改變。靜態(tài)模型表達(dá)直觀，易于建立和調(diào)試，計(jì)算簡(jiǎn)便，常見的包括決策樹（決策分析）模型、馬爾科夫模型以及決策樹－馬爾科夫模型。

1．決策樹模型

大體上，只要研究個(gè)體間相互獨(dú)立（不考慮個(gè)體間的交互作用），即可采用決策樹來模擬決策問題［10］。決策樹模型內(nèi)研究個(gè)體所有可能的轉(zhuǎn)歸路徑均在“樹枝”中予以展現(xiàn)，并標(biāo)示了相應(yīng)的轉(zhuǎn)歸概率及結(jié)局事件［11］。以模擬隊(duì)列為研究對(duì)象時(shí)，每一枝上顯示的概率代表了有多大比例的個(gè)體將轉(zhuǎn)歸至該決策枝指向的結(jié)果事件，對(duì)應(yīng)的成本及效益（或效果）也將隨之確定，所有終末決策枝指示的概率總和為1，最后再依照各枝概率進(jìn)行加權(quán)處理，便可得出每個(gè)策略的總成本及總效益。近年來，學(xué)者們［12－17］使用決策樹模型對(duì)Hib（流感嗜血桿菌）疫苗、PCV（肺炎鏈球菌）疫苗、輪狀病毒疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗等進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

例如，2013年Rogier［14］研究了PCV疫苗的兩種接種策略（接種13價(jià)、10價(jià)PCV疫苗）。在模擬所有可能的轉(zhuǎn)歸路徑后，依照事先確定的概率（既往監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）依次代入干預(yù)成本、因疾病導(dǎo)致的康復(fù)、后遺癥及死亡負(fù)擔(dān)等，結(jié)果顯示，在瑞典、丹麥兩國13價(jià)PCV疫苗相較10價(jià)PCV疫苗分別能多帶來2.9億瑞典克朗及2.8億丹麥克朗的收益。

2．馬爾科夫模型

馬爾科夫模型依據(jù)疾病轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立性，將疾病的發(fā)展過程分為不同的倉室（馬爾科夫鏈），并設(shè)定不同倉室間的轉(zhuǎn)移概率，在離散的時(shí)間區(qū)間內(nèi)模擬疾病的自然史，稱為“馬爾科夫周期”；隨后通過設(shè)定循環(huán)周期數(shù)并代入所需計(jì)算的參數(shù)（干預(yù)成本、醫(yī)療成本、健康事件結(jié)局等），便能夠評(píng)價(jià)干預(yù)措施的長期效益［6］，可視作將重復(fù)發(fā)生的事件引入時(shí)間依賴的決策樹模型［18］，即增加了倉室的循環(huán)轉(zhuǎn)移。2014年Salah［19］構(gòu)建馬爾科夫模型評(píng)價(jià)了阿曼兒童輪狀病毒疫苗的接種策略，模型中輪狀病毒感染倉室分為了未感染、一次感染、一次感染恢復(fù)、二次感染、二次感染恢復(fù)，其中箭頭以相應(yīng)概率指示狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移，而未感染、一次感染恢復(fù)、二次感染恢復(fù)又各以特定概率維持在該狀態(tài)（重復(fù)的結(jié)果事件）。隨后分別帶入兩種策略的成本及效益參數(shù)（干預(yù)成本、直接醫(yī)療支出等），以6個(gè)月為一個(gè)周期，共模擬5年。結(jié)果顯示，接種疫苗使得直接醫(yī)療支出降低了近292萬美元。馬爾科夫模型的應(yīng)用范圍較廣，學(xué)者們已使用馬爾科夫模型評(píng)價(jià)了流感、腮腺炎、PCV、腦膜炎球菌B、HPV（人類乳頭瘤病毒）等疫苗［20－27］。

3．決策樹－馬爾科夫模型

決策樹－馬爾科夫模型是決策樹與馬爾科夫模型的聯(lián)合使用，它結(jié)合了兩種方法的特點(diǎn)，首先構(gòu)建出不同干預(yù)策略的決策樹，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)局（發(fā)病率）差異，隨后以馬爾科夫模型模擬疾病的轉(zhuǎn)歸，便可在病程較為復(fù)雜的疾病中比較各干預(yù)策略的成本－效益優(yōu)劣。2015年Yin［28］構(gòu)建了中國新生兒乙肝疫苗接種策略（3劑次5μg、3劑次10μg乙肝疫苗）的決策樹模型，并以馬爾科夫模型模擬了乙肝的感染轉(zhuǎn)歸過程，結(jié)果顯示，3劑次10μg接種策略成本－效益更高，應(yīng)當(dāng)取代現(xiàn)行的3劑次5μg接種方式。

針對(duì)上述3種靜態(tài)模型，通常情況下，如果模擬時(shí)間短暫且死亡率不因干預(yù)策略不同而異，則宜采用決策樹模型，否則需考慮采用馬爾科夫模型；若涉及多個(gè)干預(yù)策略的比較，且疾病的轉(zhuǎn)歸過程又較為復(fù)雜，則宜選用決策樹－馬爾科夫模型。

動(dòng)態(tài)模型

動(dòng)態(tài)模型是一類非線性模型，所模擬研究對(duì)象受感染的概率依照該個(gè)體與其他個(gè)體的接觸方式而異，即個(gè)體間的交互作用［7］，不同健康狀態(tài)（倉室）間的轉(zhuǎn)化可表示為時(shí)間的函數(shù)。與靜態(tài)模型相比，動(dòng)態(tài)模型的構(gòu)建通常更為復(fù)雜，它需要更多的流行病學(xué)資料，當(dāng)干預(yù)措施能夠明顯改變病原感染力時(shí)（如群體免疫效應(yīng)），采用動(dòng)態(tài)模型較為合適［8］。動(dòng)態(tài)模型主要包括微分方程與離散差分方程，兩者區(qū)別在于方程中的時(shí)間模擬階段，即離散差分方程是離散的，而微分方程為連續(xù)的。其中，常微分或偏微分方程應(yīng)用居多，它能夠在疾病進(jìn)程的模擬中考慮疾病傳播的整個(gè)階段（包括二次傳播）［29］；在常微分方程中，模型中的參數(shù)值僅依賴于時(shí)間變化，而在偏微分方程中，參數(shù)值除了依賴時(shí)間變化，還依賴于其他的重要變量（如年齡），因此偏微分方程較常微分方程復(fù)雜，也涵蓋了更多的效用；在微分方程中，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)倉室內(nèi)包含個(gè)體數(shù)都以微分式展現(xiàn)。近5年，使用動(dòng)態(tài)模型所研究的疫苗主要集中在HPV［30－39］，以及一些呼吸道傳播疾病如流感［40］、水痘－單純皰疹［41－42］等。

2012年Anna［43］使用常微分方程評(píng)價(jià)歐洲流感疫苗接種策略，將模型倉室分為易感、感染但無傳染性、感染且具傳染性、恢復(fù)、免疫、死亡，研究對(duì)象按年齡區(qū)間分組，其社會(huì)交往活躍程度（交互作用）也被納入。Anna比較了各國不同人群的接種策略后，發(fā)現(xiàn)在流感季到來之前的預(yù)防接種均具有成本－效益，但最優(yōu)策略依各國情況及疾病流行特點(diǎn)而有所差異，如流感爆發(fā)初期且人群無預(yù)先免疫，在德國對(duì)老年人群接種成本－效益最高，在荷蘭及英國則對(duì)高危傳播人群（活躍社會(huì)交往型）接種成本－效益最高。

2012年Stephen［33］使用偏微分方程評(píng)價(jià)了加拿大HPV疫苗接種策略，模型中同時(shí)考慮了男性與女性（僅女性接種疫苗，男性為傳播媒介），女性倉室分為易感、感染、自然免疫、接種HPV疫苗免疫、CIN（宮頸上皮內(nèi)瘤變）1期、CIN2/3期、鱗狀上皮癌，男性倉室則分為易感、感染、自然免疫。通過對(duì)男性及女性隊(duì)列分別模擬，表明在接種2價(jià)HPV疫苗基礎(chǔ)上追加接種具有成本－效益。類似地，2013年Marc［44］比較了2價(jià)及4價(jià)HPV疫苗的成本－效益，結(jié)果顯示，若2價(jià)及4價(jià)疫苗價(jià)格相等，則4價(jià)HPV疫苗更有優(yōu)勢(shì)，但根據(jù)其現(xiàn)行定價(jià)，仍是2價(jià)HPV疫苗更具成本－效益。2015年Jit［39］比較了2劑次及3劑次的HPV疫苗接種策略，顯示2劑次接種策略更具成本－效益，但考慮長期保護(hù)效力仍不明確，需對(duì)接種人群隨訪監(jiān)測(cè)。

隨機(jī)性/確定性模型

在模型構(gòu)建中是否引入“機(jī)會(huì)事件”（隨機(jī)性）是需要考慮的一個(gè)重要方面［11］。隨機(jī)性通常與不確定性導(dǎo)致的機(jī)會(huì)結(jié)局聯(lián)系在一起，即依照“機(jī)會(huì)”模擬事件的發(fā)生，則為隨機(jī)性模型；相反，事件的發(fā)生依照模型的初始狀態(tài)及參數(shù)值而定，遵循預(yù)先設(shè)置的路徑，則為確定性模型［45］。靜態(tài)模型或動(dòng)態(tài)模型又都可以分為隨機(jī)性或確定性［46］。例如，在靜態(tài)模型中可引入蒙特卡洛模擬，通過對(duì)個(gè)體臨床路徑的追蹤，可以解決多個(gè)不確定參數(shù)間的互相影響，更加真實(shí)地刻畫疾病進(jìn)展的隨機(jī)性［47］，以此來解決個(gè)體隨機(jī)性的問題；又如，在動(dòng)態(tài)模型中引入對(duì)個(gè)體的抽樣環(huán)節(jié)（有別于以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列模擬），便形成了個(gè)體水平的隨機(jī)動(dòng)態(tài)模型，當(dāng)模擬小范圍人群的感染時(shí)，由于這種傳播高度依賴機(jī)會(huì)事件（受感染概率因人而異），隨機(jī)動(dòng)態(tài)模型就顯得很貼切［7］。就動(dòng)態(tài)模型而言，通常確定性模型建立較為困難（參數(shù)的不確定性導(dǎo)致，如不同亞型病原所致不同轉(zhuǎn)移概率），故隨機(jī)性模型更常見。

2013年Wantanee［48］建立了泰國PCV疫苗接種策略（不接種、接種10價(jià)PCV疫苗、接種13價(jià)PCV疫苗）的決策樹－馬爾科夫模型，并引入蒙特卡洛模擬，通過1000次迭代來計(jì)算總成本、總健康結(jié)局、總增量效益的分布區(qū)間，得出了較為穩(wěn)健的結(jié)果，顯示以現(xiàn)有價(jià)格，10價(jià)、13價(jià)PCV疫苗在泰國均不具備成本－效益。

2013年Kim［40］為評(píng)價(jià)美國流感疫苗的接種策略，以歷史數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)建立了流感傳播的動(dòng)態(tài)模型，并引入隨機(jī)化過程，將增殖數(shù)（reproductive number，平均每個(gè)一次感染所致的二次感染數(shù)）、每次感染的時(shí)間間隔設(shè)置為隨機(jī)變量，模擬了流感傳播的機(jī)會(huì)事件，顯示在美國接種流感疫苗將有效降低流感帶來的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

小結(jié)與展望

數(shù)學(xué)模型在疫苗經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究中的使用越來越廣泛，不論是靜態(tài)、動(dòng)態(tài)模型或隨機(jī)、確定性模型，都公式化地表達(dá)了疾病及干預(yù)措施特點(diǎn)，通過模擬長期干預(yù)措施成本－效益，可為最終的干預(yù)決策提供科學(xué)依據(jù)。

就評(píng)價(jià)的疫苗種類而言，所報(bào)道的研究基本覆蓋了已上市的疫苗。10年前，學(xué)界的研究熱點(diǎn)較多集中于水痘、流感、甲肝、乙肝及PCV等疫苗［7］，而從近5年所報(bào)道各類疫苗經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)量來看，目前學(xué)界的研究熱點(diǎn)主要集中在HPV、PCV、水痘、輪狀病毒等疫苗。研究焦點(diǎn)的改變也帶來了模型方法使用的新趨勢(shì)，盡管各研究中模型方法的選取仍以靜態(tài)模型為主，但隨著學(xué)界對(duì)HPV疫苗研究的逐步增多，且動(dòng)態(tài)模型能夠更好模擬HPV病毒傳播及疾病轉(zhuǎn)歸的復(fù)雜性，因此使用動(dòng)態(tài)模型的研究也隨之增多［49］。

就靜態(tài)模型與動(dòng)態(tài)模型的具體應(yīng)用而言，一方面靜態(tài)模型應(yīng)用更廣泛，大多數(shù)研究采用的靜態(tài)模型（如馬爾科夫模型）結(jié)構(gòu)相似，只在一些具體參數(shù)上因各疾病或研究人群設(shè)定而異；另一方面，動(dòng)態(tài)模型也在不斷發(fā)展完善，模型結(jié)構(gòu)更加精細(xì)。靜態(tài)模型與動(dòng)態(tài)模型的一個(gè)重要差異是群體免疫效應(yīng)的納入，即疫苗帶來的間接效益。受靜態(tài)模型的理論基礎(chǔ)所限，研究個(gè)體間的交互作用往往被忽略，因此群體免疫效應(yīng)無法計(jì)算，得出的效益值比真實(shí)情況偏低，僅得出疫苗產(chǎn)生的直接效益［8］。近年來雖有學(xué)者將動(dòng)態(tài)模型中群體免疫效應(yīng)模擬值或觀察性研究結(jié)果（發(fā)病率降低的監(jiān)測(cè)值）引入靜態(tài)模型計(jì)算群體免疫效應(yīng)，如David［13］將歷史監(jiān)測(cè)數(shù)值代入模型以計(jì)算研究隊(duì)列的群體免疫效應(yīng)，但根據(jù)Jit［8］觀點(diǎn)，此法仍然存在很大的不確定性，故應(yīng)慎重使用。當(dāng)疫苗覆蓋率較高時(shí)，群體免疫效應(yīng)往往可以忽略不計(jì)，此時(shí)靜態(tài)模型與動(dòng)態(tài)模型的計(jì)算結(jié)果較接近，選取靜態(tài)模型簡(jiǎn)便易行；而如HPV、流感等病毒傳播過程復(fù)雜，受感染概率與個(gè)體的行為模式高度相關(guān)（個(gè)體間的交互作用），群體免疫效應(yīng)無法忽略，選用動(dòng)態(tài)模型則更合理。動(dòng)態(tài)模型雖較貼合真實(shí)情況，但往往受制于有限的數(shù)據(jù)導(dǎo)致可行性不強(qiáng)。因此，盡管動(dòng)態(tài)模型的使用頻率在增加，但總體上動(dòng)態(tài)模型的使用比例仍偏低。

在靜態(tài)或動(dòng)態(tài)模型中引入隨機(jī)化過程，盡管增加了模型的復(fù)雜程度，卻能更好地反映數(shù)據(jù)的變異性及不確定性對(duì)結(jié)果的影響［50－54］，提高了評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)健性，使得對(duì)個(gè)體疾病發(fā)展的擬合更加可靠，同時(shí)也避免了過多倉室設(shè)置導(dǎo)致計(jì)算過程的復(fù)雜性甚至不可操作性。隨機(jī)性越來越得到學(xué)者們的關(guān)注，大部分的動(dòng)態(tài)模型中都包含了隨機(jī)化過程，在靜態(tài)模型（決策樹、馬爾科夫模型）中引入蒙特卡洛模擬（隨機(jī)性）也逐步增多。在實(shí)際應(yīng)用中，學(xué)者需根據(jù)研究假設(shè)綜合考慮流行病學(xué)及生物學(xué)資料再?zèng)Q定是否引入隨機(jī)性。

此外，依照模擬過程中是否有新的研究對(duì)象進(jìn)入或原有研究對(duì)象退出隊(duì)列，又可分為開放或封閉模型，通常地，動(dòng)態(tài)模型為開放模型而靜態(tài)模型為封閉模型；同時(shí)，研究個(gè)體若被視為研究整體的一部分，個(gè)體的轉(zhuǎn)歸依照群體的平均水平而定，則稱為人群基礎(chǔ)的模型，相反，如研究個(gè)體的轉(zhuǎn)歸依賴其自身特點(diǎn)（即每個(gè)研究個(gè)體依次轉(zhuǎn)歸），則又稱為個(gè)體基礎(chǔ)的模型，靜態(tài)/動(dòng)態(tài)、隨機(jī)/確定性模型都可基于這兩種方式。由于篇幅所限，本文未對(duì)這兩種分類方式做更深入討論，但在模型構(gòu)建中，學(xué)者仍需對(duì)這兩個(gè)方面有所把握取舍，平衡好模型的復(fù)雜性（擬合真實(shí)程度）與簡(jiǎn)潔性（可操作性），盡可能充分地利用可及數(shù)據(jù)，構(gòu)建恰當(dāng)?shù)哪Ｐ?，從而得出科學(xué)的評(píng)價(jià)結(jié)果，提供合理的干預(yù)決策依據(jù)。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

·書訊·

陸守曾、陳峰教授主編的《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》（第三版）出版

由陸守曾、陳峰教授主編的《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)》（第三版）于2016年3月由中國統(tǒng)計(jì)出版社出版。

本書編寫嚴(yán)肅，理論嚴(yán)謹(jǐn)，概念深刻，結(jié)構(gòu)合理。并具有如下特色：

（1）注重統(tǒng)計(jì)學(xué)思維的培養(yǎng)，全書以數(shù)理統(tǒng)計(jì)邏輯與解決實(shí)際問題密切結(jié)合為主線，始終貫穿“醫(yī)學(xué)實(shí)際問題？研究指標(biāo)？變異和分布？抽樣誤差？統(tǒng)計(jì)推斷？對(duì)醫(yī)學(xué)實(shí)際問題的解釋”這一思路。

（2）注重基本概念、基本思想的闡述。不回避復(fù)雜的理論和抽象的概念，通過計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果等手段驗(yàn)證、解釋數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的重要定理，使抽象的概念具體化、形象化，復(fù)雜的理論簡(jiǎn)單化、生動(dòng)化。使讀者知其然，亦知其所以然。

（3）強(qiáng)調(diào)研究設(shè)計(jì)在醫(yī)學(xué)研究中的作用和地位，分別闡述“研究設(shè)計(jì)總論、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查設(shè)計(jì)”等四個(gè)部分。

（4）強(qiáng)調(diào)以醫(yī)學(xué)研究中實(shí)際問題為本，采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法以及其他分析方法為手段，分析有關(guān)數(shù)據(jù)資料，并歸結(jié)于對(duì)醫(yī)學(xué)研究結(jié)果的推斷。并提供統(tǒng)計(jì)資料綜合分析之實(shí)例，培養(yǎng)讀者綜合分析問題、綜合運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析方法解決實(shí)際問題的能力。

本書曾被評(píng)為普通高等教育“十一五”國家級(jí)規(guī)劃教材、全國統(tǒng)計(jì)“十二五”規(guī)劃教材。

福建省自然科學(xué)基金（2014J05097）；浙江省麻疹疫苗的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目（XDHT2015538A）

1．廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（361102）

2．衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估福建省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

△通信作者：方亞，Email：fangya＠xmu．edu．cn