張博語(yǔ)，范應(yīng)威，朱明宇，廖洪恩

清華大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100084

個(gè)體化精準(zhǔn)診療：臨床中的發(fā)展與挑戰(zhàn)（下）

張博語(yǔ)，范應(yīng)威，朱明宇，廖洪恩

清華大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100084

隨著治療技術(shù)的進(jìn)步以及病人對(duì)個(gè)體化治療需求的增加，相關(guān)的診斷和治療技術(shù)的臨床應(yīng)用速度也得到了提高。診斷和治療技術(shù)的有機(jī)整合，例如影像學(xué)診斷和微創(chuàng)治療器械的集成化，提升了微創(chuàng)診療的精度。本文綜述了臨床診療的關(guān)鍵技術(shù)和研究現(xiàn)狀，通過(guò)臨床精準(zhǔn)治療方式和新型診療整合系統(tǒng)闡述了新型治療手段和治療器械設(shè)備、針對(duì)個(gè)體特性的治療和用藥、融合多種診療方式的微創(chuàng)診療一體化在臨床上的重要意義，并對(duì)臨床應(yīng)用過(guò)程中個(gè)體化精準(zhǔn)診療技術(shù)的發(fā)展與挑戰(zhàn)展開(kāi)了分析討論。

精準(zhǔn)治療；個(gè)性化治療；診療一體化系統(tǒng)

隨著醫(yī)學(xué)影像、基因檢測(cè)、干細(xì)胞治療、數(shù)字化診療設(shè)備等技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)診斷與治療方式更加多樣化、定量化，診療結(jié)合更加緊密。然而臨床診斷和治療過(guò)程中仍存在一系列復(fù)雜的難題，具體表現(xiàn)為：① 術(shù)前評(píng)估階段對(duì)病人的各項(xiàng)病理及生理信息獲取不夠全面，因?qū)Σ∽冃再|(zhì)和范圍評(píng)估不足可能導(dǎo)致治療策略的失誤；② 在手術(shù)中難以對(duì)病變組織和正常組織進(jìn)行精準(zhǔn)區(qū)分定位以及無(wú)法及時(shí)應(yīng)對(duì)組織術(shù)中形變，都將可能導(dǎo)致切除的范圍過(guò)小或者過(guò)大，降低手術(shù)的成功率；③ 部分操作障礙區(qū)和觀察盲區(qū)的手術(shù)操作也面臨巨大挑戰(zhàn)；④ 診斷和治療分離、術(shù)前術(shù)中脫節(jié)也將很大程度上對(duì)診療結(jié)果有負(fù)面作用；⑤ 對(duì)于手術(shù)之外的藥物治療手段，不同藥物對(duì)于不同病人的有效性和副作用不同，目前還無(wú)法做到“對(duì)人下藥”，普遍存在因缺乏精準(zhǔn)用藥方案而產(chǎn)生藥物療效低和副作用大等問(wèn)題。

社會(huì)醫(yī)療需求的不斷增長(zhǎng)使個(gè)體化精準(zhǔn)診療得到日益廣泛的重視，結(jié)合多種診斷方式共同實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的定性和定量評(píng)估，明確病變性質(zhì)和范圍，結(jié)合每個(gè)病人的臨床表現(xiàn)選擇最優(yōu)的治療和給藥方案顯得尤為重要。個(gè)性化精準(zhǔn)診療的研究主要涉及智能醫(yī)學(xué)影像/信息診斷、精準(zhǔn)診療整合儀器/系統(tǒng)，以及個(gè)體化介入/生物/藥物治療等領(lǐng)域。目前國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)、醫(yī)療企業(yè)和臨床醫(yī)生在相關(guān)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)正在不斷地促進(jìn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展并逐步實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診療。

臨床中的個(gè)體化精準(zhǔn)診療取決于3個(gè)方面的發(fā)展：①智能醫(yī)學(xué)影像/信息診斷；② 可量化、可控、可視化的有效治療；③ 充分利用有效診斷數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)診療整合儀器/系統(tǒng)。本綜述（上）已經(jīng)全面闡述了傳統(tǒng)影像診斷、混合成像診斷、新型診斷方式等精確獲取診斷數(shù)據(jù)和直觀可視化的手段。本文將對(duì)臨床診療的研究現(xiàn)狀與關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行分析，闡述新型治療方式和治療設(shè)備、針對(duì)個(gè)體特性的治療和用藥以及將新型診斷和治療方式融合的診療整合系統(tǒng)在臨床上的重要意義，并對(duì)精準(zhǔn)診療的發(fā)展與挑戰(zhàn)展開(kāi)分析討論。

1 微創(chuàng)精準(zhǔn)治療

手術(shù)治療方式由傳統(tǒng)外科、顯微外科逐漸過(guò)渡到微創(chuàng)外科手術(shù)，激光燒蝕、電刀、超聲刀、電凝器等手術(shù)工具和一系列針對(duì)不同部位設(shè)計(jì)的專(zhuān)用配套器械使得手術(shù)治療更高效、安全。手術(shù)器械的提升以及新的手術(shù)輔助設(shè)備相比于傳統(tǒng)的手術(shù)刀有著極大的優(yōu)勢(shì)，讓治療器械逐漸走出“冷兵器”時(shí)代，極大地提升了手術(shù)的精確性。醫(yī)用顯微鏡作為顯微外科的標(biāo)志在腦外科被廣泛應(yīng)用。清晰的手術(shù)顯微鏡、放大的手術(shù)視野讓醫(yī)生對(duì)病灶區(qū)域位置和邊界判斷得更準(zhǔn)確，使用熒光、光譜等方式輔助觀察，為病灶零殘余切除提供了保證[1]。內(nèi)窺鏡、微創(chuàng)器械的廣泛使用是微創(chuàng)外科的標(biāo)志。隨著計(jì)算機(jī)、醫(yī)學(xué)工程、影像等技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了具有更高精準(zhǔn)性和靶向性的手術(shù)治療方式以及相應(yīng)的新型器械和手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)，為診斷和治療的有機(jī)結(jié)合及實(shí)現(xiàn)診療一體化提供了條件。相信不久的將來(lái)，新的診療手段將大大提高重大疾病的診療質(zhì)量和準(zhǔn)確性。

1.1 納米材料—熱療/藥物傳輸系統(tǒng)

納米材料因其對(duì)腫瘤靶細(xì)胞、組織和配合體的有效作用及對(duì)腫瘤的準(zhǔn)確實(shí)時(shí)監(jiān)控而被廣泛研究[2]。納米材料通常指尺寸在1～100 nm之間的一類(lèi)顆粒，具有極佳的分散性，可以很順利地穿透微血管、粘膜等到達(dá)病變組織部位。研究發(fā)現(xiàn)，某些化學(xué)物質(zhì)制備成的納米材料，往往具有獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，具有醫(yī)學(xué)成像和疾病治療的潛力，如磁性納米材料可以實(shí)現(xiàn)MRI成像和磁感應(yīng)熱療；具有光熱轉(zhuǎn)化特性的納米材料可以實(shí)現(xiàn)光熱成像、光聲成像并且進(jìn)行光熱治療。由于納米材料容易被修飾，基于納米生物技術(shù)的相關(guān)診斷和治療系統(tǒng)也逐漸得到發(fā)展，通過(guò)在納米材料中引入熒光標(biāo)記物、放射性物質(zhì)可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)造影和熱療。

此外，基于納米的藥物傳遞系統(tǒng)是實(shí)現(xiàn)未來(lái)個(gè)體化診療的潛在選擇[3]，現(xiàn)有的技術(shù)手段已經(jīng)可以在納米顆粒外再包裹一層高分子多聚物，使得納米材料作為載體可以同時(shí)攜帶多個(gè)不同的功能基團(tuán)，如特異性針對(duì)某種疾病抗原的抗體、多糖、多肽等。經(jīng)過(guò)修飾后的納米材料作為靶向探針引導(dǎo)納米顆粒富集到特定的病變組織或病變區(qū)域，然后通過(guò)相應(yīng)的成像方法可以獲得病變的結(jié)構(gòu)和病理信息。如果再將有關(guān)的藥物分子連接到納米材料上，就實(shí)現(xiàn)了靶向治療。較小的尺寸、作為載體的通用性，以及獨(dú)特的“納米特性”，這些都使得納米材料在微創(chuàng)無(wú)創(chuàng)診療領(lǐng)域展現(xiàn)出極為廣闊的應(yīng)用前景。

1.2 光動(dòng)力治療

光動(dòng)力治療是一種利用光敏劑在腫瘤組織細(xì)胞和正常組織細(xì)胞間親和力、滯留時(shí)間的差異，利用特定波長(zhǎng)光照激活光敏劑，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧物質(zhì)，從而快速殺死腫瘤細(xì)胞的治療方式[4]，其具有副作用小、有效、可與其他療法協(xié)同、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，該治療方式目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床，為難以進(jìn)行傳統(tǒng)治療的患者提供了新的治療機(jī)會(huì)。

光敏劑、光源和氧分子是光動(dòng)力治療的3個(gè)重要組成部分。光敏劑的光動(dòng)力活性、光吸收特性、光毒性和靶向性是近年來(lái)光敏劑選擇的重要因素和研究的重點(diǎn)，目前以卟啉衍生物為代表的第一代光敏劑在臨床上廣泛使用[5]，5-ALA、酞青類(lèi)、血啉甲醚等第二代光敏劑基本已進(jìn)入臨床研究階段，具有光敏期短、單態(tài)氧產(chǎn)量高等優(yōu)點(diǎn)[6-7]。第三代光敏劑重于提高光敏劑的靶向性，是近幾年研究的熱點(diǎn)，通過(guò)表面交聯(lián)具有靶向作用的化學(xué)物質(zhì)（抗體、多肽、酶等）或結(jié)合納米材料實(shí)現(xiàn)靶向輸送和特異性激活，促進(jìn)了光物理學(xué)、光化學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展[7-8]。

目前相關(guān)研究者正在積極開(kāi)展靶向性光敏劑、光源控制以及深層組織器官治療時(shí)光傳輸裝置、臨床藥物劑量的精確量化和治療作用機(jī)理的研究，這些研究對(duì)提高癌癥的臨床診療靶向性和精準(zhǔn)性有著重要的意義。

1.3 聲學(xué)集束聚焦治療

所謂聲學(xué)集束聚焦治療，是指通過(guò)聲學(xué)聚焦方式實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)能量集中，從而使局部溫度升高或者局部發(fā)生微化學(xué)反應(yīng)，從而達(dá)到疾病治療的效果。本文介紹兩種常見(jiàn)的治療方式，一種是高強(qiáng)度聚焦超聲（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU），另一種是聲動(dòng)力治療（Sonodynamic Therapy，SDT）。

高強(qiáng)度聚焦超聲，簡(jiǎn)稱(chēng)HIFU，是指一種將超聲在生物組織中的傳播聚集起來(lái)，形成一個(gè)高強(qiáng)度焦點(diǎn)并采用聚焦方式在人體內(nèi)達(dá)到高熱，引起組織局部壞死、焦化且不會(huì)對(duì)周?chē)＝M織造成傷害的治療方式[9]。HIFU在人體內(nèi)產(chǎn)生的效應(yīng)主要包括熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、對(duì)化療的增強(qiáng)作用以及提高機(jī)體的免疫功能。其中，熱效應(yīng)在HIFU治療的過(guò)程中發(fā)揮了主要的作用，與傳統(tǒng)的熱療不同，HIFU能在1 s內(nèi)使靶組織迅速升溫至60 ℃以上，導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性，而使靶組織發(fā)生不可逆凝固性壞死，其顯著特點(diǎn)是對(duì)靶區(qū)組織起直接殺傷破壞作用，而不損傷周?chē)＝M織。這說(shuō)明HIFU對(duì)組織的損傷具有很高的精確性和可控性，具有“刀”的特征。通常稱(chēng)這種殺死腫瘤細(xì)胞的方法為“熱切除”[10]。

聲動(dòng)力治療，簡(jiǎn)稱(chēng)SDT，是指利用超聲對(duì)生物組織的高穿透能力，將超聲聚焦于生物組織的某一層深度部位，從而激活一些聲敏藥物，使其發(fā)揮作用產(chǎn)生相應(yīng)的抗腫瘤效應(yīng)，達(dá)到腫瘤治療的目的[11]。聲動(dòng)力治療的主要機(jī)理在于高強(qiáng)度的超聲照射到腫瘤區(qū)域后，會(huì)激發(fā)腫瘤細(xì)胞中的聲敏物質(zhì)（血卟啉等）發(fā)生電子躍遷，當(dāng)其從激發(fā)態(tài)回歸低能態(tài)時(shí)，會(huì)釋放能量并生成三價(jià)血卟啉，三價(jià)血卟啉的狀態(tài)不穩(wěn)定，會(huì)很快分裂并釋放氧基自由基，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。

聲學(xué)集束聚焦治療目前在臨床有許多方面的應(yīng)用。在腫瘤學(xué)方面，可以利用HIFU、SDT實(shí)現(xiàn)腫瘤的消融；在泌尿外科方面，HIFU可以實(shí)現(xiàn)胰腺腫瘤等疾病的治療[12-13]。未來(lái)，聲學(xué)集束聚焦治療技術(shù)將朝著更加精密化、小型化的方向發(fā)展，在更多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域輔助醫(yī)生實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

1.4 微創(chuàng)手術(shù)器械治療

微創(chuàng)和非侵入性手術(shù)領(lǐng)域的研究進(jìn)展與成果非常顯著。與傳統(tǒng)的診斷和治療相比，在微創(chuàng)手術(shù)的推廣研究和臨床試驗(yàn)過(guò)程中，醫(yī)學(xué)影像從主要的診斷方式轉(zhuǎn)變成治療和介入的輔助工具。手術(shù)過(guò)程中依靠影像提供全局導(dǎo)航和局部靶向定位信息進(jìn)行引導(dǎo)[14]，通過(guò)與微創(chuàng)手術(shù)器械協(xié)同工作，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

近年來(lái)，基于醫(yī)學(xué)影像引導(dǎo)或增強(qiáng)顯示的微創(chuàng)器械治療方式在腦外科、骨科、血管介入、肝膽外科等重大疾病臨床治療中不斷成熟。影像引導(dǎo)定位進(jìn)行經(jīng)皮穿刺是腦外科、骨科微創(chuàng)手術(shù)的常用方式，可實(shí)現(xiàn)腫瘤內(nèi)放療、囊腫抽吸、內(nèi)窺鏡治療以及骨科植釘?shù)?。血管外科、心?nèi)科等常用的影像引導(dǎo)介入治療方法是使用導(dǎo)管、導(dǎo)絲、支架、旋磨器、封堵器等器械進(jìn)行血管狹窄、主動(dòng)脈夾層等大部分血管疾病的治療，具有很好的臨床效果。消化內(nèi)鏡、腹腔鏡、骨科內(nèi)窺鏡等配合相應(yīng)的微創(chuàng)手術(shù)器械如電刀、超聲刀、夾鉗、激光等可在內(nèi)窺鏡影像引導(dǎo)下進(jìn)行微創(chuàng)治療。

然而臨床上微創(chuàng)手術(shù)器械治療方式仍存在諸多問(wèn)題，如治療時(shí)周?chē)芎椭匾獏^(qū)域的保護(hù)問(wèn)題、狹小空間下的視野小和手眼協(xié)調(diào)問(wèn)題、復(fù)雜腔道中容易“迷路”和精確定位、大面積組織切除和血管斷端吻合重建等。為了實(shí)現(xiàn)周?chē)鷵p傷小、更加精準(zhǔn)的微創(chuàng)治療，迫切需求適用于精準(zhǔn)、微創(chuàng)手術(shù)的治療器械和治療方法。未來(lái)，更多靈活、高可控和高效的微創(chuàng)器械，高清和高分辨率的醫(yī)學(xué)影像以及術(shù)中精確器械定位和跟蹤導(dǎo)航的臨床應(yīng)用對(duì)微創(chuàng)外科發(fā)展有重要意義。

1.5 新型靈活手術(shù)機(jī)器人治療

手術(shù)機(jī)器人的產(chǎn)生和臨床應(yīng)用開(kāi)啟了外科手術(shù)的新紀(jì)元。手術(shù)機(jī)器人具有特殊機(jī)械設(shè)計(jì)、自動(dòng)化控制技術(shù)和傳感反饋技術(shù)，其優(yōu)勢(shì)在于高靈活性、高穩(wěn)定性和高準(zhǔn)確性，能夠在狹小空間實(shí)現(xiàn)更穩(wěn)定、精細(xì)的手術(shù)操作。手術(shù)機(jī)器人小型化、模塊化以及智能化成為其發(fā)展的趨勢(shì)。

目前，各個(gè)國(guó)家都在積極開(kāi)展新型手術(shù)機(jī)器人的研究和臨床推廣，從應(yīng)用范圍上可以分為通用手術(shù)機(jī)器人和專(zhuān)科手術(shù)機(jī)器人。最常見(jiàn)的通用手術(shù)機(jī)器人是美國(guó)Intuitive Surgical公司生產(chǎn)的Davinci手術(shù)系統(tǒng)[15]，在肝膽外科、心臟外科、泌尿外科等已經(jīng)驗(yàn)證其先進(jìn)性和穩(wěn)定性，得到各國(guó)臨床醫(yī)生和患者的認(rèn)可。專(zhuān)科手術(shù)機(jī)器人具有較強(qiáng)的疾病針對(duì)性，比如胎兒外科手術(shù)機(jī)器人、眼科手術(shù)機(jī)器人、骨科手術(shù)機(jī)器人、應(yīng)用于肝膽外科的單孔腹腔鏡手術(shù)機(jī)器人、血管外科中用于取代人手操作的導(dǎo)管導(dǎo)絲介入機(jī)器人、適用于胃腸疾病的自然腔道手術(shù)機(jī)器人和可重構(gòu)模塊化手術(shù)機(jī)器人等[16-20]，新型的手術(shù)機(jī)器人研究為微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)治療創(chuàng)造了條件。

機(jī)器人輔助手術(shù)作為未來(lái)精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的必然趨勢(shì)，正在形成新型的、前沿性的科學(xué)領(lǐng)域。建立基于機(jī)器人手術(shù)的術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中操作、術(shù)后評(píng)估體系是實(shí)現(xiàn)數(shù)字化醫(yī)療以及未來(lái)的遠(yuǎn)程醫(yī)療的關(guān)鍵。同時(shí)其本身的安全性、人機(jī)友好以及機(jī)器人使用和培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)將是機(jī)器人系統(tǒng)臨床應(yīng)用過(guò)程中面臨的巨大挑戰(zhàn)。

2 精準(zhǔn)診療整合系統(tǒng)

精準(zhǔn)診療整合系統(tǒng)中包含具有診斷和治療的子系統(tǒng)，兩者協(xié)同工作，能完成術(shù)中精準(zhǔn)、智能、無(wú)創(chuàng)的診斷和治療，新的診斷和治療技術(shù)的發(fā)展有助于整合精準(zhǔn)診療系統(tǒng)[21]。目前，基于熒光或放射標(biāo)記物的藥物傳輸系統(tǒng)和原子量子團(tuán)探針的術(shù)中信息引導(dǎo)下的微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)治療的相關(guān)研究不斷深入[22]。除此之外，基于內(nèi)窺鏡、熒光、超聲等的新型診療整合系統(tǒng)已在臨床中開(kāi)展。

2.1 基于靶向探針的診療系統(tǒng)

納米材料、生物小分子等經(jīng)過(guò)靶向性功能基團(tuán)修飾成為靶向探針，在病灶區(qū)域有富集現(xiàn)象。搭載相應(yīng)的成像標(biāo)記物和治療藥物等，最終可實(shí)現(xiàn)診療結(jié)合。

一種被廣泛研究的應(yīng)用于標(biāo)記癌組織的納米粒是量子原子團(tuán)探針[23]。結(jié)合像原子量子團(tuán)探針一樣的熒光標(biāo)記的納米粒和針對(duì)癌癥組織有特殊作用的抗生素能夠成為一種治療癌癥的可選擇解決方案[24]。在基于介質(zhì)的診療一體化中，納米材料具有廣泛的應(yīng)用。多功能的納米材料為癌癥的診斷和治療提供了多種機(jī)會(huì)，如使用了磁性納米材料對(duì)癌癥成像和靶向治療提供了方便新型的方式[25]。使用納米粒子的診療系統(tǒng)中，納米粒子的尺寸對(duì)成像診斷和治療意義重大，不同尺寸的納米粒子在診斷和治療中的效果是不同的[26]。因此，在影像診療中選擇合適的納米材料至關(guān)重要。

結(jié)合靶向探針有助于精準(zhǔn)診斷及制定用藥方案，精準(zhǔn)的用藥可提高病人的治療效率；結(jié)合基因、免疫、干細(xì)胞等治療技術(shù)，可在精準(zhǔn)用藥的同時(shí)提高病人的痊愈能力。

2.2 基于術(shù)中超聲的診療系統(tǒng)

超聲成像具有無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)，在超聲圖像引導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)病變的治療是微創(chuàng)手術(shù)的重要選擇方式。因此術(shù)中超聲結(jié)合高能聚焦超聲或手術(shù)機(jī)器人實(shí)現(xiàn)術(shù)中的精準(zhǔn)診斷和治療成了研究的熱點(diǎn)。

結(jié)合超聲和機(jī)器人技術(shù)的診療系統(tǒng)，可微創(chuàng)或非侵入式的在圖像引導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)對(duì)腎結(jié)石的治療[27-28]。通過(guò)最小化伺服系統(tǒng)的誤差來(lái)增加治療效率和確保病人治療過(guò)程中的安全性。超聲圖像引導(dǎo)內(nèi)鏡的定位可實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)的胎兒手術(shù)[29]，該系統(tǒng)不需要任何的外部定位器械，即可完成術(shù)中精準(zhǔn)的手術(shù)定位。使用基于術(shù)中的3D超聲和導(dǎo)管路徑，可實(shí)現(xiàn)分支血管的定位，并采用圖像引導(dǎo)實(shí)現(xiàn)導(dǎo)管介入治療口腔癌[30]。

采用超聲圖像引導(dǎo)的診療系統(tǒng)將會(huì)在手術(shù)過(guò)程中達(dá)到微創(chuàng)、無(wú)輻射的效果，能在術(shù)中觀察軟組織的形變，同時(shí)采用HIFU等治療方式對(duì)組織深部的病變進(jìn)行治療。因此基于超聲的診療系統(tǒng)將會(huì)在微創(chuàng)診療中發(fā)揮重要作用。

2.3 基于內(nèi)窺鏡的診療系統(tǒng)

內(nèi)窺鏡可應(yīng)用于體內(nèi)的幾乎所有部位，既可診斷也能治療，非常契合醫(yī)療器械早期診斷及低創(chuàng)傷治療的發(fā)展方向，是醫(yī)療器械的重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域之一。

微創(chuàng)手術(shù)尤其是自然腔道手術(shù)和單孔腹腔鏡手術(shù)的出現(xiàn)，使得傳統(tǒng)的內(nèi)窺鏡器械已無(wú)法滿(mǎn)足手術(shù)需求。基于內(nèi)窺鏡的診療系統(tǒng)從診療一體化的理念出發(fā)，以?xún)?nèi)窺鏡作為微創(chuàng)手術(shù)診斷與治療的載體平臺(tái)，能實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)診斷并且快速原位治療，使診斷治療過(guò)程無(wú)縫銜接。如何進(jìn)一步提高內(nèi)窺鏡的早期病變?cè)\斷能力和實(shí)現(xiàn)復(fù)雜病變的腔內(nèi)治療已成為目前迫切需要解決的問(wèn)題。為了解決上述問(wèn)題，需要同時(shí)考慮兩個(gè)方面：① 開(kāi)發(fā)新的早期診斷技術(shù)，如集成光譜、超聲、分子成像、共聚焦顯微等以提高內(nèi)窺鏡的早期診斷能力；② 開(kāi)發(fā)新的治療方法和技術(shù)以擴(kuò)大內(nèi)窺鏡的治療范圍（能治療更多、更復(fù)雜的疾病）。典型例子包括日本、美國(guó)和英國(guó)等研究單位研制的多個(gè)靈活蛇形攝像頭和手術(shù)治療器械、適用于自然腔道手術(shù)和單孔腹腔鏡手術(shù)的內(nèi)窺鏡設(shè)備以及內(nèi)窺鏡與機(jī)器人技術(shù)結(jié)合的診療系統(tǒng)[31-32]。基于內(nèi)窺鏡的診療系統(tǒng)為微創(chuàng)手術(shù)提供了更穩(wěn)定、舒適的診斷和治療手術(shù)平臺(tái)，為臨床的推廣和精準(zhǔn)診療手術(shù)奠定了基礎(chǔ)。

2.4 基于熒光的診療系統(tǒng)

熒光作為臨床診斷的有效手段，結(jié)合導(dǎo)航技術(shù)和手術(shù)器械，在診療系統(tǒng)整合中有巨大潛力，基于熒光的診療系統(tǒng)中通過(guò)熒光采集和分析獲得診斷信息，通過(guò)激光、射線(xiàn)等完成腫瘤的消融手術(shù)，實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)診療。

熒光成像及光譜分析在計(jì)算機(jī)輔助診斷的過(guò)程中具有重要意義，最近使用5-ALA熒光引導(dǎo)激光燒蝕精準(zhǔn)神經(jīng)外科手術(shù)診療系統(tǒng)，該熒光光譜分析的診療系統(tǒng)在動(dòng)物臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證[33]。通過(guò)術(shù)前的MRI圖像定位腦腫瘤的位置，術(shù)中的高分辨率熒光精準(zhǔn)定位腫瘤邊界，實(shí)現(xiàn)術(shù)前術(shù)中的圖像引導(dǎo)和術(shù)中腫瘤的精準(zhǔn)激光消融。采用熒光引導(dǎo)的紫外線(xiàn)放療可治療轉(zhuǎn)移性胰腺腫瘤[34]。熒光引導(dǎo)手術(shù)的killer-reporter病毒靶向治療軟組織肉瘤技術(shù)實(shí)現(xiàn)了較好的腫瘤治愈，同時(shí)已經(jīng)在臨床一期實(shí)驗(yàn)，不久的將來(lái)將會(huì)在臨床中轉(zhuǎn)化[35]。

當(dāng)前的熒光引導(dǎo)手術(shù)逐步成為研究熱點(diǎn)，尤其是在殘余腫瘤的切除研究中，殘余腫瘤的切除受限于醫(yī)生的手和眼，因此，使用熒光引導(dǎo)可以用作眼，清晰分辨手術(shù)中的殘余腫瘤；而激光消融等治療方式就是醫(yī)生的手，精準(zhǔn)去除手術(shù)中的殘余腫瘤。兩種方式的有機(jī)結(jié)合，可高精準(zhǔn)地完成手術(shù)中殘余腫瘤的切除，提高了手術(shù)治愈率并減少了腫瘤的復(fù)發(fā)。

3 總結(jié)與展望

個(gè)性化精準(zhǔn)診療并不是簡(jiǎn)單地把傳統(tǒng)與非傳統(tǒng)的器械或技術(shù)結(jié)合。實(shí)現(xiàn)精確、有效治療的關(guān)鍵在于不同診斷模式的應(yīng)用與不同模式間的協(xié)同組合，從而確保給出可靠、及時(shí)的診斷結(jié)論。同樣，治療模式需與診斷模式相匹配，能對(duì)診斷后確定的病灶進(jìn)行原位治療。實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)的一般方向或趨勢(shì)有3個(gè)：① 對(duì)傳統(tǒng)診斷和治療技術(shù)進(jìn)行提升，并與現(xiàn)有技術(shù)結(jié)合；② 開(kāi)發(fā)適用于精準(zhǔn)、微創(chuàng)手術(shù)的新的診斷或治療技術(shù)；③ 為智能醫(yī)療系統(tǒng)整合實(shí)現(xiàn)新的診療一體化方案。

醫(yī)學(xué)影像在成像核心設(shè)備開(kāi)發(fā)以及關(guān)鍵技術(shù)方法研究上經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期快速發(fā)展，多種模態(tài)數(shù)據(jù)融合能夠?qū)崿F(xiàn)更好的協(xié)同效應(yīng)，取長(zhǎng)補(bǔ)短，從而提供更加豐富和準(zhǔn)確的病理生理結(jié)構(gòu)信息。個(gè)體化治療得益于以微流控芯片為載體的分子診斷技術(shù)、以抗體、基因、多功能納米顆粒、光動(dòng)力療法等為研究對(duì)象的靶向診療技術(shù)的發(fā)展。目前，以實(shí)時(shí)定量PCR、微陣列芯片和測(cè)序技術(shù)為目標(biāo)的分子診斷儀器系統(tǒng)開(kāi)發(fā)已經(jīng)成為國(guó)際上的研究熱點(diǎn)。而抗體偶聯(lián)物在國(guó)際上已成功應(yīng)用于靶向治療，靶向治療的效果仍有待提高。此外，抗體偶聯(lián)物在分子影像方面具有很大的應(yīng)用前景，可實(shí)現(xiàn)對(duì)病變區(qū)域的準(zhǔn)確診斷與精準(zhǔn)定位，提高手術(shù)成功率。分子影像或者基因診斷在臨床上的應(yīng)用大大推進(jìn)了個(gè)體化精確診療，可針對(duì)病人的個(gè)體性差異，對(duì)疾病進(jìn)行全面評(píng)價(jià)并提出個(gè)體化的用藥和治療方案。

微電子、微機(jī)械以及計(jì)算機(jī)技術(shù)促進(jìn)了手術(shù)機(jī)器人的發(fā)展，手術(shù)由傳統(tǒng)的外科手術(shù)到顯微手術(shù)逐漸發(fā)展到微創(chuàng)手術(shù)。DaVinci、ZEUS等機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)問(wèn)世，實(shí)現(xiàn)了輔助進(jìn)行高精準(zhǔn)手術(shù)治療。手術(shù)導(dǎo)航儀等計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航設(shè)備的開(kāi)發(fā)和研制，則能夠?qū)崿F(xiàn)患者與器械的準(zhǔn)確定位。精確診療迫切要求從疾病診斷、治療和術(shù)后評(píng)價(jià)全方位出發(fā)，實(shí)現(xiàn)更高分辨率的成像、病變區(qū)域和功能區(qū)域的識(shí)別和定位、影像引導(dǎo)下手術(shù)導(dǎo)航和手術(shù)機(jī)器人、診斷和治療的無(wú)縫銜接，建立有效的預(yù)后評(píng)價(jià)體系。

如何獲得有效的診斷數(shù)據(jù)以及治療過(guò)程中如何充分利用診斷信息，最終達(dá)到融合精確診斷和個(gè)體化治療的診療一體化將是數(shù)字醫(yī)學(xué)發(fā)展的重大挑戰(zhàn)，個(gè)體化精準(zhǔn)診療模式及相關(guān)智能診療系統(tǒng)的研究和臨床應(yīng)用是臨床科學(xué)與醫(yī)療裝備研究的前沿和制高點(diǎn)，具有重要的科學(xué)意義和廣闊的臨床應(yīng)用前景。目前，以混合醫(yī)學(xué)成像技術(shù)、多模態(tài)影像融合技術(shù)、分子診斷技術(shù)、基因與抗體診斷技術(shù)為主的臨床診斷技術(shù)的研究；以智能型手術(shù)機(jī)器人、計(jì)算機(jī)輔助導(dǎo)航技術(shù)、光動(dòng)力學(xué)及熱力學(xué)治療為主的臨床治療技術(shù)的研究和以融合診斷和治療技術(shù)為主的診療一體化儀器的研究正逐步開(kāi)展。個(gè)體化精準(zhǔn)診療的研究與臨床應(yīng)用能夠?yàn)橹卮蠹膊〉母咝г\療提供精密化、個(gè)體化、高效化的新平臺(tái)。國(guó)家亟需在個(gè)體化精準(zhǔn)診療領(lǐng)域持續(xù)加強(qiáng)投入與布局，整體提升我國(guó)個(gè)體化精準(zhǔn)診療的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

致謝

感謝國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)家重大科研儀器研制項(xiàng)目（81427803），國(guó)家自然科學(xué)基金（61361160417，81271735），北京市科委《生命科學(xué)領(lǐng)域前沿技術(shù)》專(zhuān)項(xiàng)（Z151100003915079）等支持。

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Personalized Precision Diagnosis and Therapy: Development and Challenge in Clinic (II)

ZHANG Bo-yu, FAN Ying-wei, ZHU Ming-yu, LIAO Hong-en
Department of Biomedical Engineering, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China

With the advancement of clinical techniques and the growing requirements of individualized treatment, related clinical applications of diagnosis and treatment technology have been accelerated.Diagnosis and treatment technology has been integrated to provide high precision minimally invasive diagnosis and treatment, such as the combination of imaging diagnosis and minimally invasive treatment devices. This review focuses on the key technology and current research status of clinical theranostics. The clinical precision therapy and new integrated diagnostic and therapeutic system are introduced to show significance in new treatment methods and equipment, treatment and medication aimed at individual features, integration of theranostics. The development and challenge of precision diagnosis and treatment for the better clinical application are also analyzed.

precision treatment; individualized treatment; integrated diagnostic and therapeutic system

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.06.002

1674-1633(2016)06-0007-06

2016-01-20

2016-02-03

國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)家重大科研儀器研制項(xiàng)目（81427803），國(guó)家自然科學(xué)基金（61361160417，81271735），北京市科委《生命科學(xué)領(lǐng)域前沿技術(shù)》專(zhuān)項(xiàng)（Z151100003915079）支持。通訊作者：廖洪恩，教授。

郵箱：liao@tsinghua.edu.cn