吳丹　李平　鄢峰　魏璐晗　江西省藥品審評(píng)中心?。喜?30046）

淺析江西省第二類無源醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)的常見問題

吳丹李平鄢峰魏璐晗江西省藥品審評(píng)中心（南昌330046）

內(nèi)容提要： 本文對(duì)新法規(guī)實(shí)施過程中江西省第二類無源醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)常見問題進(jìn)行了分析，并提出了改進(jìn)建議。

注冊(cè)醫(yī)療器械申報(bào)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年先后頒布了《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第4號(hào)）等系列法規(guī)文件，這些文件對(duì)提高醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料水平起到了很好的推動(dòng)作用。2014年10月1日至2016年1月1日，江西省共完成150多個(gè)第二類無源醫(yī)療器械的注冊(cè)審查工作（不含延續(xù)注冊(cè)、變更注冊(cè)）。從日常技術(shù)審評(píng)情況來看，新法規(guī)形式下無源醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料存在相當(dāng)多的問題，本文將對(duì)江西省第二類無源醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料可能出現(xiàn)的常見問題進(jìn)行淺析，以規(guī)范注冊(cè)申報(bào)資料的編寫，使其能夠符合法規(guī)要求及提高審評(píng)質(zhì)量。

1.醫(yī)療器械安全有效基本要求清單

清單包含了產(chǎn)品安全、有效應(yīng)滿足的條件，具體為三個(gè)方面：（1）產(chǎn)品特性及要求。該要求細(xì)化為化學(xué)及物理和生物學(xué)性質(zhì)、環(huán)境特性、標(biāo)簽和使用說明書要求、臨床評(píng)價(jià)。（2）產(chǎn)品防護(hù)及要求。該要求細(xì)化為感染和微生物污染、輻射防護(hù)、有源產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)防護(hù)、機(jī)械風(fēng)險(xiǎn)防護(hù)、提供能量或物質(zhì)而對(duì)患者或使用者產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的防護(hù)。（3）專有產(chǎn)品的要求。該要求細(xì)化為有診斷或測(cè)量功能的產(chǎn)品、非專業(yè)用戶使用的產(chǎn)品、含軟件的產(chǎn)品（嵌入或獨(dú)立）、藥械組合產(chǎn)品、生物源性產(chǎn)品。申請(qǐng)者需根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)填寫表格中的“適用”、“證明符合性采用的方法”、“為符合性提供客觀證據(jù)的文件”欄目［1］。表格備注對(duì)上述各項(xiàng)內(nèi)容填寫都有說明。清單通常容易出現(xiàn)以下問題：

1.1對(duì)清單的要求與產(chǎn)品特性的關(guān)系理解有誤［2］。如“A4在生命周期內(nèi)，正常使用和維護(hù)的情況下，醫(yī)療器械的特性和性能的退化程度不會(huì)影響其安全性”［1］通常應(yīng)理解為產(chǎn)品的效期研究。有些企業(yè)會(huì)將其理解為產(chǎn)品使用過程。判定為“否”及其理由為“產(chǎn)品為短暫使用”。

1.2證明符合性采用的方法忽略了質(zhì)量體系。產(chǎn)品在設(shè)計(jì)開發(fā)過程中形成了大量的質(zhì)量體系文件，應(yīng)當(dāng)按法規(guī)要求將該文件名稱及編號(hào)列出備查。

1.3為符合性提供客觀證據(jù)的文件不夠具體，未按法規(guī)要求，明確相應(yīng)內(nèi)容在申報(bào)資料中的具體位置。應(yīng)明確具體位置方便審查，如產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料表2第B.5項(xiàng)。

2.綜述資料

綜述資料通常包含七大部分內(nèi)容：概述、產(chǎn)品描述、規(guī)格型號(hào)、包裝說明、適用范圍和禁忌癥、同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品信息、其他需說明的內(nèi)容［1］。常見問題有：

（1）法規(guī)要求寫入的內(nèi)容沒有描述。一般缺分類編碼、名稱制定依據(jù)、適用人群、配件信息、預(yù)期使用環(huán)境等內(nèi)容。（2）用語(yǔ)不規(guī)范。作用機(jī)理未能基于現(xiàn)行科學(xué)研究水平，夸大產(chǎn)品機(jī)理；適用范圍超出同類產(chǎn)品或臨床研究結(jié)論；對(duì)禁忌癥理解不正確，如將“一次使用”、“出現(xiàn)過敏立即停用”等注意事項(xiàng)列入禁忌癥。（3）描述不統(tǒng)一。最常見的是結(jié)構(gòu)組成描述前后不一致。（4）描述不清晰。產(chǎn)品配方不明確、規(guī)格型號(hào)劃分依據(jù)及含義不明確。

3.研究資料

研究資料是產(chǎn)品研發(fā)過程形成的文件及記錄，是證明產(chǎn)品安全、有效的重要文件，是制定產(chǎn)品技術(shù)要求和產(chǎn)品使用說明書的重要依據(jù)。第二類無源醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)應(yīng)提交的研究資料通常包含六個(gè)方面：產(chǎn)品性能研究、生物相容性研究、生物安全性研究、滅菌/消毒工藝研究、產(chǎn)品有效期和包裝研究、其他證明安全性和有效性的研究［1］。常見問題如下：

3.1產(chǎn)品性能研究：沒有詳細(xì)的指標(biāo)確定依據(jù)。通常為參考國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，或與同類產(chǎn)品比較，或依據(jù)臨床實(shí)際等。由企業(yè)自定的技術(shù)要求和試驗(yàn)方法未能提供充分依據(jù)。導(dǎo)致產(chǎn)品技術(shù)要求指標(biāo)制定不合理或試驗(yàn)方法不具有可操作性（試驗(yàn)方法重現(xiàn)性差或取樣量、浸提條件等未明確）。

3.2生物相容性研究：豁免依據(jù)不充分，缺少完整的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告，生產(chǎn)用材料、配方、適用范圍、初包裝、加工工藝等內(nèi)容不詳，未能嚴(yán)格按照《GB/T16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》標(biāo)準(zhǔn)要求提交。如僅提供供應(yīng)商的材料生物相容性報(bào)告，而未考慮加工工藝、初包裝等其他因素對(duì)最終產(chǎn)品的生物相容性影響。

3.3滅菌/消毒工藝研究：以無菌形式提供的產(chǎn)品需對(duì)其滅菌工藝進(jìn)行研究，由終端用戶滅菌或消毒的產(chǎn)品應(yīng)對(duì)合理的滅菌或消毒方法進(jìn)行研究。生產(chǎn)非無菌產(chǎn)品的企業(yè)往往忽略了終端滅菌/消毒方法的驗(yàn)證，未能給終端用戶提供合理的滅菌/消毒方法。以無菌形式提供的產(chǎn)品通常為環(huán)氧乙烷滅菌或鈷60輻照滅菌。前者為企業(yè)自行滅菌并進(jìn)行驗(yàn)證，后者為委托有資質(zhì)的企業(yè)進(jìn)行滅菌，但質(zhì)量體系要求驗(yàn)證必須由企業(yè)自行完成。滅菌工藝驗(yàn)證報(bào)告常見的問題有：（1）相關(guān)信息不明確或不完整，如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、包裝尺寸、包裝規(guī)格、包裝材質(zhì)、滅菌產(chǎn)品裝載方式、生物指示劑及擺放位置、傳感器布置、環(huán)氧乙烷滅菌劑、滅菌設(shè)備型號(hào)、滅菌工藝參數(shù)等［3］。上述內(nèi)容有變動(dòng)需重新進(jìn)行驗(yàn)證，因此明確這些內(nèi)容很重要。（2）沒有確定無菌保證水平（SAL）。通常認(rèn)為SAL達(dá)到10～6時(shí)產(chǎn)品無菌。

3.4產(chǎn)品效期和包裝研究：僅無菌產(chǎn)品提供該研究資料，非無菌產(chǎn)品沒有提供。驗(yàn)證報(bào)告常見的問題有：（1）絕大多數(shù)企業(yè)僅能提供加速老化驗(yàn)證報(bào)告，不能提供產(chǎn)品的實(shí)時(shí)老化驗(yàn)證報(bào)告。（2）加速老化后的產(chǎn)品未進(jìn)行全性能測(cè)試。（3）加速老化時(shí)間確定不合理，如配藥用注射器產(chǎn)品在65°C條件老化28天即推斷相當(dāng)于3年的效期。（4）有的企業(yè)沒有老化試驗(yàn)箱等設(shè)備，委托研究機(jī)構(gòu)來驗(yàn)證，而研究機(jī)構(gòu)出具的驗(yàn)證報(bào)告相當(dāng)簡(jiǎn)單，且非全性能驗(yàn)證報(bào)告。（5）原始檢驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)或單位有誤，或記錄內(nèi)容與申報(bào)產(chǎn)品不相關(guān)。（6）忽略了配件的效期和包裝研究。

4.生產(chǎn)制造信息

常見問題為：（1）工藝流程圖中沒有標(biāo)明關(guān)鍵工序和特殊工序。未明確工藝參數(shù)、加工助劑等信息。（2）沒有對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地和研制場(chǎng)地進(jìn)行說明。

5.臨床評(píng)價(jià)資料

主要有以下幾點(diǎn)問題：（1）按“列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》［5］產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求”提交的臨床評(píng)價(jià)資料缺少與已上市同類產(chǎn)品的對(duì)比。（2）“通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)”［4］，按該途徑提交臨床評(píng)價(jià)的企業(yè)居多，但都存在文獻(xiàn)資料太少或文獻(xiàn)內(nèi)容與申報(bào)產(chǎn)品不符、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)未進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)處理等問題，且無法提供同類產(chǎn)品工藝、技術(shù)指標(biāo)與申報(bào)產(chǎn)品基本等同的支持性材料。（3）臨床試驗(yàn)：樣本選擇不能覆蓋所有病種或被研究的例數(shù)不足以支撐產(chǎn)品對(duì)該病種有效，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法支撐產(chǎn)品預(yù)期用途；臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)只有定性指標(biāo)，但仍需通過定量指標(biāo)來證明產(chǎn)品的有效性；經(jīng)過臨床試驗(yàn)研究的產(chǎn)品說明書仍然存在不少問題，如不正確的禁忌癥，使用方法不規(guī)范。

6.產(chǎn)品技術(shù)要求

常見問題有：（1）格式不正確，如字體使用不當(dāng)；單位、符號(hào)等不符合國(guó)標(biāo)；規(guī)格型號(hào)劃分不清晰；檢驗(yàn)方法條款與性能指標(biāo)條款不對(duì)應(yīng)。（2）規(guī)格不明確，出現(xiàn)“按供貨合同規(guī)定”等。（3）技術(shù)指標(biāo)制定不合理，缺少影響產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵指標(biāo)。如陰道用產(chǎn)品微生物限度未制定白色念珠菌指標(biāo)，帶配件的醫(yī)用敷料沒有制定配件（如推注器、噴瓶）的性能指標(biāo)。（4）檢驗(yàn)方法不明確，重現(xiàn)性和可操作性差。如未明確取樣部位、試驗(yàn)樣品數(shù)量、自定方法未進(jìn)行驗(yàn)證等。（5）引用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等非現(xiàn)行有效版本，有強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的未能采納全部適用條款。

7.風(fēng)險(xiǎn)分析資料

應(yīng)依據(jù)《YY/T 0316-2008醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。常見問題為：（1）風(fēng)險(xiǎn)可接受性準(zhǔn)則制定不合理。（2）對(duì)產(chǎn)品安全特征判定不合理。（3）對(duì)危害如何轉(zhuǎn)化為危害處境和如何由于事件序列或環(huán)境而產(chǎn)生損害的邏輯進(jìn)程［5］未進(jìn)行分析。（4）風(fēng)險(xiǎn)分析不完整，如未覆蓋整個(gè)生命周期、缺少剩余風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)價(jià)、對(duì)降低風(fēng)險(xiǎn)分析的措施未進(jìn)行驗(yàn)證。

8.說明書及包裝樣稿

該項(xiàng)資料應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）要求，常見問題為：（1）格式不規(guī)范。如缺少編制/修訂日期，缺少所用圖形、符號(hào)、縮寫等內(nèi)容的解釋。項(xiàng)目?jī)?nèi)容與法規(guī)名稱不一致，如［適用范圍］編寫為［預(yù)期用途］、［適應(yīng)癥］等。（2）將注意事項(xiàng)作為禁忌癥。（3）使用方法中產(chǎn)品包裝形式與實(shí)際不符，如將包裝在一起的兩個(gè)組件描述為分別打開包裝。（4）公認(rèn)的禁忌癥未列入。（5）缺少必要的注意事項(xiàng)，如連續(xù)使用時(shí)間、特殊人群使用的提示等。（6）結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、性能指標(biāo)等與產(chǎn)品技術(shù)要求等其他申報(bào)資料不一致。

綜上所述，申報(bào)資料中存在的不規(guī)范問題突出，要從根本上提高申報(bào)資料水平，提幾點(diǎn)建議：（1）企業(yè)應(yīng)提高主體責(zé)任意識(shí)，重視法律法規(guī)，由專人負(fù)責(zé)政策法規(guī)的搜集、整理和應(yīng)用指導(dǎo)，確保產(chǎn)品在設(shè)計(jì)開發(fā)過程中遵循法規(guī)要求。（2）企業(yè)應(yīng)努力提高自身技術(shù)水平，并在產(chǎn)品研發(fā)過程咨詢臨床、檢驗(yàn)等各方專家意見，確保產(chǎn)品開發(fā)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，形成技術(shù)文件科學(xué)規(guī)范。（3）加強(qiáng)人才培養(yǎng)，加強(qiáng)法規(guī)和技術(shù)資料的培訓(xùn)。

［1］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告［S］.2014，9.

［2］ 李非，袁鵬等.“醫(yī)療器械安全有效基本要求”研究及其在我國(guó)的應(yīng)用.中國(guó)醫(yī)療器械信息［J］.2015，21（12）:6-10.

［3］ 黃靖雄，周適明.工業(yè)環(huán)氧乙烷滅菌的驗(yàn)證和常規(guī)監(jiān)測(cè).中國(guó)醫(yī)療器械信息［J］.2010，16（8）:33-36.

［4］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告［S］.2015，5.

［5］ YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用［S］.北京：中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2008，11.

Analysis on the Common Problems of Second Types of Non-Active Medical Device Registration in Jiangxi Province Under the New Laws and Regulations

WU danLI pingYAN FengWEI Lu-hanDrug approval center jiangxi province（Nanchang330046）

In this paper， the implementation of the new regulations in jiangxi province， the second category of passive declare common medical device registration askedTopic are analyzed， and put forward Suggestions for improvement.

registered， medical apparatus and instruments， declare

1006-6586（2016）10-0042-04

R194

A

2016-01-12

吳丹，工程師；李平，主任藥師；鄢峰，主管醫(yī)師；魏璐晗，碩士。