韓曉閣，楊曉秋

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)病理性疼痛研究進(jìn)展①

韓曉閣，楊曉秋

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激通過改變大腦皮質(zhì)的興奮性，改善腦血流和代謝，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，改變神經(jīng)系統(tǒng)可塑性，降低背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)過度表達(dá)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性等途徑，發(fā)揮治療神經(jīng)病理性疼痛的作用，目前已用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、腦卒中后丘腦痛、脊髓損傷后神經(jīng)痛、幻肢痛、三叉神經(jīng)術(shù)后非典型面痛等的治療中，療效與刺激部位、頻率、脈沖數(shù)、刺激器形狀、刺激強(qiáng)度等因素有關(guān)。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；神經(jīng)病理性疼痛；機(jī)制；影響因素；綜述

［本文著錄格式］ 韓曉閣，楊曉秋.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)病理性疼痛研究進(jìn)展［J］.中國康復(fù)理論與實踐，2016，22（7）: 809-812.

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經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）技術(shù)是利用時變磁場作用于大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流，改變皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的動作電位，從而影響腦代謝和神經(jīng)電活動的生物刺激技術(shù)。1985年，Barker等將平面線圈置于健康人腦運動區(qū)頭皮上，觀察到手肌抽動，表面電極在小指外展肌記錄到運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP），這是磁刺激技術(shù)首次在人體成功實現(xiàn)大腦皮質(zhì)中樞神經(jīng)磁刺激［1］。此后，隨著“惰性液態(tài)冷卻系統(tǒng)”的出現(xiàn)，TMS能夠?qū)崿F(xiàn)長時間連續(xù)工作，推動了其在臨床上的廣泛使用。1992年，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）因其具有鎮(zhèn)痛起效快、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，大大擴(kuò)展了TMS的應(yīng)用范圍。

1 rTMS治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NeP）是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或功能紊亂而引起的疼痛，特征表現(xiàn)為痛覺異常、痛覺過敏甚至自發(fā)性疼痛［2］。NeP形成的機(jī)制復(fù)雜。神經(jīng)損傷后，外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生多種病理變化，如傷害性疼痛傳入纖維致敏并自發(fā)放電，中樞致敏、異位電活動增加，節(jié)段性抑制通路喪失，中樞的可塑性改變等，這些病理變化相互影響，共同促進(jìn)NeP的形成［3］。NeP是當(dāng)今醫(yī)學(xué)界較難治療的一類疾病，常常遷延不愈，給患者造成極大痛苦，生活質(zhì)量極其低下。rTMS通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)高位調(diào)節(jié)，作用于大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下鄰近結(jié)構(gòu)，對疼痛過程產(chǎn)生多方面的影響，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［4］。

1.1改變大腦皮質(zhì)的興奮性

Cioni等對健康受試者皮內(nèi)注射辣椒素誘導(dǎo)疼痛，1 min對大腦運動感覺皮質(zhì)分別進(jìn)行運動閾上和閾下rTMS，腦功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）顯示，rTMS可通過皮質(zhì)-丘腦投射直接興奮丘腦，抑制感覺信息經(jīng)脊髓丘腦通路的傳遞，從而減輕疼痛［5］。

1.2改善腦血流和代謝

研究表明，慢性疼痛伴有丘腦以及其他部位血流灌注的減少，而低頻rTMS能使刺激同側(cè)腦血流減少，對側(cè)腦血流代償增加。Tamura等皮內(nèi)辣椒素注射誘導(dǎo)健康受試者產(chǎn)生疼痛后1 min，對初級運動皮質(zhì)進(jìn)行低頻rTMS，發(fā)現(xiàn)同側(cè)的內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)血流量減少，對側(cè)運動前區(qū)腦血流增加；同時受試者疼痛明顯減輕［6］。推測rTMS的鎮(zhèn)痛作用與大腦血流改變有關(guān)。

1.3調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)

Lefaucheur等對22例NeP患者大腦初級運動皮質(zhì)（M1）區(qū)進(jìn)行高頻rTMS治療，并與健康受試者進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)rTMS可以使患者疼痛減輕，皮質(zhì)抑制增強(qiáng)，疼痛減輕的程度與皮質(zhì)抑制呈正相關(guān)，推測rTMS通過改變皮質(zhì)內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的平衡達(dá)到鎮(zhèn)痛效應(yīng)［7］。Amassian等發(fā)現(xiàn)，對NeP患者右側(cè)頂葉行rTMS治療，可以減輕缺血性疼痛數(shù)秒；注射納洛酮后再給予rTMS，鎮(zhèn)痛效應(yīng)消失。推測rTMS可能通過促進(jìn)內(nèi)啡肽的釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［8］。

1.4神經(jīng)系統(tǒng)可塑性改變

Pridmore等研究顯示，采用低頻rTMS能使大腦M1區(qū)興奮性降低，并持續(xù)約15～30 min；而高頻rTMS則可使M1區(qū)興奮性增加，并持續(xù)約90 ms～4 min；大腦M1區(qū)連續(xù)接受低頻rTMS后，興奮性降低，第1天可持續(xù)30 min，第2天則延長至2 h。推測rTMS可以使大腦神經(jīng)組織發(fā)生累積性的可塑性改變［9］。

1.5降低背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)過度表達(dá)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性

一氧化氮是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)損傷后，一氧化氮合成和釋放增加，引起脊髓神經(jīng)元致敏和痛覺過敏。由于一氧化氮產(chǎn)生后迅速降解，故多通過測定其合成過程中的關(guān)鍵酶神經(jīng)元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）的表達(dá)間接反映一氧化氮含量。

星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅在脊髓水平參與NeP的形成，還在疼痛的長期持續(xù)中起重要作用［10］。許驚飛等將28只雄性Sprague-Dawley大鼠坐骨神經(jīng)結(jié)扎建立NeP動物模型，將它們分為假手術(shù)組，假治療組及rTMS治療1 Hz組、20 Hz組，于坐骨神經(jīng)結(jié)扎術(shù)后第3天開始rTMS治療，連續(xù)10 d，刺激大鼠疼痛對側(cè)大腦M1區(qū)，測定疼痛側(cè)相應(yīng)水平的背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）內(nèi)nNOS表達(dá)和脊髓內(nèi)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表達(dá)，結(jié)果顯示，高頻（20 Hz）rTMS可通過降低nNOS表達(dá)、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性與增殖，緩解NeP；而低頻rTMS則無此效果［11］。

2 rTMS治療NeP的臨床應(yīng)用

2.1帶狀皰疹后神經(jīng)痛

于蘇文等將40例帶狀皰疹后神經(jīng)痛（post-herpetic neuralgia，PHN）患者分為藥物治療組（卡馬西平）和rTMS組，后者在藥物治療基礎(chǔ)上，rTMS 0.5 Hz刺激疼痛部位神經(jīng)根，5 Hz刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)。上述兩種刺激均一次連續(xù)給予，共7 d，間隔1周后重復(fù)上述治療7 d。治療后1周、3周，兩組疼痛視覺模擬評分（VAS）有高度顯著性差異（P＜0.01）；rTMS組總有效率95%（19/20），高于藥物治療組65%（13/20）；隨訪3個月，rTMS組療效穩(wěn)定，用藥劑量基本不變，而藥物組疼痛時有反復(fù)，部分患者加用rTMS治療后疼痛也有所緩解［12］。

2.2腦卒中后丘腦痛

研究表明，rTMS治療腦卒中后丘腦痛因納入對象、刺激頻率、刺激強(qiáng)度、刺激部位不同而療效各異。Mansur等［13］、Takeuchi等［14］及Fregni等［15］都曾先后應(yīng)用1 Hz低頻rTMS治療腦卒中后偏癱患者健側(cè)大腦半球M1區(qū)，均發(fā)現(xiàn)患者疼痛改善。而Khedr等［16］及Ameli等［17］分別以3 Hz和10 Hz高頻rTMS刺激腦卒中患者損傷側(cè)大腦半球運動區(qū)，也能夠減輕患者腦卒中后NeP。Ohn等對22例腦卒中后中樞性神經(jīng)痛患者行rTMS 10 Hz刺激連續(xù)治療5 d后，全部患者VAS從6.6分降到5.7分，漢密爾頓抑郁量表評分由12.6分下降到11.8分；患者情緒可能會影響rTMS的鎮(zhèn)痛效果［18］。

2.3脊髓損傷后神經(jīng)痛

Gustin等用rTMS刺激脊髓損傷患者M(jìn)1區(qū)，脊髓神經(jīng)元的過度興奮得到抑制，從而有效緩解疼痛［19］。Belci對4例穩(wěn)定期頸脊髓不完全損傷患者用10 Hz 90%閾強(qiáng)度rTMS刺激運動皮質(zhì)區(qū)，間隔期10 s，每天1 h，連續(xù)5 d，治療后3周患者運動誘發(fā)電位潛伏期、肌電圖、ASIA運動評分、ASIA針刺覺評分、揀木釘用時均有改善，認(rèn)為rTMS可能通過改善大腦運動皮質(zhì)興奮性，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減輕脊髓損傷后疼痛［20］。Defrin等采用5 Hz rTMS治療12例胸髓損傷后疼痛患者，每串刺激持續(xù)約10 s，共500個刺激，刺激強(qiáng)度為115%靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT），刺激器為“8”字形線圈，每天1次，連續(xù)10 d，這12例患者VAS有不同程度的降低［21］。

2.4幻肢痛

Lee等采用1 Hz rTMS治療1例右足截肢后幻肢痛的37歲男性患者，共800個刺激，刺激強(qiáng)度為85%RMT，分別刺激左側(cè)大腦輔助運動區(qū)（SMC）和初級運動區(qū)（PMC），6周時評估發(fā)現(xiàn)，刺激患者SMC后VAS從7分降到0分，刺激PMC疼痛并無減輕［22］。Di Rollo等用1 Hz rTMS治療1例左臂截肢后幻肢痛的36歲男性患者，每串刺激持續(xù)20 s，串間間隔10 s，共30串600個刺激，刺激強(qiáng)度為80%RMT，刺激患者右側(cè)大腦皮質(zhì)運動區(qū)，每周治療5 d，隨訪3周，患者VAS從6分降到4分［23］。

2.5三叉神經(jīng)術(shù)后非典型面痛

肖東升等對2例三叉神經(jīng)術(shù)后非典型面痛患者予rTMS刺激（10 Hz，110%RMT），連續(xù)治療2周后，1例患者Barrow評分從Ⅴ級降至Ⅱ級；另1例從Ⅳ級降為Ⅰ級［24］。

2.6其他

近年來研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外植入電刺激（motor cortex stimulation，MCS）可顯著減輕頑固性中樞性神經(jīng)痛患者疼痛。Lefaucheur報道，在患者大腦皮質(zhì)運動區(qū)硬膜外植入電極長期刺激，可治療頑固性抗藥的神經(jīng)性疼痛［25］。但由于MCS相對有創(chuàng)，故近年來常用無創(chuàng)、簡便的rTMS刺激初級運動皮質(zhì)，觀察鎮(zhèn)痛效果，作為MCS治療前選擇合格受試者的條件［26］。如果NeP患者接受rTMS治療后，疼痛緩解率能達(dá)到40%以上，預(yù)示MCS可取得良好鎮(zhèn)痛效果；疼痛區(qū)域感覺嚴(yán)重喪失且對rTMS反應(yīng)良好者，MCS的鎮(zhèn)痛效果較好。

3療效影響因素

rTMS用于NeP治療，62%患者疼痛至少可緩解30%，29%患者疼痛可緩解50%以上［26-28］。不同病因NeP患者療效存在差異，三叉神經(jīng)痛和外周神經(jīng)痛效果較好［29］，而腦干卒中后疼痛效果最差。基因型變異也會影響rTMS療效。Jaaskelainen等發(fā)現(xiàn)，同類患者對相同rTMS治療反應(yīng)個體變異性較大，可能和多巴胺D2受體基因型的變異有關(guān)［30］。此外，Nep患者rTMS治療療效還主要與rTMS治療部位、刺激參數(shù)（頻率、脈沖次數(shù)、刺激器形狀、刺激強(qiáng)度）等因素有關(guān)。

3.1刺激部位

rTMS作用靶點的選擇應(yīng)根據(jù)NeP患者病因與臨床表現(xiàn)確定，可以是主要運動區(qū)，也可以是頂、額、顳葉皮質(zhì)區(qū)［5］。運動皮質(zhì)是TMS治療NeP時最常用的區(qū)域［31］，前額葉皮質(zhì)是另一個重要的位置［32］。當(dāng)rTMS作用靶點位于疼痛皮質(zhì)區(qū)鄰近區(qū)域時，鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于刺激疼痛皮質(zhì)區(qū)本身［33］。不同文獻(xiàn)使用的刺激部位有區(qū)別，但總的來說，運動皮質(zhì)和前額葉皮質(zhì)是rTMS治療NeP推薦使用的兩個主要刺激部位。

3.2刺激頻率

高、低頻rTMS對NeP均有一定的鎮(zhèn)痛效果。André-Obadia等分別使用1 Hz和20 Hz rTMS對頑固性抗藥性NeP患者進(jìn)行雙盲對照研究，發(fā)現(xiàn)患者疼痛緩解率62.4%（126/202），且20 Hz rTMS鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于1 Hz［26］。Canavero等的研究也表明，1 Hz低頻rTMS對NeP患者鎮(zhèn)痛效果僅14.3%（6/42），顯著低于高頻（20 Hz）rTMS的疼痛抑制效應(yīng)［34］。大量文獻(xiàn)報道，高頻rTMS（10或20 Hz）較低頻rTMS鎮(zhèn)痛效果好，因此多用高頻rTMS治療疼痛。

3.3脈沖次數(shù)

有研究表明，每次rTMS達(dá)1200個脈沖方可起到鎮(zhèn)痛效果［35］。Raphael等采用脈沖數(shù)＞1200次rTMS治療NeP，66.2%患者疼痛得到緩解［27］。

3.4刺激器形狀

“8”字形刺激器較環(huán)形和其他形狀刺激器定位更準(zhǔn)確，鎮(zhèn)痛效果更好。有研究表明，環(huán)形線圈對NeP患者無效［36］。目前多推薦采用“8”字形rTMS刺激器治療NeP。

3.5刺激強(qiáng)度

刺激強(qiáng)度根據(jù)RMT確定，即使用rTMS脈沖刺激初級運動皮質(zhì)，記錄對應(yīng)的大拇指或其他手指產(chǎn)生規(guī)定運動幅度的刺激強(qiáng)度。不同文獻(xiàn)中報道的rTMS刺激強(qiáng)度不盡相同，但一般都為80%～120%RMT，最佳刺激強(qiáng)度還有待進(jìn)一步研究。

4安全性與注意事項

近30年來，應(yīng)用TMS可能造成的潛在危害國內(nèi)外已有大量觀察研究，僅少數(shù)報道高強(qiáng)度、高頻TMS可引起頭痛，有人認(rèn)為這是一種緊張性頭痛，休息或服用對乙酰氨基酚后2 h即可緩解。也有學(xué)者報道rTMS對正常人及癲癇患者均可誘發(fā)癲癇發(fā)作，但其刺激頻率多在10～25 Hz，刺激強(qiáng)度均在閾強(qiáng)度以上。

盡管目前的研究普遍認(rèn)為TMS臨床應(yīng)用安全性較高，但為盡量減少副作用，臨床應(yīng)用中仍需高度重視。①高頻rTMS（＞10 Hz）能誘發(fā)癲癇發(fā)作，特別對有癲癇家族史患者慎用，治療前必須配備搶救設(shè)施。②盡管TMS設(shè)備在溫度過高時設(shè)有自動保護(hù)功能，但仍應(yīng)警惕線圈過熱可能導(dǎo)致患者皮膚灼傷。③因rTMS對聽力有暫時影響，故受試者和操作者均應(yīng)戴耳罩以保護(hù)聽力。④磁刺激是一種迅速變化的磁場，如果人體中有金屬植入物，可能會引起機(jī)械性反應(yīng)，損壞植入心臟起搏器的電子部件，此類患者禁用rTMS。

5不足與展望

rTMS為探索NeP的機(jī)制及治療提供了重要方法。目前仍存在許多不足，如rTMS的作用機(jī)制還有待更深入探明；最佳適應(yīng)癥尚無定論；治療參數(shù)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；療效因樣本量小還存在較大差異，需要進(jìn)一步多中心大樣本隨機(jī)研究證實。從長遠(yuǎn)看，磁刺激技術(shù)的“綠色”、無創(chuàng)、安全是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。

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Application of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Neuropathic Pain（review）

HAN Xiao-ge，YANG Xiao-qiu
Department of Pain，The FirstAffiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China
Correspondence to YANG Xiao-qiu.E-mail:yxq9906@sina.com

Repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）may release neuropathic pain（NeP）by changing the excitability of cortex，improving the cerebral blood flow，regulating the expression of neurotransmitter，fitting the plasticity，reducing the overexpression of neuronal nitric oxide synthase and overaction of astrocyte，etc.It is used for management of post-herpetic neuralgia，thalamic pain after stroke，NeP after spinal cord injury，phantom limb pain，atypical facial pain post operation of trigeminal nerve，etc.The outcome is associated with the location，frequency，pulses，intensity of stimulation，as well as the shape of the stimulator，etc.

repetitive transcranial magnetic stimulation；neuropathic pain；mechanism；related factors；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.07.015

R745

A

1006-9771（2016）07-0809-04

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計劃項目（No.2012-2-008）。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，重慶市400016。作者簡介：韓曉閣（1991-），女，漢族，河南洛陽市人，碩士研究生，主要研究方向：疼痛基礎(chǔ)與臨床研究。通訊作者：楊曉秋，女，副教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail:yxq9906@sina.com。

2016-01-25

2016-05-09）