董曉陽(yáng)，馮珍

深部腦刺激昏迷促醒靶點(diǎn)的研究進(jìn)展①

董曉陽(yáng)，馮珍

深部腦刺激（DBS）促醒的靶點(diǎn)呈多樣化，主要集中在中腦、丘腦和下丘腦，下丘腦外側(cè)區(qū)可能成為DBS促醒的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

昏迷；深部腦刺激；靶點(diǎn)；綜述

［本文著錄格式］董曉陽(yáng)，馮珍.深部腦刺激昏迷促醒靶點(diǎn)的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2016，22（7）:801-803.

CITED AS:Dong XY，F(xiàn)eng Z.Wake-promoting targets for deep brain stumulation（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（7）:801-803.

深部腦刺激（deep brain electrical stimulation，DBS）通過(guò)立體定向手術(shù)，將刺激電極植入深部特定神經(jīng)核團(tuán)或區(qū)域，對(duì)其進(jìn)行刺激，調(diào)節(jié)引起癥狀的異常電活動(dòng)，從而消除或改善患者癥狀，達(dá)到臨床治療目的。目前主要應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)功能障礙的治療，如帕金森病、特發(fā)性震顫、肌張力障礙等［1］。隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)DBS在昏迷促醒方面具有一定療效，刺激靶點(diǎn)主要集中在中腦、丘腦和下丘腦。本文針對(duì)現(xiàn)階段昏迷發(fā)生的機(jī)制及DBS促醒的各個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行綜述，并對(duì)潛在的刺激靶點(diǎn)進(jìn)行探討。

1昏迷發(fā)生機(jī)制

昏迷是指各種原因?qū)е碌母呒?jí)神經(jīng)中樞結(jié)構(gòu)與功能活動(dòng)受損所引起的嚴(yán)重意識(shí)障礙，其中顱腦外傷、腦血管疾病、酒精中毒被認(rèn)為是昏迷發(fā)生的三大主要病因［2］。其發(fā)病機(jī)理主要包括兩類(lèi)。

1.1腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)受損

網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)包括向網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的感覺(jué)傳入、自網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)向間腦某些核團(tuán)的上行投射，以及這些核團(tuán)向大腦皮質(zhì)廣泛區(qū)域的投射。網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)主要包括兩條通路：①感覺(jué)傳入-腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)-丘腦（丘腦接替核和網(wǎng)狀核）-大腦皮質(zhì)；②感覺(jué)傳入-腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和下丘腦（結(jié)節(jié)乳頭體核）-基底前腦和下丘腦外側(cè)區(qū)（lateral hypothalamic area，LHA）-大腦皮質(zhì)。

1.2神經(jīng)遞質(zhì)的改變

維持正常覺(jué)醒的神經(jīng)遞質(zhì)包括orexin-A、谷氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等，而促進(jìn)睡眠的包括γ-氨基丁酸、甘氨酸等［3］。大量臨床研究表明，腦外傷后昏迷患者，腦脊液中促進(jìn)睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)分泌增加，促進(jìn)覺(jué)醒的神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少。

目前臨床上常用的昏迷促醒方法有藥物治療、感覺(jué)刺激、脊髓電刺激、經(jīng)顱磁刺激、高壓氧治療、干細(xì)胞移植和神經(jīng)電刺激等［4］。

2 DBS常用的促醒靶點(diǎn)

目前臨床上神經(jīng)電刺激昏迷促醒方法包括經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱磁刺激、頸部脊髓硬膜外刺激、正中神經(jīng)電刺激和DBS等。目前DBS改善意識(shí)狀態(tài)的刺激靶點(diǎn)主要集中在中腦、丘腦及下丘腦。

2.1中腦

中腦的刺激靶點(diǎn)主要集中于中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是上行激活系統(tǒng)的重要組成部分。在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)，散在分布著40余個(gè)細(xì)胞核團(tuán)，其纖維與大腦、小腦、脊髓等均有密切聯(lián)系。主要纖維束包括脊髓網(wǎng)狀束、網(wǎng)狀脊髓束、小腦網(wǎng)狀束、網(wǎng)狀小腦束、網(wǎng)狀丘腦纖維、網(wǎng)狀丘腦下部纖維、皮質(zhì)網(wǎng)狀纖維、網(wǎng)狀皮質(zhì)纖維、紋狀體網(wǎng)狀纖維、網(wǎng)狀紋狀體纖維。電刺激網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可激活大腦皮質(zhì)，進(jìn)而促進(jìn)覺(jué)醒。

Tsubokawa等對(duì)8例持續(xù)植物狀態(tài)患者進(jìn)行6個(gè)月以上的DBS（刺激靶點(diǎn)為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)），發(fā)現(xiàn)其中3例可通過(guò)言語(yǔ)表達(dá)需求，另1例也接近這種狀態(tài)。4例患者腦電圖功率譜發(fā)生明顯改變，腦電圖和覺(jué)醒行為學(xué)反應(yīng)發(fā)生改善伴隨著全腦血流量，氧含量及腦糖代謝率的提高［5］。Yamamoto等發(fā)現(xiàn)，對(duì)滿(mǎn)足一定神經(jīng)電生理納入標(biāo)準(zhǔn)的植物狀態(tài)患者，對(duì)中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行電刺激后，立即出現(xiàn)相應(yīng)的覺(jué)醒反應(yīng)（睜眼、張口、無(wú)目的發(fā)聲、血壓稍上升、四肢輕微運(yùn)動(dòng)），且大腦局部腦血流明顯增加；對(duì)21例患者長(zhǎng)期進(jìn)行DBS治療，發(fā)現(xiàn)8例患者蘇醒，交流能力改善，并能執(zhí)行簡(jiǎn)單的口頭指令［6-7］。

2.2丘腦

丘腦是間腦中最大的卵圓形灰質(zhì)核團(tuán)，位于第三腦室兩側(cè)，左、右丘腦借灰質(zhì)團(tuán)塊相連。在大腦皮質(zhì)發(fā)達(dá)的動(dòng)物中，丘腦是最重要的感覺(jué)傳導(dǎo)接替站。來(lái)自全身各種感覺(jué)的傳導(dǎo)通路（除嗅覺(jué)外），均在丘腦內(nèi)更換神經(jīng)元，然后投射到大腦皮質(zhì)。丘腦電刺激的核團(tuán)主要涉及丘腦中央核、中央中-束旁核復(fù)合體、丘腦板內(nèi)核前群、丘腦非特異性核團(tuán)和丘腦外側(cè)前核等，丘腦也是網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)中的重要組成部分。

有學(xué)者對(duì)最小意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）患者行丘腦板內(nèi)核前群及丘腦中央核刺激，改良昏迷恢復(fù)指數(shù)（Coma Recovery Scale-Revised scores，CRS-R）評(píng)分和認(rèn)知功能提高［8］。Magrassi等前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，DBS刺激丘腦板內(nèi)核前群可提高植物狀態(tài)和MCS患者CRS-R得分，改善其臨床表現(xiàn)［9］。Schiff發(fā)現(xiàn)，DBS刺激中央丘腦可提高M(jìn)CS患者前額葉控制的覺(jué)醒水平［10］。Giacino等也發(fā)現(xiàn)，MCS患者進(jìn)行中央丘腦DBS后，患者的溝通、運(yùn)動(dòng)、攝食及物體命名功能都有明顯提升［8］。

針對(duì)這些靶點(diǎn)刺激治療植物狀態(tài)和MCS患者所需的治療周期較長(zhǎng)，一般需8～19個(gè)月，且對(duì)植物狀態(tài)患者的效果欠佳。行DBS促醒需要患者滿(mǎn)足一定的標(biāo)準(zhǔn)，療效和機(jī)制不明晰，缺乏大樣本臨床數(shù)據(jù)。

2.3下丘腦

越來(lái)越多的研究表明，下丘腦區(qū)域可能是一個(gè)重要的促醒靶點(diǎn)。下丘腦分為外側(cè)區(qū)、穹窿周區(qū)、背側(cè)區(qū)和后側(cè)區(qū)。Chijavadze等給予麻醉昏迷大鼠模型下丘腦后側(cè)和穹窿區(qū)電刺激，發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)靶點(diǎn)DBS均可縮短昏迷時(shí)間，加快昏迷大鼠由睡眠向覺(jué)醒的轉(zhuǎn)變，促醒的大鼠腦脊液中orexin-A濃度增高［11］。Whiting等在應(yīng)用DBS刺激LHA治療頑固性肥胖癥時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)有促進(jìn)覺(jué)醒的效果［12］。2015年Nachkebia等電刺激LHA和背側(cè)區(qū)，發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)麻醉大鼠由睡眠穩(wěn)態(tài)向覺(jué)醒轉(zhuǎn)變［13］?？梢?jiàn)下丘腦電刺激具有昏迷促醒作用，但具體作用機(jī)制尚不明確，可能與下丘腦分泌的促醒神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

3 LHA

LHA主要存在大量orexin能神經(jīng)元，而orexin能神經(jīng)元具有顯著的促醒效果。覺(jué)醒狀態(tài)時(shí)，orexin在直接激活大腦皮質(zhì)的同時(shí)，通過(guò)投射發(fā)出信號(hào)激活其他覺(jué)醒系統(tǒng)，調(diào)節(jié)并維持覺(jué)醒，抑制睡眠。鐘穎君等發(fā)現(xiàn)，正中神經(jīng)電刺激可通過(guò)上調(diào)腦外傷后昏迷大鼠下丘腦區(qū)orexin-A及其受體的表達(dá)促進(jìn)覺(jué)醒［14-15］。Adamantidis等利用光基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)，激活LHA orexin神經(jīng)元能夠促進(jìn)睡眠向覺(jué)醒發(fā)生轉(zhuǎn)換［16］。Shirasaka等在麻醉大鼠中經(jīng)側(cè)腦室注射orexin-A，發(fā)現(xiàn)可加速其蘇醒，縮短昏迷時(shí)間，而注射受體拮抗劑SB334867可延長(zhǎng)昏迷時(shí)間［17］。

orexin神經(jīng)元系統(tǒng)、單胺能系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)對(duì)覺(jué)醒的產(chǎn)生和維持至關(guān)重要，其中下丘腦區(qū)的orexin能神經(jīng)纖維廣泛投射至單胺能和膽堿能系統(tǒng)，對(duì)單胺能和膽堿能系統(tǒng)起支配作用。這些神經(jīng)元可直接或間接激活大腦皮質(zhì)，促進(jìn)覺(jué)醒，抑制睡眠中樞腹外側(cè)視前區(qū)，從而鞏固覺(jué)醒。研究表明，orexin能神經(jīng)元在覺(jué)醒時(shí)通過(guò)皮質(zhì)纖維投射，增強(qiáng)orexin釋放，興奮皮質(zhì)；同時(shí)發(fā)出神經(jīng)纖維投射到結(jié)節(jié)乳頭體核區(qū)，激活結(jié)節(jié)乳頭體核神經(jīng)元，使其釋放組胺，增加皮質(zhì)內(nèi)組胺能表達(dá)水平，促進(jìn)皮質(zhì)興奮和維持覺(jué)醒［18-19］。在基底前腦注射orexin-A會(huì)引起軀體感覺(jué)皮質(zhì)乙酰膽堿釋放，腦電圖中δ波明顯提高，α波、β波明顯降低，提高其覺(jué)醒反應(yīng)；而注射SB334867會(huì)降低覺(jué)醒反應(yīng)［20］。Singh等發(fā)現(xiàn)，下丘腦orexin神經(jīng)元可激活藍(lán)斑（locus coeruleus，LC）-去甲腎上腺素能系統(tǒng)和中背縫神經(jīng)核（dorsal raphe nucleus，DRN）的5-羥色胺能神經(jīng)元發(fā)揮促覺(jué)醒作用［21］。在藍(lán)斑處和DRN處注射orexin能夠促進(jìn)覺(jué)醒，注射受體拮抗劑SB418024能夠完全阻斷這種效應(yīng)［22-23］。視追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，下丘腦orexin神經(jīng)元可通過(guò)腹外側(cè)被蓋核（laterodorsal tegmental nucleus，LDT）向內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)投射，在LDT中注射orexin-A可提高大鼠的覺(jué)醒反應(yīng)和降低快速眼動(dòng)睡眠［24-25］。

綜上所述，①LHA是orexin神經(jīng)元的主要聚集區(qū)；②orexin可促進(jìn)睡眠向覺(jué)醒的轉(zhuǎn)變，加速昏迷促醒；③Orexin神經(jīng)元可直接通過(guò)神經(jīng)纖維投射至皮質(zhì)興奮大腦皮質(zhì)，并間接通過(guò)調(diào)控單胺能和膽堿能等覺(jué)醒系統(tǒng)促進(jìn)相關(guān)興奮性遞質(zhì)的釋放，達(dá)到促醒作用。因此，LHA可能是DBS昏迷促醒潛在的關(guān)鍵部位，有待進(jìn)一步去開(kāi)發(fā)和深入研究。

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Wake-promoting Targets for Deep Brain Stumulation（review）

DONG Xiao-yang，F(xiàn)ENG Zhen
Department of Rehabilitation Medicine，the First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang，Jiangxi 330006，China
Correspondence to FENG Zhen.E-mail:fengzhenly@sina.com

Multi-tragets are used for deep brain stimulation（DBS）to promote wakefulness，such as midbrain，thalamus，hypothalamus，etc.Lateral hypothalamic area may be one of the most potential tragets.

coma；deep brain stimulation；target；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.07.013

R742

A

1006-9771（2016）07-0801-03

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81260295）。

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江西南昌市330006。作者簡(jiǎn)介：董曉陽(yáng)（1991-），男，漢族，江西九江市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)康復(fù)。通訊作者：馮珍（1969-），女，江西南昌市人，教授、主任醫(yī)師，主要研究方向：神經(jīng)康復(fù)。E-mail:fengzhenly@sina.com。

2016-02-22

2016-05-09）