張 建 鄔黎青

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，江西 南昌 330006)

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·綜 述·

導(dǎo)管原位癌生物標(biāo)記物研究的現(xiàn)狀和前景

張 建 鄔黎青

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，江西 南昌 330006)

乳腺病變；導(dǎo)管原位癌

導(dǎo)管原位癌(DCIS)又稱導(dǎo)管內(nèi)癌，是指異型性和(或)異常性導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生，但僅局限于導(dǎo)管小葉系統(tǒng)，尚未突破基底膜向間質(zhì)浸潤的腫瘤性增生，DCIS存在肌上皮缺失現(xiàn)象，約10%DCIS缺乏肌上皮細(xì)胞但是基膜一定保持完整〔1〕。近年來，乳腺癌呈明顯上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡日趨年輕化，2015年我國乳腺癌新發(fā)病例數(shù)占全國女性新發(fā)惡性腫瘤總數(shù)的15%，在女性癌腫發(fā)病率中高居第一位〔2，3〕。DCIS是乳腺癌癌前病變，屬于非浸潤性導(dǎo)管癌，占乳腺癌的10%～25%〔4〕。美國每年有超過60 000例DCIS新患者，占乳腺腫瘤的25%以上，中國人群DCIS的患病率也有上升趨勢(shì)〔5〕。對(duì)女性生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。

1 現(xiàn) 狀

DCIS作為浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)的癌前病變具有進(jìn)展為IDC的潛能〔6，7〕。對(duì)DCIS具體進(jìn)展?jié)撃艿念A(yù)測(cè)指標(biāo)，目前臨床工作并沒有達(dá)成共識(shí)。但可以肯定，不是所有的DCIS都會(huì)進(jìn)展為IDC。研究發(fā)現(xiàn)，約50%的DCIS終生停留在導(dǎo)管內(nèi)，不進(jìn)展為IDC，甚至可能會(huì)消失〔8〕。DCIS治療目的在于防止其進(jìn)展為IDC及隨后發(fā)生的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及因其引起的死亡〔9〕。目前，針對(duì)DCIS常用的手術(shù)方式主要包括腫塊切除術(shù)和全乳房切除術(shù)。主要參照腫塊大小、邊緣狀況(是否清晰、規(guī)則等)、組織學(xué)分級(jí)、鉬靶圖像、前哨淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移、患者年齡及患者的意向等決定手術(shù)方式。盡管DCIS可以通過全乳房切除術(shù)獲得近100%的治愈率，但因?yàn)榕R床沒有準(zhǔn)確判斷其進(jìn)展為IDC潛能的生物標(biāo)記物，以致約50%終生不發(fā)生浸潤的低危DCIS患者接受了過度治療〔10〕。過度治療給患者及家屬造成巨大的精神傷害并付出不必要的經(jīng)濟(jì)代價(jià)。目前，雖然已有某些生物標(biāo)記物在DCIS的診斷及預(yù)測(cè)其預(yù)后中起作用，但仍未找到任何可明確DCIS潛潤潛能的生物標(biāo)記物，這給DCIS研究人員帶來了極大的挑戰(zhàn)。目前，在DCIS中常用的生物標(biāo)記物如下：

1.1 雌激素受體(ER) ER是類固醇家族中的重要成員之一，屬于配體激活轉(zhuǎn)錄因子。ER是乳腺生長、分化過程中重要的調(diào)節(jié)因子。ER含有兩種亞型即α和β。ERα和ERβ基因分別定位于人染色體6q25.1和14q23.2。ER在非激活狀態(tài)時(shí)與熱休克蛋白結(jié)合，一旦有相關(guān)配體存在，并與ER結(jié)合，就會(huì)引起熱休克蛋白解離、進(jìn)而引起ER變構(gòu)；同時(shí)，其復(fù)合物會(huì)與靶基因調(diào)節(jié)區(qū)DNA序列結(jié)合，對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄起激活或抑制作用。研究顯示，ER在DCIS中普遍表達(dá)，其陽性表達(dá)率約為80%〔11〕。ER的表達(dá)與DCIS的核級(jí)別呈負(fù)相關(guān)，其低表達(dá)可能與局部高復(fù)發(fā)率相關(guān)〔12〕。Altintas等〔13〕認(rèn)為ER陰性患者較其陽性患者更易進(jìn)展為IDC。另有研究示，ER陽性患者傾向非浸潤性癌的復(fù)發(fā)〔14，15〕，與Altintas等〔13〕的研究結(jié)果一致。可見，ER的表達(dá)情況可作為預(yù)測(cè)DCIS進(jìn)展?jié)撃艿纳飿?biāo)記物之一。

ER表達(dá)與其他生物標(biāo)記物之間關(guān)系的研究顯示，ER的表達(dá)與表皮生長因子受體(HER-2)的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與孕激素受體(PR)、細(xì)胞周期蛋白D1、抑癌基因p53等生物標(biāo)記物之間存在相關(guān)性〔16，17〕。ER在DCIS中多為一致性的單克隆樣表達(dá)。

1.2 PR PR同ER一樣，是類固醇受體家族的重要成員之一。PR基因定位于人染色體11q22-q23。PR同樣含有兩種亞型即α和β，且都是由同一個(gè)基因通過不同的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄、翻譯而來。作為一個(gè)有力的靶基因轉(zhuǎn)錄活化因子，PR-β是PR的主要活性形式；PR-α常被作為PR-β轉(zhuǎn)錄活性抑制因子。PR同ER一樣在DCIS中普遍表達(dá)，其陽性表達(dá)率約80%〔11〕。PR的表達(dá)與DCIS的核分級(jí)有關(guān)，DCIS的核分級(jí)越高，其表達(dá)越低，提示其低表達(dá)可能與局部高復(fù)發(fā)率有關(guān)〔18〕。可見，PR同ER一樣，其表達(dá)情況也可作為預(yù)測(cè)DCIS進(jìn)展?jié)撃艿纳飿?biāo)記物之一。

PR表達(dá)與其他生物標(biāo)記物之間關(guān)系的研究顯示，PR的表達(dá)與ER、Bcl-2的表達(dá)呈正相關(guān)，與HER-2、P53和增殖指數(shù)(Ki-67)的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)〔13〕。ER、PR陽性的患者對(duì)內(nèi)分泌療法相對(duì)比較敏感，ER、PR有助于預(yù)測(cè)DCIS的預(yù)后〔19〕。

1.3 HER-2 除類固醇受體ER、PR外，HER-2是DCIS領(lǐng)域里研究較深的另一個(gè)生物標(biāo)記物，HER-2又稱為C-erbB-2，可使核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄水平增加，并促進(jìn)有絲分裂，引起細(xì)胞增殖、分化和遷移等，從而誘發(fā)腫瘤。研究表明，HER-2過表達(dá)在分化好的病變中很罕見，在分化差的病變中其過表達(dá)的比例明顯增加，HER-2的過表達(dá)與保乳術(shù)后高復(fù)發(fā)和進(jìn)展為IDC潛力相關(guān)〔20，21〕。

臨床病理診斷中根據(jù)ER、PR及HER-2免疫組化的檢測(cè)結(jié)果，將乳腺癌在分子水平分為4種分子亞型，即管腔上皮A型(Luminal subtype A，ER+/PR+、HER-2-)、管腔上皮B型(Luminal subtype B，ER+、PR+、HER2+)、HER2過表達(dá)型(HER2 over-expression subtype，ER-、PR-、HER2+)、三陰型乳腺癌(ER-、PR-、HER2-)。ER、PR陽性患者對(duì)化療比較敏感、預(yù)后較好，而三陰性患者預(yù)后較差。

1.4 p53 p53是抑癌基因，分兩種亞型即野生型和突變型，前者在維持細(xì)胞正常生長、增殖和抑制細(xì)胞惡性增殖過程中起重要作用，使細(xì)胞分裂阻滯在G1/S期，使細(xì)胞有足夠時(shí)間修復(fù)損傷，阻止細(xì)胞將損傷傳給子代；后者失去正常p53的抑癌作用，同時(shí)還因突變而具有癌基因的作用〔22〕。研究發(fā)現(xiàn)50%的腫瘤存在p53突變，p53在乳腺癌和DCIS中的突變率分別約20%、41.4%〔10，23〕。P53過表達(dá)的患者較其低表達(dá)患者的復(fù)發(fā)率高〔24〕，說明其異常表達(dá)與DCIS之間存在緊密聯(lián)系，p53的表達(dá)情況可作為預(yù)測(cè)DCIS進(jìn)展?jié)撃艿纳飿?biāo)記物之一。

p53表達(dá)與其他生物標(biāo)記物之間關(guān)系的研究顯示，p53的表達(dá)和ER、PR、HER-2、Bcl-2的表達(dá)呈正相關(guān)〔25〕。免疫組化監(jiān)測(cè)的主要是突變型p53，可作為預(yù)后指標(biāo)。

1.5 Bcl-2 Bcl-2屬于細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞凋亡過程中起重要作用，能有效抑制不同類型細(xì)胞的凋亡。Tsujimoto等〔26〕于1984年首先成功從濾泡性B細(xì)胞淋巴瘤中分離出Bcl-2，其定位于人染色體18q21，通過基因的變更或易位，使其表達(dá)增強(qiáng)。Bcl-2在DCIS患者中平均表達(dá)率約為55.4%〔10〕。Bcl-2在大部分乳腺癌患者中表達(dá)異常，其在乳腺惡性腫瘤的發(fā)生、演進(jìn)中發(fā)揮著重要的作用〔27，28〕。Bcl-2是乳腺癌早期診斷中重要的生物標(biāo)記物，其陽性患者易復(fù)發(fā)〔29～31〕?？梢?，Bcl-2的檢測(cè)對(duì)疾病早發(fā)現(xiàn)、早治療有輔助作用。

Bcl-2表達(dá)與其他生物標(biāo)記物之間關(guān)系的研究顯示，Bcl-2的表達(dá)與ER、PR的表達(dá)呈正相關(guān)〔32〕。Cornfield等〔32〕人研究發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達(dá)不是一個(gè)獨(dú)立的局部復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)指標(biāo)，需要與多個(gè)生物標(biāo)記物共同預(yù)測(cè)DCIS的進(jìn)展?jié)撃堋?/p>

1.6 Ki-67 Ki-67即細(xì)胞增殖指數(shù)。Ki-67抗原是一種與細(xì)胞增殖特異相關(guān)的核抗原，主要用于判斷細(xì)胞增殖活性。Ki-67在細(xì)胞活動(dòng)期(G1晚期、S、G2、M期)的增殖細(xì)胞中均有表達(dá)，但在靜止細(xì)胞中不表達(dá)。Ki-67增殖指數(shù)高低與腫瘤的分化程度、浸潤轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)，是腫瘤診斷和預(yù)后評(píng)估中的重要生物標(biāo)記物。Ki-67從低級(jí)別DCIS到高級(jí)別其陽性表達(dá)率從5%增加至44%〔33，34〕，提示Ki-67陽性率與DCIS的危險(xiǎn)性相關(guān)。

Ki-67表達(dá)與其他生物標(biāo)記物之間關(guān)系的研究顯示，Ki-67的表達(dá)與HER-2的表達(dá)相關(guān)，兩者同時(shí)陽性表達(dá)的患者具有顯著DCIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于核分級(jí)和患者年齡〔16〕。Ki-67的表達(dá)情況可作為預(yù)測(cè)DCIS進(jìn)展?jié)撃艿纳飿?biāo)記物之一。

2 展 望

目前，已有不少研究者對(duì)DCIS進(jìn)展為IDC做了分子方面的研究，并在DCIS領(lǐng)域中生物標(biāo)記物研究已取得一定成果，生物標(biāo)記物的研究有助于對(duì)DCIS患者預(yù)后的判斷，并能為臨床醫(yī)生提供選擇性的治療方案，有助于個(gè)性化治療的實(shí)現(xiàn)，并對(duì)DCIS進(jìn)展為IDC有一定的預(yù)測(cè)能力。但目前沒有明確的標(biāo)記物可以準(zhǔn)確判斷出DCIS浸潤潛能。因此，還需要在分子水平對(duì)DCIS相關(guān)生物標(biāo)記物進(jìn)行更深的研究，通過對(duì)相關(guān)生物標(biāo)記物的研究，探尋出能夠識(shí)別DCIS浸潤潛力的生物標(biāo)記物，從而準(zhǔn)確地把不具有浸潤潛能的DCIS與具有浸潤潛能的DCIS有效地區(qū)分開來，從而更好地為乳腺癌外科手術(shù)方案的選擇提供指導(dǎo)，避免過度治療。

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〔2016-09-07修回〕

(編輯 徐 杰)

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30960430)；南昌大學(xué)研究生創(chuàng)新專項(xiàng)資金項(xiàng)目(校級(jí)項(xiàng)目)(cx2015151)

鄔黎青(1963-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床病理診斷及腫瘤分子生物學(xué)研究。

張 建(1989-)，女，在讀碩士，主要從事病理學(xué)與病理生理學(xué)研究。

R74

A

1005-9202(2016)23-6019-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.109