申嬡文,林 鷺，郁勝強

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IgG4升高的腎?。篒gG4相關(guān)性腎病與特發(fā)性膜性腎病的研究進展

申嬡文,林 鷺，郁勝強

IgG4相關(guān)性疾病是以血清IgG4升高、組織IgG4漿細胞浸潤以及纖維性病變?yōu)樘卣鞯亩嘞到y(tǒng)疾病，可累及胰腺、腎臟、唾液腺等多種器官，累及腎臟時稱為IgG4相關(guān)性腎病，主要表現(xiàn)為IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎，累及腎小球時以膜性腎病多見。而特發(fā)性膜性腎病的免疫復(fù)合物沉積也以IgG4為主，在臨床上區(qū)分IgG4相關(guān)性疾病繼發(fā)的膜性腎病與特發(fā)性膜性腎病非常重要。本文從發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面探討IgG4相關(guān)性腎病與特發(fā)性膜性腎病的區(qū)別，為臨床的診治提供一定的理論基礎(chǔ)。

腎病；免疫球蛋白G；IgG4相關(guān)性腎病；特發(fā)性膜性腎病

申嬡文,林鷺，郁勝強.IgG4升高的腎病：IgG4相關(guān)性腎病與特發(fā)性膜性腎病的研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(36)：4537-4540.[www.chinagp.net]

SHEN A W,LIN L,YU S Q.Advances in kidney diseases with elevated IgG4 levels:IgG4-related kidney disease and idiopathic membranous nephropathy[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4537-4540.

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一種免疫介導的纖維炎癥性疾病，導致多器官受累并產(chǎn)生腫塊、組織損傷和器官衰竭[1]，絕大多數(shù)IgG4-RD患者IgG4明顯升高。IgG4-RD好發(fā)于中老年男性，其中大多數(shù)人屬于過敏體質(zhì)[1-2]。IgG4-RD累及腎臟時稱為IgG4相關(guān)性腎病(IgG4-related kidney disease,IgG4-RKD)，主要表現(xiàn)為IgG4相關(guān)性腎小管間質(zhì)性腎炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis,IgG4-TIN)，當腎小球受累時，最常表現(xiàn)為以IgG4沉積為主的膜性腎病，稱為IgG4相關(guān)性膜性腎病(IgG4-related membranous nephropathy,IgG4-MN)，7%的IgG4-TIN患者伴發(fā)膜性腎病(membranous nephropathy,MN)[3]。

MN是引起成人腎病綜合征的主要原因，根據(jù)病因分為特發(fā)性MN和繼發(fā)性MN，75%的MN病因不明被稱為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)[4]，繼發(fā)性MN常繼發(fā)于自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、感染、藥物以及腫瘤等。IMN患者的腎活檢組織中免疫球蛋白沉積以IgG4為主[5]，因此IgG4-RKD與IMN均存在IgG4升高的異常表現(xiàn)，但二者在發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面均存在差異。

1 發(fā)病機制

1.1 IgG4-RKD 15%的IgG4-RD患者存在腎臟受累[6]，雖然關(guān)于IgG4-RKD的發(fā)病機制仍不清楚，但一些關(guān)于自身免疫、變態(tài)反應(yīng)和固有免疫等相關(guān)機制的研究認為其可能與IgG4-RKD的發(fā)病有關(guān)[2]。IgG4-RD累及的器官中多出現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細胞升高，其特異性轉(zhuǎn)錄因子過表達，輔助性T淋巴細胞(Th細胞)2或調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生白介素(IL)-4、IL-10，刺激B細胞分化增殖，致使IgG4分泌增多[7]。且轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)在IgG4-TIN中較腎小管間質(zhì)性腎炎(tubulointerstitial nephritis，TIN)的其他類型中明顯增多，促進體液免疫和變態(tài)反應(yīng)，還可能與疾病的進展有關(guān)[8]。

2015年KAWAMURA等[9]研究顯示，在IgG4-RKD中，調(diào)節(jié)性T細胞對IgG4的異常分泌起重要作用，且調(diào)節(jié)性T細胞誘導產(chǎn)生的TGF-β1促進Ⅲ型和Ⅳ型膠原分泌，加速間質(zhì)纖維化的形成。

關(guān)于IgG4-MN的發(fā)病機制存在兩種假說：一種是漿細胞增殖產(chǎn)生IgG4，與足細胞抗原發(fā)生自身免疫性反應(yīng)；另一種是Th2因子通過刺激B細胞引起IgG4大量增殖[8-10]。

1.2 IMN IMN病因不明，發(fā)病機制復(fù)雜，且患者的預(yù)后差別較大。關(guān)于MN的發(fā)病機制，研究者圍繞上皮下免疫復(fù)合物沉積提出過3種假說：(1)循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球毛細血管內(nèi)解離，穿過腎小球基底膜，再次在上皮側(cè)形成免疫沉積物；IMN免疫沉積物僅局限于上皮側(cè)，而不伴內(nèi)皮下和系膜區(qū)沉積；(2)腎小球足細胞表面分子作為抗原，觸發(fā)機體免疫反應(yīng)，致原位免疫復(fù)合物形成；(3)外源性抗原(分子量小，帶正電荷)種植在上皮側(cè)，致原位免疫復(fù)合物形成[11]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 IgG4-RKD IgG4-RKD好發(fā)于男性，占總患者的73%～87%，平均年齡65歲左右[3]。ALEXANDER等[12]在2012年對9例IgG4-MN患者進行觀察研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者出現(xiàn)蛋白尿、低蛋白血癥，75%的患者血肌酐升高，當患者出現(xiàn)腎功能或腎臟影像學異常時，臨床癥狀加重。腎小球受損患者出現(xiàn)水腫，當有腹膜后纖維化改變時，可出現(xiàn)腎盂積水。大多數(shù)IgG4-RKD患者存在IgG4相關(guān)的腎外其他器官損傷，如唾液腺、淋巴結(jié)及胰腺等。

2.2 IMN IMN是成人腎病綜合征的常見類型，IMN好發(fā)于40～50歲人群，男女比例為2∶1[13]。蛋白尿是IMN典型的臨床表現(xiàn)，70%～80%的患者表現(xiàn)為嚴重的蛋白尿、水腫、低蛋白血癥和高脂血癥[14-15]。大多數(shù)患者在診斷時腎功能正?；蜉p度減退，約1/3患者自發(fā)緩解，30%～40%在5～15年進展為終末期腎病。一項針對328例IMN患者的多中心、回顧性研究顯示，第1年內(nèi)尿蛋白下降50%以上是自發(fā)緩解患者的獨立影響因素，且自發(fā)緩解患者的病死率和終末期腎病發(fā)生率明顯低于非自發(fā)緩解患者，自發(fā)緩解患者長期預(yù)后良好，且復(fù)發(fā)率低[16]。通常情況下IMN患者腎功能異常發(fā)展較慢，一旦腎功能突然減退，提示有并發(fā)癥的發(fā)生，如新月體性腎小球腎炎、雙側(cè)腎靜脈栓塞以及藥物毒性[17]。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 IgG4-RKD 2011年，日本KAWANO等[18]提出IgG4-RKD的診斷標準為：(1)存在腎臟損害，如尿液檢驗或尿液標志物異常、腎功能減退，伴血清IgG或IgE升高或低補體血癥中的一種。(2)腎臟影像學表現(xiàn)異常：①增強CT示多發(fā)低密度影；②腎臟彌漫性腫大；③缺少血供的腎臟孤立腫塊；④腎盂壁肥厚性損傷，腎盂表面光滑。(3)血清IgG4升高(>1 350 mg/L)。(4)腎臟組織學表現(xiàn):①淋巴漿細胞高度浸潤，IgG4陽性漿細胞數(shù)>10個/HPF，和/或IgG4/IgG>40%；②特征性(硬化性)纖維化環(huán)繞在淋巴細胞和/或漿細胞巢周圍；③腎外組織學表現(xiàn)：淋巴漿細胞高度浸潤，IgG4陽性漿細胞數(shù)>10個/HPF，和/或IgG4/IgG>40%。

同年，美國的RAISSIAN等[19]提出IgG4-TIN的診斷標準：(1)組織學：①必要診斷：腎小管間質(zhì)內(nèi)有大量漿細胞浸潤，漿細胞最密集區(qū)IgG4陽性細胞數(shù)>10個/HPF；②支持診斷：電鏡、免疫組化或免疫熒光可見腎小管基底膜上有免疫復(fù)合物沉積(>80%的患者存在)；(2)影像學檢查：雙腎皮質(zhì)區(qū)可見小灶性、楔形甚至是彌漫性低密度影，嚴重時可累及整個腎臟；(3)血清學檢查：IgG4或IgG升高；(4)其他臟器受累：其他IgG4-RD受累器官有特征性表現(xiàn)。

診斷IgG4-TIN需排除可能誘發(fā)TIN的疾病，包括自身免疫性疾病、感染和腫瘤[19]。同時，還需根據(jù)血清IgG4檢查和IgG4免疫熒光技術(shù)排除具有相同臨床特征的疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、冷球蛋白血癥等。此外，髓過氧化物酶-抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎、小血管炎肉芽腫、Churg-Strauss綜合征等均具有IgG4漿細胞增多的特征[20]。HOUGHTON等[20]報道在一些糖尿病腎病、狼瘡性腎炎和特發(fā)性TIN的患者中也存在腎實質(zhì)中IgG4漿細胞浸潤。因此，必須根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、影像學和組織學檢查共同診斷。

3.2 IMN IMN的診斷主要依賴于腎組織活檢，電鏡下表現(xiàn)為上皮下電子致密物沉積[21],免疫熒光下免疫球蛋白和補體沿毛細血管呈顆粒狀分布，其中IgG和C3沉積最常見。光鏡下，腎小球基底膜彌漫增厚、釘突形成(嗜銀染色),上皮細胞下及釘突之間顆粒狀嗜復(fù)紅蛋白沉積[17]。

2009年，BECK等[22]發(fā)現(xiàn)了一個新的足細胞抗原，M-型磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor,PLA2R)，MN患者可檢測到抗-PLA2R抗體，且其水平與蛋白尿程度相關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)IMN患者血清中抗-PLA2R自身抗體主要為IgG4。在IMN患者中，抗-PLA2R抗體血清學檢測的靈敏度約為70%，而特異度接近100%。同時，抗-PLA2R抗體還是區(qū)分IMN和繼發(fā)性MN的生物學標志物,其他原因引起的腎病綜合征或正常人血清中無抗-PLA2R抗體，繼發(fā)性MN血清中抗-PLA2R抗體非常低[23]。

2014年，TOMAS等[24]發(fā)現(xiàn)IMN的第二個自身抗原——1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A)，并且估計2.5%～5.0%的IMN患者存在針對THSD7A的自身抗體，與8%～14%的IMN患者PLA2R陰性這一結(jié)果較一致。THSD7A在足細胞基底部表達比在腎小球內(nèi)皮和系膜細胞處高得多，可以認為THSD7A相關(guān)性MN的機制與THSD7A在足細胞處形成原位免疫復(fù)合物有關(guān)。

THSD7A與PLA2R具有相似的結(jié)構(gòu)和理化特性，例如均在足細胞膜處表達且分子量較大，細胞外有重復(fù)的二硫化物結(jié)合區(qū)和N-糖基化部位。此外針對THSD7A和PLA2R的抗體以IgG4為主，并且在非還原狀態(tài)下識別抗原，表明每個蛋白均有一個以上的構(gòu)象表位[24]。

因此，診斷IMN前必須先排除繼發(fā)性MN，且兒童繼發(fā)性MN較成人更常見，分別占75%和25%。臨床可以通過IgG亞型來區(qū)別特發(fā)性MN和繼發(fā)性MN,IMN早期可存在大量的IgG4沉積，有時伴有IgG1[5]，而IgG1、IgG2和IgG3主要沉積在繼發(fā)性MN中[25]。

4 治療

4.1 IgG4-RKD 糖皮質(zhì)激素是IgG4-RD的一線治療藥物，且大多數(shù)IgG4-TIN患者也能得到較快的緩解[6]。許多免疫抑制劑和利妥昔單抗對復(fù)發(fā)和難治性腎外受累的IgG4-RD有效。在日本，IgG4-RD的常規(guī)治療是口服糖皮質(zhì)激素0.6 mg·kg-1·d-1，誘導治療2～4周后逐漸減量，以較低劑量持續(xù)治療[26]。一項觀察19例日本IgG4-TIN患者的研究顯示，經(jīng)過上述糖皮質(zhì)激素治療1個月后，18例患者的腎功能、低補體血癥和腎臟影像學均有改善[6]。最近一項研究發(fā)現(xiàn),低劑量激素維持治療一段時間(平均隨訪34個月),IgG4-RD患者腎功均能恢復(fù)[27]。然而，并不是所有患者能好轉(zhuǎn)，IgG4-TIN引起的進行性腎損傷會導致不可逆轉(zhuǎn)的腎衰竭，從而需行持續(xù)性血液透析。20%的IgG4-RKD患者在維持治療期間疾病復(fù)發(fā)，治療前患者血清補體水平與IgG4-RD的復(fù)發(fā)相關(guān)，這一特征可以用來預(yù)測IgG4-RKD的復(fù)發(fā)。

IgG4-RD患者惡性腫瘤發(fā)生率是正常人的3.5倍，所以IgG4-RKD患者需注意惡性腫瘤的發(fā)生[28]。IgG4-RKD患者必須長期密切隨訪和監(jiān)測，從而預(yù)防并發(fā)癥和惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

4.2 IMN IMN患者應(yīng)該接受有效的支持治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、降脂、降壓藥。單一的激素治療對IMN效果不明顯，對于單用激素治療不緩解、頻繁復(fù)發(fā)或高危的IMN患者，臨床可加用苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤等細胞毒藥物。根據(jù)最新KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes)指南，患者出現(xiàn)下列情況時需進行免疫抑制治療：(1)表現(xiàn)為腎病綜合征的MN患者經(jīng)過6個月降尿蛋白治療，但尿蛋白仍持續(xù)>4 g/d；(2)尿蛋白維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢；(3)存在腎病綜合征相關(guān)的嚴重并發(fā)癥；(4)6～12個月內(nèi)血清肌酐升高≥30%。但當出現(xiàn)血肌酐>3.5 mg/dl(或估算腎小球濾過率< 30 ml/min)、腎臟縮小(超聲下<8 cm)、伴有嚴重或潛在的威脅生命的感染時，不推薦免疫抑制治療[29]。

PONTICELLI等[30]對IMN患者使用苯丁酸氮芥或環(huán)磷酰胺與激素周期治療的經(jīng)典方案，發(fā)現(xiàn)其在降低尿蛋白和保護腎功能方面均較支持治療更有效，但要注意避免骨髓抑制、感染和出血性膀胱炎等不良反應(yīng)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑對IMN的緩解率達80%，常用的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑有環(huán)孢素A與他克莫司。對其他免疫抑制劑包括細胞毒藥物不敏感的患者，對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑反應(yīng)良好[31]。此外，嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、促腎上腺皮質(zhì)激素和雷公藤均能不同程度地延緩病情。

綜上所述，雖然IgG4-RKD和IMN均出現(xiàn)IgG4的異常升高，但這兩種疾病仍有一定的區(qū)別，主要見于以下5個方面：(1)雖然均有IgG4沉積，但病變累及部位、具體病理改變不相同；(2)IgG4-RKD存在低補體血癥和IgG4漿細胞增多；(3)70%的IMN患者血清中能檢測出抗-PLA2R抗體，但是IgG4-RKD患者血清中檢測不到；(4)糖皮質(zhì)激素單一治療對IgG4-RKD有效，但對IMN需應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑；(5)IgG4-RD為多器官受累的疾病，因此IgG4-RKD會有腎外病變的表現(xiàn)，而在IMN中較少見。

作者貢獻：申嬡文、林鷺進行資料收集整理；申嬡文撰寫論文；郁勝強進行質(zhì)量控制及審校并對文章負責。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

Advances in Kidney Diseases with Elevated IgG4 Levels:IgG4-related Kidney Disease and Idiopathic Membranous Nephropathy

SHEN Ai-wen,LIN Lu,YU Sheng-qiang.

Department of Nephrology,Shanghai Changzheng Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China

YU Sheng-qiang,Department of Nephrology,Shanghai Changzheng Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China;E-mail:ysqdd1@126.com

IgG4-related disease is a multi-system disease,which often manifests as elevated serum IgG4 concentrations,IgG4-positive plasma cell infiltration and fibrosis lesions.IgG4-related disease can affect many organs,such as pancreas,kidney,and salivary glands.When kidney is involved,we call it IgG4-related kidney disease,and its most common renal manifestation is IgG4-related tubulointerstitial nephritis.In addition,glomerulus involvement,most commonly membranous nephropathy(MN),could also be found.Meanwhile,idiopathic membranous nephropathy is associated with high IgG4.It is important to distinguish between the MN secondary to IgG4-related disease and idiopathic membranous nephropathy,which is a separate disorder.In this paper,through the discussion from pathogenesis,clinical manifestation,diagnosis and treatment,we compared the differences between IgG4-related kidney disease and idiopathic membranous nephropathy，in order to provide some theoretical foundations for clicinal diagnosis and treatment.

Nephrosis；Immunoglobulin G；IgG4-related kidney disease；Idiopathic membranous nephropathy

200003上海市，第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院腎內(nèi)科

郁勝強，200003上海市，第二軍醫(yī)大學附屬上海長征醫(yī)院腎內(nèi)科；E-mail：ysqdd1@126.com

R 256.59

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.027

2016-05-23；

2016-10-29)