王欣越

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·專題研究·

調(diào)脂藥物聯(lián)合使用的臨床策略選擇

王欣越

調(diào)脂治療是心血管疾病一級預(yù)防和二級預(yù)防的基本措施，他汀類藥物仍是目前調(diào)脂治療的基石。但他汀類藥物不適用于治療所有血脂異常類型。本文通過分析聯(lián)合藥物治療的適用人群，歸納了臨床上用于降低低密度脂蛋白膽固醇的聯(lián)合方案及用于改善混合型血脂異常的聯(lián)合方案，進一步探討了聯(lián)合使用降脂藥物的疑慮與前景，旨在為臨床工作提供可供選擇的聯(lián)合方案以及相關(guān)的注意事項。

調(diào)脂藥；多種藥物療法；臨床方案

王欣越.調(diào)脂藥物聯(lián)合使用的臨床策略選擇[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(36)：4413-4416.[www.chinagp.net]

WANG X Y.Clinical selection of combined lipid-regulating drug therapies[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4413-4416.

調(diào)脂治療是心血管疾病一級預(yù)防和二級預(yù)防的基本措施，雖然近年來不斷有新的調(diào)脂藥物問世，但基于強有力的循征醫(yī)學證據(jù)，他汀類藥物仍是現(xiàn)代調(diào)脂治療的基石[1-2]。有研究結(jié)果顯示,我國接受藥物治療的血脂異?；颊咧谐^七成者為高危或極高危，全部患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達標率為61.5%，其中極高危、高危、中危和低?；颊哌_標率分別為39.7%、54.8%、73.4%和91.2%；危險程度越高，達標率越低[3]。面對單用他汀類藥物常不能使血脂達標的事實，以及對大劑量他汀類藥物所帶來的不良反應(yīng)的擔心，討論聯(lián)合調(diào)脂治療成為臨床必要。另外，第二次中國臨床血脂控制達標率及影響因素的多中心協(xié)作研究顯示，膽固醇和三酰甘油同時升高的混合型高脂血癥在血脂異常的患者中占37%，然而所有患者中聯(lián)合使用調(diào)脂藥物者僅占3%[4]，顯著升高的三酰甘油使患者面臨胰腺炎風險和較高的心血管殘留風險。

世界范圍內(nèi)，對血脂異常的聯(lián)合治療也是研究熱點。許多國家和地區(qū)相繼推出或更新針對本區(qū)域患者特點的臨床指南。本文將多項臨床指南進行分析，歸納了部分臨床常見的血脂異常情況，提供可供選擇的聯(lián)合用藥方案以及相關(guān)的注意事項。

1 聯(lián)合方案的適用人群

1.1 他汀類藥物治療不達標或不耐受患者 從動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生機制考慮，LDL-C是最重要的致病因素。通常的治療方式是通過臨床風險評估體系區(qū)分出不同危險分層的人群，并給予相應(yīng)的藥物以使LDL-C達到“靶目標”。如：2007年《中國成人血脂異常防治指南》要求高?；颊週DL-C目標值<2.59mmol/L(100mg/dl)，極高危患者LDL-C目標值<2.08mmol/L(80mg/dl)[1]；2016年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)最新血脂異常管理指南要求極高?；颊週DL-C目標值<1.8mmol/L(70mg/dl)，或達到1.8～3.5mmol/L(80～135mg/dl)時較基線下降50%[2]。臨床治療中越來越多的患者即使應(yīng)用較大劑量的強效他汀類藥物也很難達到降低LDL-C的目的，這可能是殘余風險的一個主要原因。大劑量的他汀類藥物治療可使部分患者易發(fā)生肝酶升高或肌病等不良反應(yīng)，雖然他汀類藥物導(dǎo)致的嚴重肝功能損害或橫紋肌溶解發(fā)生率不高，但臨床中經(jīng)常出現(xiàn)持續(xù)性肝酶輕度升高或肌酸激酶輕度升高患者，甚至有患者長期受到肌肉乏力或肌肉酸痛等癥狀的困擾，從提高患者長期耐受性的角度考慮，聯(lián)合其他藥物(如依折麥布、膽酸螯合劑)可以增加LDL-C的達標率，同時減少大劑量他汀類藥物治療的相關(guān)不良反應(yīng)[5-6]。

1.2 混合性高脂血癥患者 除了降低LDL-C以外，降低三酰甘油和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)也是聯(lián)合降脂治療的重要適應(yīng)證。高三酰甘油或低HDL-C均是冠心病發(fā)生的獨立危險因素。目前觀點認為在強化他汀類藥物治療的條件下LDL-C已經(jīng)達標者，新發(fā)的心血管病殘余風險可能主要來自以上兩個方面，他汀類藥物降低三酰甘油和升高HDL-C的能力有限，而貝特類藥物和煙酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用則可以有效彌補這些不足。

2 用于降低LDL-C的聯(lián)合方案

2.1 他汀類藥物聯(lián)合依折麥布 依折麥布是一種特異性的膽固醇吸收抑制劑，通過抑制膽固醇跨腸壁的轉(zhuǎn)運來減少食物中和膽源性膽固醇的吸收，而對三酰甘油、脂肪酸、膽酸或脂溶性維生素的吸收沒有影響。目前已經(jīng)上市的辛伐他汀/依折麥布固定劑量復(fù)方制劑(依折麥布10mg/辛伐他汀20mg)在與阿托伐他汀或瑞舒伐他汀單獨治療的對照研究顯示，其降低LDL-C的能力達到甚至超過了傳統(tǒng)的強效他汀類藥物[7]。尤其在純合子家族性高膽固醇血癥的患者中，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布降低LDL-C的作用較單純增加他汀類藥物劑量強4倍[8]。這些有效性目前在依折麥布和普伐他汀、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的聯(lián)合治療中均已得到證實[9-10]。

在安全性方面，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布與單獨使用他汀類藥物相比具有相似的耐受性和安全性，沒有增加肌病的發(fā)生率[8]。由于依折麥布不通過細胞色素P450代謝，在藥代動力學方面其對他汀類藥物、地高辛或華法林均沒有影響[11]。

2.2 他汀類藥物聯(lián)合普羅布考 普羅布考能降低膽固醇合成，促進膽固醇分解，使LDL-C降低，同時也降低HDL-C。普羅布考具有顯著的抗氧化作用，能抑制泡沫細胞形成，延緩甚至消退動脈粥樣硬化斑塊。常用劑量2次/d，0.5g/次。單獨應(yīng)用普羅布考常見的不良反應(yīng)是腹瀉，罕見不良反應(yīng)包括心電圖Q-T間期延長和室性心動過速。他汀類藥物聯(lián)合普羅布考的安全性目前缺乏系統(tǒng)評價。

3 用于改善混合型血脂異常的聯(lián)合方案

3.1 他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物 貝特類藥物是目前最強的降低三酰甘油的藥物。對于三酰甘油>500mg/dl的患者，貝特類藥物常作為首選治療以緩解急性胰腺炎的風險。除了強效降低三酰甘油以外，貝特類藥物還能降低LDL-C和升高HDL-C[12]。

對于三酰甘油為200～500mg/dl的高危心血管疾病發(fā)生風險患者，他汀類藥物聯(lián)合貝特類藥物是最常見的聯(lián)合方案。目前非諾貝特類藥物(常用量200mg/d)是臨床使用最普遍的降低三酰甘油的藥物，其安全性較好。由于非諾貝特類藥物主要經(jīng)腎臟代謝，所以建議開始他汀類藥物聯(lián)合非諾貝特類藥物治療之前檢查血清肌酐、肌酸激酶水平。當估算腎小球濾過率(eGFR)<30ml·min-1·(1.73m2)-1時不推薦使用非諾貝特類藥物。小劑量他汀類藥物聯(lián)合非諾貝特類藥物時患者的總體耐受性良好，ACCORD血脂研究在糖尿病患者中有選擇地聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特類藥物與辛伐他汀未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)增加[13]，但在臨床實際操作中仍建議留心患者新出現(xiàn)的肌痛、乏力癥狀，并定期對肌酸激酶水平進行復(fù)查。

3.2 他汀類藥物聯(lián)合煙酸類藥物 他汀類藥物聯(lián)合煙酸類藥物常用于治療混合性高脂血癥，尤其是在HDL-C偏低的患者中，可以升高HDL-C的21%。雖然貝特類藥物也可以升高HDL-C，但其升高能力與基線三酰甘油水平呈正相關(guān)。對于未合并高三酰甘油血癥患者，他汀類藥物聯(lián)用煙酸類藥物是升高HDL-C最有效的手段[14]。煙酸類藥物對LDL-C和三酰甘油的降低作用也比較明顯，不過并不強于他汀類藥物，所以聯(lián)合使用較單獨使用煙酸類藥物在臨床上有更廣闊的前景。

目前制約臨床應(yīng)用煙酸類藥物或煙酸緩釋劑的主要阻力來自其不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)包括皮膚潮紅(如感覺溫熱、皮膚發(fā)紅、瘙癢或麻刺感)，可伴有頭暈、心動過速、心悸、氣促、出汗、寒顫和/或水腫，在極少數(shù)患者可導(dǎo)致暈厥。其他不良反應(yīng)有腹痛、腹瀉、消化不良和皮疹，偶見惡心、嘔吐及鼻炎等。女性患者不良反應(yīng)的發(fā)生率普遍高于男性。禁忌證包括對本品中任何其他成分過敏，出現(xiàn)嚴重或原因未明的肝功能障礙、活動性消化性潰瘍或動脈出血。他汀類藥物聯(lián)合煙酸類藥物使用并未發(fā)現(xiàn)增加肌病的風險。

阿昔莫司是一類煙酸衍生物，可抑制游離脂肪酸從脂肪組織中釋放，從而降低三酰甘油和總膽固醇(TC)，升高HDL-C。國內(nèi)臨床將其與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療混合型血脂異常，常用劑量2～3次/d，250mg/次。該藥不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微，多數(shù)患者耐受良好。

3.3 他汀類藥物聯(lián)合魚油制劑 他汀類藥物與魚油制劑聯(lián)合應(yīng)用是治療混合型高脂血癥有效而安全的選擇，不但可以大幅度降低三酰甘油，對LDL-C的降低作用和對HDL-C的升高作用也十分顯著。有研究顯示辛伐他汀40mg/d與ω-3酸乙酯4g/d聯(lián)合治療后非HDL-C下降比例顯著高于安慰劑聯(lián)合辛伐他汀(9.0%比2.2%，P<0.000 1)[15]。國內(nèi)上市的多烯酸乙酯膠囊常用劑量為2～3次/d，500mg/次。

他汀類藥物聯(lián)合魚油制劑不會增加各自的不良反應(yīng)。但是服用較大劑量的魚油制劑有增加出血的危險，應(yīng)注意慎用于有出血風險的患者，并定期檢測凝血功能。另外對于糖尿病和肥胖患者，因能增加熱量的攝入而不利于長期應(yīng)用。

4 聯(lián)合降脂治療的疑問與前景

上文所涉及的聯(lián)合方案可以進一步改善血脂譜，極大地彌補他汀類藥物單藥治療的不足，在降低LDL-C、三酰甘油或提高HDL-C的有效性方面效果卓越，并且改善了降脂治療的安全性，降低了潛在的風險。大部分藥物與他汀類藥物之間沒有藥代動力學的相互影響，因此在臨床實踐中具有非?，F(xiàn)實的實用價值。目前尚存疑問的是這些方案能否有效降低心血管風險。ENHANCE研究(他汀類藥物與依折麥布)[8]、ACCORD血脂研究(他汀類藥物與非諾貝特類藥物)[13]以及2011年的AIM-HIGH研究(他汀類藥物與煙酸緩釋片)[16]顯示，雖然試驗組較他汀類藥物單藥治療的對照組分別取得了更低的LDL-C、三酰甘油或更高的HDL-C，但均未能證實這些聯(lián)合方案較他汀類藥物單藥治療更能降低心血管風險。顯然臨床獲益較單純的血脂譜改善具有更高的價值，所以現(xiàn)階段應(yīng)當首先確保他汀類藥物治療在各個適應(yīng)人群中優(yōu)先開展，而不是一開始就給予聯(lián)合降脂治療。只有在他汀類藥物單藥治療有效性或安全性上遇到問題時，選擇聯(lián)合方案才有可能使臨床獲益最大化。

基礎(chǔ)醫(yī)學尚未完全理清血脂各組分在動脈粥樣硬化過程中的生物學角色，所以今后的降脂治療方案仍有極大的改進空間，針對不同人群進行聯(lián)合降脂治療的隨機對照試驗在今后還會陸續(xù)開展，進一步評估聯(lián)合方案對降低心血管風險的臨床獲益才能讓臨床醫(yī)生更好地使用這些方案。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Clinical Selection of Combined Lipid-regulating Drug Therapies

WANG Xin-yue.

Department of Cardiovascular，Beijing Hospital，Beijing 100730，China

Bloodlipidregulating-therapyisanessentialmanagementinprimaryandsecondarypreventionofcardiovasculardisease.Statinsremainthecornerstoneofmodernlipid-regulatingtherapy.Butstatinshardlysolvealltypesofdyslipidemia.Inordertoofferavailablecombineddrugtherapiesandrelatedconsiderationsforclinicalpractice,thispapersummarizedthecombinedtherapiesoflowingLDL-Candthoseofimprovingmixeddyslipidemia,answeredthequestionsaboutwhetherapplicationofthesetherapiescouldeffectivelyreducethecardiovascularrisksandexploredtheapplicationprospectofthesetherapiesbasedonanalyzingthepopulationsuitableforcombinedlipid-regulatingdrugtherapies.

Lipidregulatingagents；Polypharmacy；Clinicalprotocols

100730北京市，北京醫(yī)院心血管內(nèi)科

R 972.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.001

2016-10-25；

2016-11-05)

【編者按】 調(diào)脂治療是心血管疾病一、二級預(yù)防的重要措施，世界范圍內(nèi)，血脂異常的聯(lián)合治療是當前的研究熱點，許多國家和地區(qū)相繼推出或更新了針對本區(qū)域患者特點的臨床指南。本期“專題研究”結(jié)合國內(nèi)外最新的血脂管理指南，針對調(diào)脂藥物聯(lián)合使用的臨床策略、調(diào)脂藥物不良反應(yīng)及其處理措施、糖尿病患者血脂管理理念等問題進行了深入分析，旨在降低調(diào)脂藥物的不良反應(yīng)，提高治療心血管疾病的臨床獲益。