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白介素-35與支氣管哮喘的相關(guān)性研究進(jìn)展①

扶紅根雷后興

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院 浙江省麗水市人民醫(yī)院兒科，麗水323000)

①本文為浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014KYB317)。

支氣管哮喘是多種炎性細(xì)胞和炎癥因子相互作用而形成的慢性呼吸道炎癥性疾病，以嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等通過(guò)釋放炎癥因子和細(xì)胞因子為主，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為，在哮喘發(fā)病中免疫機(jī)制起著重要作用，主要與Th1/Th2平衡的破壞，Tregs、Th17/IL-17等的異常有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，近年發(fā)現(xiàn)的白介素12家族新成員IL-35具有增強(qiáng)Treg細(xì)胞的介導(dǎo)及抑制Th17/IL-17的分化的能力，能有效抑制機(jī)體過(guò)度的免疫反應(yīng)，可能參與哮喘的發(fā)病過(guò)程[1-5]。本文就IL-35及其在支氣管哮喘發(fā)病中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1IL-35結(jié)構(gòu)、生物活性

1.1IL-35及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1997年，Devergne等[6]在研究EB病毒誘導(dǎo)基因3(EBI 3)與IL-12 p40亞基的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，EB病毒在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的表達(dá)與某種分子伴侶有關(guān)，通過(guò)細(xì)胞裂解產(chǎn)物及培養(yǎng)基共同免疫沉淀轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)EBI 3與p35能相互促進(jìn)，是新型異源二聚體，通過(guò)細(xì)胞過(guò)度免疫沉淀檢測(cè)到50%以上的p35與EBI 3系共表達(dá)，證實(shí)了兩者的高相關(guān)性。2007年，里約熱內(nèi)盧舉行的第13屆免疫學(xué)國(guó)際會(huì)議上，提議將EBI 3-p35異源二聚體命名為IL-35，與IL-12、IL-23、IL-27等共同歸屬于IL-12細(xì)胞因子家族。

IL-12細(xì)胞因子家族的共同特點(diǎn)是這些細(xì)胞因子均是由α鏈(p19 IL-23A編碼，p28 IL-27編碼，p35 IL-12A編碼)和β鏈(p40 IL-12B編碼，EBI 3 EBI-3編碼)組成的異二聚體。IL-35是由IL-12α鏈p35和IL-27β鏈EBI 3通過(guò)共價(jià)結(jié)合的異源二聚體，p35的表達(dá)有10個(gè)蛋氨基酸和7個(gè)半胱氨基酸殘基。IL-12細(xì)胞因子家族不僅結(jié)構(gòu)類似，且受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也有共享現(xiàn)象。IL-12R(IL-12 receptor，IL-12R)，由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2組成，通過(guò) JAK2、TYK2誘導(dǎo)IFN-gene結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子STAT4(the Signal Transducer and Activator of Transcription，STAT)。IL-23R由獨(dú)特的IL-23R亞單位及共享IL-12Rβ1組成。IL-27R由IL-27Rα亞單位(又稱WSX-1)及gp130組成，通過(guò)配體結(jié)合STAT1和STAT3。IL-35R由IL-12Rβ2和gp130組成異源二聚體，在T細(xì)胞作用中通過(guò)結(jié)合STAT1、STAT4或分別結(jié)合兩者形成一個(gè)獨(dú)特的二聚體而結(jié)合到p35和EBI 3基因區(qū)域而作用[7，8]。Wang等[9]研究證實(shí)，在T細(xì)胞作用中，IL-35也可同STAT1、STAT4那樣結(jié)合于STAT3發(fā)揮作用。IL-35可通過(guò)IL-12Rβ2和IL-27Rα組成的異源二聚體受體結(jié)合STAT1和STAT3作用于B細(xì)胞。因此有學(xué)者對(duì)作用于B細(xì)胞的IL-35R提出了新的猜想，但沒有進(jìn)一步探究作用于T細(xì)胞及B細(xì)胞的IL-35R有何不同。目前對(duì)IL-35的研究尚處于起步階段，IL-35R及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的確切通路仍待進(jìn)一步研究。

1.2IL-35表達(dá)及生物活性IL-35雖屬于IL-12細(xì)胞因子家族，但有不同于其他炎癥因子的特征，IL-12、IL-23、IL-27主要由樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等被抗原提呈細(xì)胞激活后而產(chǎn)生。Collison等[10]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，初步證明IL-35主要由Tregs分泌，在隨后的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)IL-35在靜息和活化的細(xì)胞中則不表達(dá)。根據(jù)Tregs產(chǎn)生的機(jī)制不同，分為天然型(主要產(chǎn)生于胸腺，以CD4+CD25+Foxp3+為表型)和誘導(dǎo)型(主要是由成熟T細(xì)胞誘導(dǎo)而成，是Foxp3+非依賴型)兩種亞型，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-35在人類與小鼠中的表達(dá)有差別，小鼠體內(nèi)Foxp3+Tregs，可持續(xù)表達(dá)具有活性的IL-35[6,10]，而人類的Foxp3+Tregs，可受趨化因子表達(dá)受體CCR6， CXCR3， CCR4和CCR10的影響，可組成型表達(dá)IL-35[11，12]。近年的研究表明，IL-35除表達(dá)于Tregs外，還表達(dá)于樹突狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞[7,13]。

IL-12家族中各種因子的作用也不一樣，IL-12可誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFN-γ的，促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，拮抗IL-4的分泌，并阻止Th2型細(xì)胞反應(yīng)，它可以抑制Th2細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，如過(guò)敏性疾病、哮喘[14]；IL-23與IL-12類似，同樣促進(jìn)Th1應(yīng)答和分化，還可作用于Th17細(xì)胞，同樣可參與過(guò)敏性疾病及哮喘的發(fā)病[15]；IL-27可以下調(diào)T輔助細(xì)胞的應(yīng)答，抑制Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的感染，和Th17細(xì)胞的分化，參與過(guò)敏性疾病[16]。IL-12、IL-23、IL-27主要是促炎因子。目前的研究表明，IL-35是抑炎因子，且參與并介導(dǎo)多臟器病變的發(fā)病機(jī)制，如特發(fā)性多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、克羅恩、紅細(xì)胞增多癥、胰腺癌等[17-21]。Tregs對(duì)調(diào)節(jié)免疫耐受是必不可少的，同時(shí)IL-35能有效增強(qiáng)Treg細(xì)胞亞群的功能。Chaturvedi等[1]通過(guò)觀察活化的人Tregs細(xì)胞與普通的T細(xì)胞(TCONV)，發(fā)現(xiàn)人Tregs的表達(dá)及IL-35發(fā)揮它的“抑炎能力”，是在EBI 3和IL-12A的大幅上升級(jí)基礎(chǔ)上。Collison等[2]通過(guò)建立EBI3(-)和p35(-)的Tregs(即缺少IL-35 Tregs)的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)IL-35的表達(dá)缺失，Tregs的抑制功能減弱。Collison等還發(fā)現(xiàn)IL-35能誘導(dǎo)的CD4 +效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Tregs，且能反過(guò)來(lái)表達(dá)IL-35，卻缺乏的Foxp3、TGF-β和IL-10的表達(dá)[3]。因此，推測(cè)IL-35可增強(qiáng)Tregs介導(dǎo)免疫耐受。多項(xiàng)研究表明IL-35還能抑制Thl7/IL-17細(xì)胞的增殖分化并下調(diào)促炎因子的表達(dá)(如IL-10)發(fā)揮免疫介導(dǎo)作用[4,5]。

2IL-35在哮喘中的作用機(jī)制

越來(lái)越多的研究證實(shí)支氣管哮喘是一種慢性非特異性氣道炎癥性疾病，其病程的始終由多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)參與，經(jīng)典的免疫機(jī)制是Th1/Th2失衡，且反應(yīng)傾向于Th2應(yīng)答，因此國(guó)內(nèi)外大部分的研究及治療是設(shè)法使Th2向Th1轉(zhuǎn)化[22,23]，但用這種方法，受影響的炎癥因子較多，有時(shí)候反而加重病情。已有研究表明IL-9、IL-17、IL-22、IL-25、IL-33等作為炎癥因子介導(dǎo)哮喘的免疫發(fā)病機(jī)制[24,25]。哮喘作為慢性炎癥性疾病，可從抑制炎癥入手，找尋負(fù)向的炎癥細(xì)胞或炎癥因子，可從根本上抑制炎癥，而抑制哮喘的進(jìn)展。近年研究表明，作為新發(fā)現(xiàn)的炎癥因子IL-35也參與哮喘的免疫發(fā)病機(jī)制。

2.1IL-35與Tregs的相互作用IL-35自1997年發(fā)現(xiàn)后，就有研究表明且IL-35與Tregs有著密不可分的作用，但其具體的免疫介導(dǎo)機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。有研究證實(shí)Treg細(xì)胞能分泌IL-35，而IL-35能增強(qiáng)Treg細(xì)胞的介導(dǎo)能力[3,4,13]。

Park等[26]通過(guò)反復(fù)低劑量γ射線照射增強(qiáng)Foxp3+-Treg細(xì)胞減弱卵清蛋白(Ovalbu min，OVA)誘發(fā)過(guò)敏性哮喘小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小鼠支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar Lavage Fluid，BALF)Tregs增加的同時(shí)，IL-10、IL-2、IL-35的分泌增加，Treg細(xì)胞表達(dá)Foxp3+也增加了，而Foxp3+能增強(qiáng)Treg細(xì)胞的遷移，并對(duì)減少氣道炎癥及氣道重塑氣道一定的作用，Treg細(xì)胞可通過(guò)抑制CCL2/CCK2而抑制肥大細(xì)胞向肺組織的遷移，也可通過(guò)OX40/OX40L而抑制肥大細(xì)胞的作用。該結(jié)果顯示，反復(fù)低劑量γ射線照射可使Foxp3+及Treg細(xì)胞增加，而降低OVA誘導(dǎo)的過(guò)敏性氣道炎癥及組織重塑。Moldaver等[27]通過(guò)OVA誘導(dǎo)的致敏小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)IL-35參與過(guò)敏性疾病。Gregory 等[28]證實(shí)IL-35可通過(guò)誘導(dǎo)輔助刺激因子(Inducible Costimulator，ICOS)陽(yáng)性的Treg細(xì)胞產(chǎn)生，并能有效衰減有特異性塵螨變應(yīng)原小鼠的CD4+記憶性/效應(yīng)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的氣道炎癥，且IL-35與氣道高反應(yīng)AHR(Airway hyper-responsiveness，AHR )有著獨(dú)立關(guān)系。Ma等[29]也證實(shí)Tregs在控制氣道的高反應(yīng)性時(shí)，IL-35是必需的。同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-35水平與IL-4呈負(fù)相關(guān)，與IFN-γ呈正相關(guān)，IL-4與IFN-γ均屬于Th1型，這結(jié)論與哮喘中Th1/Th2相關(guān)氣道反應(yīng)預(yù)測(cè)一致。另外Huang等[30]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠肺部給予PVAX-IL-35刺激后可有效下調(diào)Blot5(塵螨變應(yīng)原的限制位點(diǎn))特異性過(guò)敏性氣道炎癥，而且肌注PVAX-IL-35能夠長(zhǎng)效抑制循環(huán)中Blot5特異性及IgE。該研究結(jié)果表明，IL-35可能是一個(gè)潛在的過(guò)敏性哮喘的治療靶向，通過(guò)其抑制CD4+記憶性/效應(yīng)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏原特異性氣道炎癥。

近年國(guó)內(nèi)也有許多臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-35參與哮喘的發(fā)病機(jī)制，實(shí)驗(yàn)收集哮喘患者及健康者的外周血清，發(fā)現(xiàn)兩者血清中均能檢測(cè)IL-35，但哮喘患者血清IL-35明顯降低，且隨著病情的逐步控制，其水平與健康者相當(dāng)，且哮喘病情越重者其IL-35水平越低[31,32]。

鑒于以上可證實(shí)IL-35是Tregs發(fā)揮其免疫抑制必不可少的分子，且Tregs能通過(guò)IL-35發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)T細(xì)胞的作用，兩者均參與氣道高反應(yīng)，未來(lái)IL-35能否成為操控Tregs免疫治療哮喘的關(guān)鍵靶點(diǎn)，有待深究。

2.2IL-35與Th17/IL-17相互作用Th0細(xì)胞除了能選擇性分化為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞，還能在IL-6和IL-23的刺激下分化成一種新型的Th細(xì)胞——Th17細(xì)胞。而IL-17正是由這種新型的Th17細(xì)胞亞群特異性產(chǎn)生，IL-17是一個(gè)N末端信號(hào)肽含有155個(gè)氨基酸的糖蛋白，由二硫鍵連接的同源二聚體組成。在人類和小鼠中至少存在6個(gè)IL-17家族成員的配體(IL-17A～F)和5個(gè)受體(IL-17RA～E),研究證實(shí)IL-17具有強(qiáng)有效的促炎作用[33]，IL-17可以通過(guò)促進(jìn)釋放前炎癥細(xì)胞因子來(lái)放大炎癥反應(yīng)，具有強(qiáng)大的招募中性粒細(xì)胞的作用，可促進(jìn)IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落刺激因子以及前列腺素E2等細(xì)胞因子釋放，促進(jìn)大量黏液分泌，增加氣道高反應(yīng)性。Th17細(xì)胞在自身免疫中起重要的作用。經(jīng)典的小鼠致敏的哮喘模型傾向于Th2型反應(yīng)所介導(dǎo)。近些年漸發(fā)現(xiàn)Th17/IL-17參與許多慢性炎癥、自身免疫性疾病[34-36]，且發(fā)現(xiàn)也參與過(guò)敏性疾病，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[37]。

Gregory等[28]通過(guò)OVA及脂多糖(LPS)致敏的小鼠建立IL-17依賴型的AHR，經(jīng)過(guò)多次致敏原刺激后發(fā)現(xiàn)，小鼠氣道內(nèi)的IL-17分泌減少，AHR下降，而Th17細(xì)胞水平仍然很高，AHR的下降需要消耗大量的Foxp3+-Treg和ICOS，且其變化是可逆的。該研究結(jié)果提示，可通過(guò)ICOS陽(yáng)性的Foxp3+-Treg產(chǎn)生的IL-35逆轉(zhuǎn)IL-17依賴型的氣道高反應(yīng)。這為哮喘的進(jìn)一步研究提供了價(jià)值。

Liu等[38]通過(guò)EBI 3缺陷C57BL6小鼠研究實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)時(shí)發(fā)現(xiàn)，Th17和Th1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)答著增加，使IL-2和IL-17的外周淋巴中的分泌增加而促進(jìn)疾病進(jìn)展。而EBI 3是IL-35的結(jié)構(gòu)成分，可說(shuō)明IL-35缺乏，Th17/IL-17能加快自身免疫性疾病的進(jìn)展，既IL-35對(duì)Th17/IL-17具有抑制作用。

Th17細(xì)胞作為促炎細(xì)胞參與哮喘及自身免疫性疾病，而Treg細(xì)胞具有明顯的抑炎作用。Collison等[10]研究發(fā)現(xiàn)Foxp3是Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因子，參與其分化及功能的發(fā)揮；EBI 3位于Foxp3鏈的下游，與p35合成的IL-35能抑制Th17/IL-17的分化及分泌。由此可以看出IL-35、Tregs、Th17/IL-17三者相互關(guān)聯(lián)，共同參與慢性炎癥及自身免疫性疾病的作用機(jī)制。

3結(jié)語(yǔ)

IL-35作為IL-12家族新成員之一，是一種有效的抑炎因子，通過(guò)增強(qiáng)Tregs亞群的功能、抑制Th17細(xì)胞的增殖分化和抑制IL-17的分泌參與哮喘的發(fā)病機(jī)制。但具體機(jī)制尚未完全清楚。IL-35R及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路仍在研究中。我們相信，隨著對(duì)IL-35研究的深入，有望為哮喘的控制、預(yù)防及治療帶來(lái)新的希望，為提高哮喘患者生活質(zhì)量帶來(lái)新的生機(jī)。

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[收稿2015-02-11]

(編輯許四平)

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通訊作者及指導(dǎo)教師：雷后興(1961年-)，男，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事小兒喘息性疾病研究，E-mail:865716937@163.com。

作者簡(jiǎn)介：扶紅根(1989年-)，女，碩士，主要從事小兒喘息性疾病研究，E-mail:fhgen@foxmail.com。

中圖分類號(hào)R392.11

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)01-0123-04

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.029