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·專題綜述·

Th17細(xì)胞分化及其參與腫瘤免疫的研究進(jìn)展①

趙桐楊安鋼②溫偉紅②

(第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員一旅，西安710032)

①本文為國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(No.2013CB530500)和國家自然科學(xué)基金項目(No.81172146)。

②第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部免疫學(xué)教研室，西安710030。

輔助性T細(xì)胞17(T helper cell,Th17)是一類不同于Th1、Th2及Treg細(xì)胞的新型CD4+效應(yīng)T細(xì)胞，最早由Park等[1]于2005年發(fā)現(xiàn)和報道，他們在研究自身免疫性腦脊髓炎等自身免疫性疾病時，發(fā)現(xiàn)了一類新的Th細(xì)胞亞群，這群細(xì)胞以分泌白細(xì)胞介素17(Interleukin-17,IL-17)為特征，具有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)組織炎癥的作用，并且參與機(jī)體多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞具有多種生物學(xué)效應(yīng)，可以介導(dǎo)炎性反應(yīng)，參與自身免疫性疾病、腫瘤及移植物抗宿主等疾病的發(fā)生和發(fā)展，決定疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，逐漸成為免疫學(xué)研究中的一個熱點領(lǐng)域。近年來的研究對Th17細(xì)胞在腫瘤中的分化條件、免疫調(diào)控機(jī)制及其促進(jìn)或抑制腫瘤發(fā)展的機(jī)制研究逐漸深入，本文就Th17細(xì)胞分化及其在腫瘤免疫中的作用加以綜述。

1Th17細(xì)胞的分化

初始CD4+T細(xì)胞在不同條件下可分化成不同亞型的Th細(xì)胞，執(zhí)行不同的功能。初始CD4+T細(xì)胞在IL-2和IFN-γ的誘導(dǎo)下可分化為Th1細(xì)胞，參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答；在IL-4的誘導(dǎo)下可分化為Th2細(xì)胞，參與體液免疫應(yīng)答；在TGF-β(Transfor-ming growth factor-β)單獨誘導(dǎo)下可分化為Treg細(xì)胞，參與免疫調(diào)節(jié)；在TGF-β和IL-6的共同誘導(dǎo)下可分化為Th17細(xì)胞，參與炎癥、自身免疫性疾病和腫瘤等多種疾病。

Th17細(xì)胞的表型具有可塑性(Plasticity)，Th17細(xì)胞選擇性地表達(dá)IL-17，并常通過此表型將其與選擇性表達(dá)IFN-γ的Th1細(xì)胞及產(chǎn)生IL-4的Th2細(xì)胞相鑒別。Cosmi等[2]發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞在炎性條件下可以產(chǎn)生IFN-γ或IL-4，向Th17/Th1或Th17/Th2細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變，且其致病性比未轉(zhuǎn)變前的細(xì)胞更高。同樣，Treg細(xì)胞也可表達(dá)IL-17，稱為Th17/Treg細(xì)胞。如Wang等[3]在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中發(fā)現(xiàn)了可以產(chǎn)生IL-17的Treg細(xì)胞，其在外周血中有助于輕微的炎癥并可抑制免疫功能?？梢钥闯?，Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞等輔助性T細(xì)胞的表型并不穩(wěn)定，具有一定的可塑性。

1.1Th17細(xì)胞的細(xì)胞因子調(diào)控TGF-β是Th17細(xì)胞分化的必要條件之一，TGF-β與致炎細(xì)胞因子IL-6的共同作用可促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。低濃度的TGF-β聯(lián)合IL-6和IL-21可促進(jìn)IL-23受體(Interleukin-23 receptor,IL-23R)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，但當(dāng)環(huán)境中缺乏IL-6時，單獨存在的高濃度TGF-β并不能誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，而是向Treg細(xì)胞分化[4]。Speck等[5]發(fā)現(xiàn)TGF-β還可通過樹突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化，他們發(fā)現(xiàn)TGF-β可在炎癥部位限制高分化DC的數(shù)量，從而限制Th17細(xì)胞的分化并控制自身免疫反應(yīng)。Chang等[6]發(fā)現(xiàn)利用脂多糖(Lipopolysa-ccharide，LPS)和凝膠多糖處理后，可分別通過激活TLR4和Dectin-1刺激DC產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子如IL-23和IL-6，但不能產(chǎn)生充足的TGF-β，因此也不能促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞的分化，額外加入TGF-β才能促使CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，再一次確認(rèn)了TGF-β在Th17細(xì)胞分化過程中的重要作用。

IL-6可通過STAT3誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的特征性轉(zhuǎn)錄因子RORγt(Retinoic-acid-related orphan nuclear receptor)和RORα的表達(dá)，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，也是Th17細(xì)胞分化的必要條件之一[7]。但Saito等[8]發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，IL-6受體的阻斷抗體tocilizumab(TCZ)可下調(diào)ARID-5A(AT-rich-interactive domain-containing protein 5A)的表達(dá)水平，在Th17細(xì)胞的分化過程中，IL-6可通過STAT3促進(jìn)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生ARID-5A，ARID-5A可通過其氨基末端與RORγt結(jié)合，并抑制RORγt誘導(dǎo)的Th17細(xì)胞的分化。這些結(jié)果提示IL-6在促進(jìn)Th17細(xì)胞分化的同時，也提供了一種負(fù)性調(diào)節(jié)信號。

IL-21是IL-2家族的成員，Th17細(xì)胞可大量分泌這種細(xì)胞因子。Kastirr等[9]發(fā)現(xiàn)IL-6可上調(diào)IL-21的表達(dá)，在正在分化的Th17細(xì)胞中，IL-21可促進(jìn)IL-10的產(chǎn)生而抑制IFN-γ和GM-CSF產(chǎn)生，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，而避免多功能Th1/17效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生。IL-23是調(diào)控Th17細(xì)胞功能的重要細(xì)胞因子，它通過IL-23/IL-23R/STAT3通路調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化，其作用主要是促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖和維持細(xì)胞亞群的穩(wěn)定，但不參與Th17細(xì)胞的早期分化。Guo等[10]發(fā)現(xiàn)重組人IL-23受體結(jié)合同源結(jié)構(gòu)域(human IL-23 receptor cytokine-binding homology region,hIL23R-CHR)可拮抗IL-23，可通過抑制IL-17的產(chǎn)生而抑制人和小鼠Th17細(xì)胞的分化，并可減輕EAE小鼠的中樞炎癥反應(yīng)和和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

除了上述細(xì)胞因子，IL-1、IL-12、IL-17[11,12]等的水平在Th17細(xì)胞分化過程中也有明顯變化，且與Th17細(xì)胞的分化密切相關(guān)。Ikeda等[13]的研究表明，過量的IL-1可以克服Th17細(xì)胞在分化過程中對IL-6的依賴，可通過抑制Foxp3的表達(dá)而誘導(dǎo)Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子如 Nfkbiz和Batf的表達(dá)，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。

1.2Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控RORγt是調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子(Master regulator)[14]。增強(qiáng)或抑制RORγt的表達(dá)可調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化。Soroosh等[15]發(fā)現(xiàn)氧化甾醇類是RORγt的激動劑，其中7β,27二羥膽固醇(7β,27-dihydroxych-olesterol,7β,27-OHC)是最強(qiáng)的選擇性激動劑。這些激動劑可逆轉(zhuǎn)RORγt的拮抗劑如熊果酸(Ursolicacid)的抑制性作用，它們可與RORγt配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(Ligand binding domain,LBD)結(jié)合，從而促進(jìn)激活性多肽的募集而下調(diào)抑制性多肽與LBD的結(jié)合。Th17細(xì)胞可分泌7β,27-OHC和7α,27-OHC這兩種氧化甾醇，而體內(nèi)給予7β,27-OHC也可促進(jìn)IL-17的產(chǎn)生。研究表明其他一些化合物如苯二胺衍生物F99也可抑制RORγt的表達(dá)，從而抑制Th17細(xì)胞的分化，改善酵母聚糖誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型中的炎癥反應(yīng)，并抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[16]。RORα在Th17細(xì)胞中也呈高表達(dá)，但與RORγt相比，RORα促進(jìn)Th17細(xì)胞分化的能力較弱。近年來發(fā)現(xiàn)RORα是褪黑激素的高親和受體，褪黑激素有誘導(dǎo)Th17分化的作用，Th17細(xì)胞亞群的數(shù)量受到褪黑激素的直接調(diào)控。褪黑激素的水平檢測對于判斷疾病易感性及傳染性疾病的預(yù)后具有一定的意義。臨床上，褪黑激素的增多可以加重自身免疫病[17]。RORc也是Th17分化的重要調(diào)節(jié)因子。Zhou等[18]發(fā)現(xiàn)TNF樣蛋白1A(TNF-like protein 1A，TL1A)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumato-idarthritis,RA)中可以通過激活RORc的表達(dá)而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，此過程可能與TL1A與死亡受體3(Deathreceptor-3,DR3)的結(jié)合有關(guān)。RORc2也是調(diào)控Th17細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，Ganjalikhani等[19]發(fā)現(xiàn)在初始CD4+T細(xì)胞中下調(diào)RORc2后，可顯著抑制IL-17和IL-23R的表達(dá)，提示阻斷RORc2也可用于治療Th17細(xì)胞依賴的炎癥性疾病。

STAT3信號對RORγt的誘導(dǎo)以及Th17細(xì)胞的分化是十分必要的。STAT3 可由IL-6、IL-21 和 IL-23激活，進(jìn)而上調(diào) RORγt和 RORα的表達(dá)，從而影響Th17細(xì)胞的分化。但STAT3和RORγt之間的信號通路并不清楚，Tanaka等[20]發(fā)現(xiàn)，Sox5和c-Maf可在Stat3缺失的細(xì)胞中誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，但不能在RORγt缺陷的細(xì)胞中誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，提示Sox5和c-Maf是STAT3下游的重要效應(yīng)分子參與對RORγt的調(diào)控及Th17細(xì)胞的分化。STAT3在Th17細(xì)胞的分化中至關(guān)重要，不過Purvis等[21]在記憶性T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)STAT3可提供一個負(fù)反饋環(huán)路來限制Th17細(xì)胞的分化。當(dāng)CD4+CD45RO+記憶性T細(xì)胞密度較高時，不易誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，記憶性T細(xì)胞密度較高時，水解ATP的外核苷酸酶CD39的水平較高，若抑制該酶的活性可促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，提示在特定情況下，STAT3可通過限制ATP的水平，負(fù)性調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞。

轉(zhuǎn)錄因子T-bet對于Th1細(xì)胞的分化至關(guān)重要，與多種自身免疫性疾病的誘發(fā)有關(guān)，包括實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)。Yeh等[22]證明T-bet可在體內(nèi)外抑制IL-17A的產(chǎn)生和Th17細(xì)胞的分化。IFN-γ可通過STAT1依賴而T-bet非依賴的方式抑制IL-17A和IL-17F的產(chǎn)生。這些結(jié)果提示機(jī)體可通過促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化而抑制Th17細(xì)胞的分化。

2Th17細(xì)胞與腫瘤免疫

2.1Th17細(xì)胞在腫瘤中的分布及其臨床意義腫瘤發(fā)生時，患者的外周血、腫瘤組織、骨髓、脾臟等部位Th17細(xì)胞的數(shù)量可增多，同時Th17相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)也會有顯著變化。Li等[23]發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，結(jié)腸癌(Colorectal cancer,CRC)患者的外周血單核細(xì)胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中Th17細(xì)胞的比例和血清中IL-6的水平明顯升高，并且與腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，提示它們可作為結(jié)腸癌患者病情進(jìn)展的生物標(biāo)志物。此外，他們還觀察到Th17細(xì)胞還會在腫瘤內(nèi)和腫瘤周邊組織聚集。除了結(jié)腸癌，肺癌、胰腺癌、乳腺癌等患者體內(nèi)的Th17細(xì)胞數(shù)量及IL-17、IL-1β、IL-6、IL-23等細(xì)胞因子的水平也明顯增加[24,25]。Wang等[26]發(fā)現(xiàn)和正常組織相比，結(jié)腸癌患者腫瘤組織中Th17細(xì)胞的比例沒有顯著差異，但腫瘤組織培養(yǎng)上清液中IL-17A的濃度明顯上調(diào)。腫瘤組織中Th17細(xì)胞及IL-17A的水平與患者的年齡、性別、腫瘤位置、大小及生長方式無關(guān)，但與腫瘤的分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)。這些結(jié)果提示Th17細(xì)胞可能參與了結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展過程。

2.2Th17細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用目前，大多數(shù)的研究認(rèn)為，Th17細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。Iida等[27]在82例胃癌患者的腫瘤組織和正常組織中研究了IL-17及Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平，并分析了它們與血管生成及臨床病理特征的相關(guān)性。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中IL-17、IL-21和IL-23的mRNA水平明顯高于鄰近正常組織，且IL-17和IL-21的mRNA水平密切相關(guān)。在IL-17 mRNA水平較高的腫瘤組織中，血管內(nèi)皮細(xì)胞和浸潤的中性粒細(xì)胞數(shù)量都明顯增多，并且腫瘤組織中的CD4+細(xì)胞大多表達(dá)IL-17。這些結(jié)果提示IL-17與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。He等[28]用流式細(xì)胞術(shù)檢測了46例胰腺癌組織中Th17細(xì)胞的比例，發(fā)現(xiàn)其在腫瘤組織中的比例明顯高于鄰近組織。他們還發(fā)現(xiàn)，Ⅲ/Ⅳ期腫瘤組織中Th17細(xì)胞的比例明顯高于Ⅰ/Ⅱ期腫瘤。胰腺癌患者外周血中Th17細(xì)胞的比例也明顯高于健康志愿者。免疫組化發(fā)現(xiàn)IL-17主要定位于在細(xì)胞漿，腫瘤組織中IL-17陽性細(xì)胞的比例也高于對照組，IL-17陽性細(xì)胞與腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)、TMN分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與患者的性別、年齡、腫瘤大小及組織學(xué)分級無關(guān)。Th17細(xì)胞的分布還與微血管密度有關(guān)。胰腺癌患者血清中IL-17和IL-23的水平明顯高于健康志愿者，且Ⅲ/Ⅳ期腫瘤患者血清中IL-17和IL-23的水平高于Ⅰ/Ⅱ期腫瘤患者。因此，Th17細(xì)胞的比例及其相關(guān)細(xì)胞因子的水平上調(diào)可能促進(jìn)了胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。Su等[10]發(fā)現(xiàn)胃癌患者的腫瘤組織及PBMC中IL-17和RORγt的水平都明顯上調(diào)，特別是轉(zhuǎn)移性胃癌患者?；颊哐逯械腎L-17、IL-1β、IL-21和TGF-β的mRNA和蛋白水平也有升高。這些結(jié)果提示Th17可浸潤到腫瘤組織并促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。Greten等[29]在研究中發(fā)現(xiàn)，在肝癌中，不僅外周血中CCR4+CCR6+的Th17細(xì)胞數(shù)量增加，而且這些細(xì)胞可抑制CD8+T細(xì)胞的功能。因此認(rèn)為Th17細(xì)胞可能通過對機(jī)體免疫應(yīng)答的抑制而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

除了促進(jìn)腫瘤發(fā)展，也有研究認(rèn)為Th17細(xì)胞可抑制腫瘤的發(fā)展。Yang等[25]在30例乳腺癌患者的腫瘤組織和正常組織中檢測了Th17細(xì)胞的數(shù)量及IL-17、IL-1β和 IL-6的水平，他們發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中Th17細(xì)胞的數(shù)量增多，腫瘤組織中IL-17、IL-1β和 IL-6的水平與Th17細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)。另外，他們還觀察到Th17細(xì)胞的數(shù)量與TNM分期、血管浸潤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，且Th17細(xì)胞數(shù)量增多的患者預(yù)后較好，因此他們認(rèn)為Th17細(xì)胞具有抗腫瘤作用。Kesselring等[30]發(fā)現(xiàn)在頭頸部腫瘤HNSCC(Head and neck squamous cell carcin-oma)患者中，Th17細(xì)胞在外周血中的數(shù)量增多，并且在腫瘤組織和引流淋巴結(jié)中的數(shù)量也增多。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖，Th17細(xì)胞還可通過CCR6/CCL20被募集到腫瘤局部。Th17細(xì)胞可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管再生，從而發(fā)揮一定的抗腫瘤作用。α-烯醇酶(α-Enolase,ENO1)是一種表達(dá)于胰腺癌細(xì)胞表面并且可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和腫瘤轉(zhuǎn)移的酶，可作為腫瘤相關(guān)抗原而引發(fā)免疫反應(yīng)。Amedei等[31]分析了胰腺癌患者中ENO1特異性Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，他們發(fā)現(xiàn)在胰腺癌患者中ENO1特異性Th17細(xì)胞具有特異性的抗腫瘤作用，胰腺癌患者中這些細(xì)胞的數(shù)量低于正常人，而ENO1特異性Treg細(xì)胞增多，并有效抑制抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞的活性，Th17細(xì)胞的減少和Treg細(xì)胞的增多共同促進(jìn)了胰腺癌的發(fā)展。

2.3Th17細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞在腫瘤中的關(guān)系Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞具有相同的起源，其分化都需要TGF-β的參與，并且IL-6可調(diào)節(jié)其數(shù)量比。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞具有相反的調(diào)節(jié)作用，其數(shù)量的平衡可調(diào)控炎癥、過敏和自身免疫性疾病的發(fā)生。Li等[32]在胃癌中研究了Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的分布情況，發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中這兩種細(xì)胞的數(shù)量都隨病情的進(jìn)展逐漸積累，導(dǎo)致體內(nèi)Th17/Treg細(xì)胞失衡。在腫瘤微環(huán)境中TGF-β和IL-6可促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，并通過分泌IL-17促進(jìn)炎癥從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Treg細(xì)胞可通過分泌高水平的TGF-β幫助腫瘤逃脫免疫監(jiān)視而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，高水平的TGF-β可進(jìn)一步促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化。這些結(jié)果提示Th17/Treg細(xì)胞的失衡在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。Zhang等[33]在宮頸癌(Uterine cervical cancer,UCC)患者中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，UCC患者中Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的數(shù)量明顯增加，IL-17和IL-10的水平也明顯上調(diào)。Th17細(xì)胞的數(shù)量增加與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤有關(guān)，而Treg細(xì)胞的增加與腫瘤分化有關(guān)。在出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤的患者中，Treg/Th17細(xì)胞的比率高于沒有轉(zhuǎn)移和浸潤的患者。由此可見，Th17細(xì)胞在UCC中的促瘤作用與Treg有關(guān)，其比例失衡可能加速了UCC的進(jìn)展。Chen等[34]在42例宮頸癌患者和健康志愿者的外周血中檢測了Th17和Treg細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的水平，他們發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者Th17和Treg細(xì)胞的水平都明顯上調(diào)，但Th17/Treg細(xì)胞的平衡被破壞了，提示對Th17/Treg細(xì)胞平衡的分析對宮頸癌的診斷有重要意義。

3總結(jié)與展望

Th17細(xì)胞是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類新型CD4+T細(xì)胞亞群，具有獨特的分化發(fā)育途徑。至今Th17細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用還未完全闡明，甚至觀察到截然相反的結(jié)果。但可以肯定的是，它所發(fā)揮的作用與其所處的腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，其中多種免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的相互作用最終決定著Th17細(xì)胞的分化和活性狀態(tài)。相信隨著研究的不斷深入和相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步闡明，Th17細(xì)胞一定會在腫瘤的診斷和治療領(lǐng)域做出重要貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Park H,Li Z,Yang XO,etal.A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nat Immunol,2005,6(11):1133-1141.

[2]Cosmi L,Santarlasci V,Maggi L,etal.Th17 plasticity:pathophysiology and treatment of chronic inflammatory disorders[J].Curr Opin Pharmacol,2014,17:12-16.

[3]Wang T,Sun X,Zhao J,etal.Regulatory T cells in rheumatoid arthritis showed increased plasticity toward Th17 but retained suppressive function in peripheral blood[J].Ann Rheum Dis,2015，74(6)：1293-1301.

[4]Veldhoen M,Hocking RJ,Atkins CJ,etal.TGFbeta in the context ofan inflammatory cytokine milieu supports denovo differentiation of IL-17-producing T cells[J].Immunity,2006,24(2):179-189.

[5]Speck S,Lim J,Shelake S,etal.TGF-beta signaling initiated in dendritic cells instructs suppressive effects on Th17 differentiation at the site of neuroinflammation[J].PLoS One,2014,9(7):e102390.

[6]Chang J,Kim BM,Chang CH.Co-stimulation of TLR4 and Dectin-1 Induces the Production of Inflammatory Cytokines but not TGF-beta for Th17 Cell Differentiation[J].Immune Network,2014,14(1):30-37.

[7]Yang XO,Pappu BP,Nurieva R,etal.T helper 17 lineagedifferentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma[J].Immunity，2008,28(1):29-39.

[8]Saito Y,Kagami S,Sanayama Y,etal.AT-rich-interactive domain-containing protein 5A functions as a negative regulator of retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor gammat-induced Th17 cell differentiation[J].Arthritis Rheumatol,2014,66(5):1185-1194.

[9]Kastirr I,Maglie S,Paroni M,etal.IL-21 is a central memory T cell-associated cytokine that inhibits the generation of pathogenic Th1/17 effector cells[J].J Immunol,2014,193(7):3322-3331.

[10]Guo W,Luo C,Wang C,etal.Suppression of human and mouse Th17 differentiation and autoimmunity by an endogenous Interleukin 23 receptor cytokine-binding homology region[J].Int J Biochem Cell Biol,2014,55:304-310.

[11]Z Su,Y Sun,H Zhu,etal.Th17 cell expansion in gastric cancer may contribute to cancer development and metastasis[J].Immunol Res,2014,58(1):118-124.

[12]Y Tian,C Yuan,D Ma,etal.IL-21 and IL-12 inhibit differentiation of Treg and TH17 cells and enhancecytotoxicity of peripheral blood mononuclear cells in patients with cervical cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2011,21(9):1672-1678.

[13]Ikeda S,Saijo S,Murayama MA,etal.Excess IL-1 signaling enhances the development of Th17 cells by downregulating TGF-beta-induced Foxp3 expression[J].J Immunol,2014,192(4):1449-1458.

[14]Ichiyama K,Yoshida H,Wakabayashi Y,etal.Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat[J].J Biol Chem,2008,283(25):17003-17008.

[15]Soroosh P,Wu J,Xue X,etal.Oxysterols are agonist ligands of RORgammat and drive Th17 cell differentiation[J].Proc Nat Acad Sci USA,2014,111(33):12163-12168.

[16]Ji J,Dou H,Li X,etal.Novel benzenedia mine derivative FC99 ameliorates zymosan-induced arthritis by inhibiting RORgammat expression and Th17 cell differentiation[J].Acta Biochima Biophys Sin,2014,46(10):829-836.

[17]Kuklina EM.Melatonin as potential inducer of Th17 cell differentiation[J].Med Hypotheses,2014,83(3):404-406.

[18]Zhou M,Liu R,Su D,etal.TL1A increased the differentiation of peripheral Th17 in rheumatoid arthritis[J].Cytokine,2014,69(1):125-130.

[19]Ganjalikhani Hakemi M,Ghaedi K,Homayouni V,etal.Positive and negative regulation of Th17 cells differentiation:evaluating the impact of RORC2[J].Cell J,2014,16(3)：343-352.

[20]Tanaka S,Suto A,Iwamoto T,etal.Sox5 and c-Maf cooperatively induce Th17 cell differentiation via RORgammat induction as downstream targets of Stat3[J].J Exp Med,2014,211(9):1857-1874.

[21]Purvis HA,Anderson AE,Young DA,etal.A negative feedback loop mediated by STAT3 limits human Th17 responses[J].J Immunol,2014,193(3):1142-1150.

[22]Yeh WI,McWilliams IL,Harrington LE.IFNgamma inhibits Th17 differentiation and function via Tbet-dependent and Tbet-independent mechanisms[J].J Neuroimmunol,2014,267(1-2):20-27.

[23]Li X,Wang Y,Han C,etal.Colorectal cancer progression is associated with accumulation of Th17 lymphocytes in tumor tissues and increased serum levels of interleukin-6[J].Tohoku J Exp Med,2014,233(3):175-182.

[24]何改平,張彬,張寶文,等.肺癌腦轉(zhuǎn)移患者Th17細(xì)胞和IL-17水平變化的研究[J].中國肺癌雜志,2013,9(9):476-481.

[25]L Yang,Y Qi,J Hu,etal.Expression of Th17 cells in breast cancer tissue and its association with clinical parameters[J].Cell Biochem Biophys,2012,62(1):153-159.

[26]王建升,張立志,帖彥清,等.結(jié)直腸癌患者腫瘤浸潤Th17細(xì)胞與臨床病理特征相關(guān)性分析[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2014,30(3):302-305.

[27]T Iida,M Iwahashi,M Katsuda,etal.Tumor-infiltrating CD4+Th17 cells produce IL-17 in tumor microenvironment and promote tumor progression in human gastric cancer [J].Oncol Rep,2011,25(5):1271-1277.

[28]He S,Fei M,Wu Y,etal.Distribution and clinical significance of Th17 cells in the tumor microenvironment and peripheral blood of pancreatic cancer patients[J].Int J Mol Sci,2011,12(11):7424-7437.

[29]TF Greten,F Zhao,J Gamrekelashvili,etal.Human Th17 cells in patients with cancer:Friends or foe?[J].Oncoimmunology,2012,1(8):1438-1439.

[30]R Kesselring,A Thiel,R Pries,etal.Human Th17 cells can be induced through head and neck cancer and have afunctional impact on HNSCC development[J].Br J Cancer,2010,103(8):1245-1254.

[31]Amedei A,Niccolai E,Benagiano M,etal.Ex vivo analysis of pancreatic cancer-infiltrating T lymphocytes reveals that ENO-specific Tregs accumulate in tumor tissue and inhibit Th1/Th17 effector cell functions[J].Cancer Immunol Immunother,2013,62(7):1249-1260.

[32]Li Q,Li Q,Chen J,etal.Prevalence of Th17 and Treg cells in gastric cancer patients and its correlation with clinical parameters[J].Oncol Rep,2013,30(3):1215-1222.

[33]Y Zhang,D Ma,Y Zhang,etal.The imbalance of Th17/Treg in patients with uterine cervical cancer [J].Clin Chim Acta,2011,412(11-12):894-900.

[34]Z Chen,J Ding,N Pang,etal.The Th17/Treg balance and the expression of related cytokines in Uygur cervicalcancer patients[J].Diagn Pathol,2013,8:61.doi:10.1186/1746-1596-8-61.

[收稿2015-02-08修回2015-04-14]

(編輯張曉舟)

通訊作者及指導(dǎo)教師：溫偉紅(1975年-)，女，博士，副教授，主要從事腫瘤免疫和腫瘤免疫治療的研究，E-mail: wenweih@fmmu.edu.cn。

作者簡介：趙桐(1994年-)，男，主要從事腫瘤免疫相關(guān)機(jī)制研究，E-mail: 892516000@qq.com。

中圖分類號R730.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)01-0111-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.026