樂小琴　杜俊英　肖　婷　潘寧芳　俞　婕　房軍帆　方劍喬

(浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，杭州310053)

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TRPV1抗炎保護功能的研究新進展①

樂小琴杜俊英肖婷潘寧芳俞婕房軍帆方劍喬

(浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，杭州310053)

瞬時感受器電位香草酸受體(Transient receptor potential vanilloid，TRPV1)屬于瞬時受體電位(TRP)超家族重要成員之一，是一類主要位于細胞膜上的重要的非選擇性陽離子通道，在TRPV亞族中，TRPV1與炎性疼痛的形成關系最為密切[1]。研究表明，TRPV1是感覺神經介導某些傷害性刺激的分子整合器，與炎性疼痛的產生關系密切，多種神經炎癥介質和內源性介質(SP、PG及NGF等)均可直接或間接激活TRPV1[2]。TRPV1被激活后，會使胞外鈣離子內流，從而興奮感覺神經元，釋放興奮性氨基酸和多種神經肽，引發(fā)相關生物學效應。大量研究顯示 TRPV1 激活對抗炎功能具有重要作用[3]。

1　TRPV1的分布

TRPV1在機體中主要分布于外周神經節(jié)的中小型初級感覺神經元以及角質形成細胞、上皮細胞、巨噬細胞等非神經元細胞膜和內質網膜上[4]。也有研究發(fā)現(xiàn)TRPV1在中樞神經系統(tǒng)的多個區(qū)域亦有表達，如下丘腦、紋狀體和杏仁核等，并在大腦對疼痛的轉化和調節(jié)中起重要作用。此外，TRPV1在人體的胰腺、肝、腎等器官亦有分布[5]。TRPV1分布的廣泛性，提示其可對多系統(tǒng)多器官細胞功能進行調節(jié)。

2　炎癥與TRPV1

炎癥反應是對致病菌或有害物質損害做出的一個生理機能反應，是由炎性細胞參與的一個復雜過程，臨床癥狀表現(xiàn)為 紅、腫、熱、痛等。當機體受損時體內的免疫細胞如巨噬細胞和樹突細胞可激活并釋放介質如趨化因子、細胞因子、前列腺素、緩激肽、P物質等以啟動炎癥反應。有研究表明，炎癥反應啟動后，TRPV1 的 mRNA蛋白表達水平升高，而抑制TRPV1 表達后則可明顯減輕炎癥反應[6]。

3　TRPV1活化抗炎的機制

TRPV1受體含有838個氨基酸編碼，相對分子量為95 kD，有6個跨膜區(qū)域[7]，其中在第5和第6跨膜區(qū)之間有一孔道結構，此結構參與并調控TRPV1的激活[8]。TRPV1受體是一種多調式通道，能被辣椒素、內源性大麻素、傷害性熱刺激(溫度>43℃)、弱酸(pH<6.0) 等物理和化學刺激激活[9,10]?；罨腡RPV1使細胞Ca2+內流，胞內Ca2+濃度增加，進而激活一系列的細胞內信號向中樞神經系統(tǒng)傳遞介導炎性疼痛的產生。Levite等[11]提出TRPV1在炎癥中的保護作用機制可能涉及多種炎癥通路。其一可能是TRPV1活化可直接作用于一些炎癥介質，TRPV1基因缺失則可導致炎癥失去控制。其二是炎癥的擴展經由神經遞質介導釋放，而TRPV1活化可導致降鈣素基因相關肽(CGRP)和P物質等與炎癥反應相關的神經肽分泌，從而起到抗炎的功能。

4　TRPV1在炎性疾病中的保護功能

近年的研究表明TRPV1在一些炎癥中起著保護性作用，然而，TRPVl介導的抑制炎癥作用的機制尚未明確。目前關于TRPV1在機體炎癥狀態(tài)下的保護作用，以接觸過敏性皮炎、心肌缺血再灌注損傷、膿毒癥、結腸炎等相關疾病的報道較多。

4.1接觸過敏性皮炎有研究表明利用三氯乙烯誘導TRPV1基因敲除小鼠產生接觸性剝脫皮炎，小鼠表皮細胞中的TRPV1受體在抑制過敏性皮炎中起重要作用[12]。TRPV1在惡唑酮誘發(fā)的小鼠接觸過敏性皮炎中通過調節(jié)神經激肽-1受體和CGRP發(fā)揮保護作用[13]。此外還有研究發(fā)現(xiàn)，損毀TRPV1通道基因或通過樹脂毒素阻斷TRPV1依賴性的感覺神經元可增強大鼠耳部接觸性皮炎的炎癥反應，表明表達于辣椒素敏感神經上的TRPV1可能通過調節(jié)皮膚的免疫狀態(tài)，從而下調機體高敏反應[14]。

4.2膿毒癥研究表明，TRPV1在膿毒癥中通過免疫調節(jié)反應發(fā)揮抗炎保護作用[15]?；蚯贸蛲ㄟ^藥物阻斷TRPV1的活化，會導致細胞因子的釋放增加，加快細胞的凋亡，減少巨噬細胞的吞噬作用及對細菌的清除率，從而加重了全身炎癥反應，造成小鼠的死亡率上升[16]。運用小劑量辣椒素，可同時上調大鼠的抗炎細胞因子及凋亡促炎細胞因子，從而降低膿毒癥引起的全身炎癥反應和多器官損害，最終降低小鼠死亡率[17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者血清中的CGRP和SP升高，能通過活化神經肽受體促進巨噬細胞的吞噬作用及介導TRPV1發(fā)揮抗炎保護效應[18]。

4.3心肌缺血再灌注損傷心肌缺血時心臟感覺神經元上的TRPV1過度敏化能加速傳導心絞痛信號，與此同時，缺血本身以及再灌注損傷將不可避免地引發(fā)心肌局部強烈的炎癥反應。有研究表明，TRPV1在心肌缺血再灌注中對心功能具有保護作用[19]。當心肌持續(xù)性缺血導致組織損傷后，遠端肢體缺血后處理(RLIPOC)可調動機體的內源性保護機制，減輕左室不良重構，為心肌缺血再灌注損傷提供了有效的保護[20]。而RLIPOC的作用機制是通過TRPV1上調SP和CGRP，從而作用于心臟組織的相應受體，進而減輕缺血再灌注損傷[21]。在心肌缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)TRPV1基因敲除小鼠梗塞區(qū)的血漿心肌鈣蛋白Ⅰ的水平、細胞因子、趨化因子、炎癥細胞滲透都顯著高于野生型小鼠，這些數(shù)據表明TRPV1基因缺失可導致炎癥反應加重[22]。類似的作用在急性肺、腎的損傷中亦有報道。

4.4結腸炎研究表明，當小鼠患有結腸炎時，在傳入神經終端、上皮細胞、腸肌神經節(jié)和整個胃腸道神經節(jié)間的纖維神經末端都有TRPV1的表達[23]。Yang等[24]利用三硝基苯磺酸灌腸誘發(fā)大鼠結腸炎，發(fā)現(xiàn)腸道局部炎癥可以上調支配腸道的脊髓傳入神經元TRPV1和CGRP的表達，這種過度表達反應可以持續(xù)至腸道炎癥反應消退后的一段時間。此外，TRPV1 基因敲除的小鼠經直腸內灌注二硝基苯磺酸誘導的炎癥反應較野生型小鼠嚴重，提示TRPV1在結腸炎病理過程中可起保護性的作用[25]。當機體處于炎癥狀態(tài)時， TRPV1激活可促使外周神經末梢釋放CGRP和P物質，加快局部的血流量，預防細胞凋亡和氧化損傷；或通過調節(jié)結腸炎癥狀態(tài)下的肽能神經元，從而發(fā)揮TRPV1在結腸炎癥中的作用，對組織起保護作用[26]。

4.5其他炎性疾病另有研究報道，缺乏TRPV1的小鼠無法保護性的抵抗胰腺炎的炎癥反應[27]。 Razavi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，活化TRPV1可直接調節(jié)β細胞的分泌或間接地調節(jié)感覺神經從而影響胰島素分泌，控制胰島炎癥，改善胰島素抵抗?，F(xiàn)有研究證明，激活TRPV1可釋放CGRP，對胃炎患者具有保護作用，在胃內灌注適量的辣椒素可活化TRPV1，繼而向胃內釋放保護性分子信號對抗胃黏膜損傷，促進潰瘍愈合；在消化不良和腸易激綜合征疾病狀態(tài)下反復活化TRPV1，也可降低患者胃腸道的炎癥反應和改善腹疼痛癥狀[29,30]。

此外，內毒素誘導TRPV1基因敲除的小鼠易發(fā)生腎臟炎癥反應，伴隨中性粒細胞增加、巨噬細胞浸潤明顯，并誘導血清促炎因子的產生、腎黏附分子表達和腎臟炎性趨化因子的活化，這些證據表明TRPV1在調節(jié)內毒素引起的腎臟炎癥反應中具有重要意義[31]。

5　展望

綜上所述，最近研究表明TRPV1在炎癥狀態(tài)下對機體存在保護作用，但至今人們對TRPV1在炎癥反應中的確切作用機制仍相當缺乏了解，其在炎癥中的作用也尚存在爭議。因此，進一步揭示TRPV1在炎癥中確切作用機制對炎癥疾病的治療具有重要的意義和臨床價值，深入開展 TRPV1對炎癥調控的研究，有望為研制新型治療藥物提供重要的理論依據。

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[收稿2015-12-24修回2016-04-25]

(編輯張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.10.031

①本文為國家自然科學基金項目(81473772)、浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生重大科技項目(WKJZJ-1419)、浙江省自然科學基金項目(LQ15H270003)和浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目一般項目(2015KYB281)。

樂小琴(1989年-)，女，在讀碩士，主要從事針灸鎮(zhèn)痛與免疫調節(jié)的相關性研究。

及指導教師：方劍喬(1961年-)，男，教授，主要從事針灸鎮(zhèn)痛與免疫調節(jié)的相關性研究，E-mail：fangjianqiao7532@163.com。

R392

A

1000-484X(2016)10-1551-03