周　靜　趙國(guó)厚　袁開芬　王月平　何承艷

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※為通訊作者

肝素監(jiān)測(cè)在老年肺栓塞抗凝治療中的研究進(jìn)展

周靜趙國(guó)厚袁開芬※王月平何承艷

【摘要】肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是我國(guó)老年患者常見(jiàn)的心血管系統(tǒng)疾病，65～90歲的老年患者肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)變?yōu)樵瓉?lái)的3倍，且10%的患者會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)。肝素抗凝治療是肺栓塞的基礎(chǔ)治療已達(dá)成共識(shí)。研究者表明，通過(guò)肝素監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)肝素在抗凝治療中的最適合的抗凝范圍，從而更快達(dá)到抗凝治療的目標(biāo)，使患者更多時(shí)間處于治療范圍內(nèi)，降低副作用的發(fā)生率。本文就肝素監(jiān)測(cè)在老年肺栓塞抗凝治療中的臨床應(yīng)用做一綜述。

【關(guān)鍵詞】肝素監(jiān)測(cè)老年人肺栓塞抗凝治療

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是我國(guó)老年患者常見(jiàn)的心血管系統(tǒng)疾病，65～90歲的老年患者肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)變?yōu)樵瓉?lái)的3倍，且10%的患者會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)[1]。目前，肝素抗凝治療是保證老年肺栓塞患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。但是肝素抗凝治療過(guò)程中存在一定副作用，且部分患者并未獲得預(yù)期的效果。從抗凝治療的有效性及安全性出發(fā)，專家學(xué)者認(rèn)為在抗凝治療同時(shí)應(yīng)對(duì)肝素進(jìn)行監(jiān)測(cè)，從而發(fā)現(xiàn)其在抗凝治療中最適合的抗凝范圍，使患者更多時(shí)間處于治療范圍內(nèi)，降低副作用的發(fā)生率，縮短住院時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療資源。通過(guò)UFH及LMWH的抗凝機(jī)制不難發(fā)現(xiàn)，兩者均有抗凝血因子X(jué)a的作用。相較傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)APTT和ACT，抗Xa在實(shí)驗(yàn)室中更易標(biāo)準(zhǔn)化，且是監(jiān)測(cè)LMWH的唯一方法。目前，國(guó)內(nèi)外指南均有推薦使用抗Xa替代aPTT進(jìn)行肝素監(jiān)測(cè)。相信不久的將來(lái)，監(jiān)測(cè)肝素使用抗凝Xa將會(huì)是未來(lái)實(shí)驗(yàn)室發(fā)展的趨勢(shì)，但是肝素使用的監(jiān)測(cè)還需要進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化。

1.普通肝素、低分子肝素及其抗凝機(jī)制

1.1普通肝素(UFH)及其抗凝機(jī)制UFH主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而形成的大分子多糖肽鏈，其分子量多>5000kD。UFH在體內(nèi)外均有強(qiáng)大抗凝作用，主要作用于凝血酶和凝血因子X(jué)a，可使多種凝血因子滅活。其生物活性主要依賴于抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ)。AT-Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻa，Ⅺa，Ⅸa，Ⅹa等含絲氨酸殘基的蛋白酶的抑制劑，它與凝血酶通過(guò)精氨酸-絲氨酸肽鍵向結(jié)合，形成ATⅢ-凝血酶復(fù)合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上。同時(shí)肝素可在多個(gè)環(huán)節(jié)影響凝血過(guò)程：①抑制凝血因子Ⅱa，Ⅸa，Ⅹa，Ⅺa，Ⅻa，Ⅷa的活性；②大劑量的肝素可阻止Ⅴ因子、Ⅷ因子及血小板的活化，肝素參與上述反應(yīng)是起到一種催化劑的作用，其本身不被消耗。UFH有更長(zhǎng)的糖肽鏈，進(jìn)而增強(qiáng)了AT對(duì)FⅡa的滅活作用，故其主要抑制FⅡa和Fxa活性。此外，肝素還可抑制血小板聚集，這可能是繼發(fā)于抑制凝血酶的結(jié)果。

1.2低分子肝素(LMWH)及其抗凝機(jī)制低分子肝素是以普通肝素為原料通過(guò)化學(xué)修飾、層洗或酶解等方式制成的，分子量一般小于5000KD，其特點(diǎn)是具有選擇性抗凝血因子X(jué)a活性，而對(duì)凝血酶及其他凝血因子影響較小。LMWH因分子鏈較短，不能與抗凝血酶Ⅲ和凝血酶同時(shí)結(jié)合形成復(fù)合物，故主要對(duì)Xa(活血的凝血因子X(jué))發(fā)揮作用。同時(shí)其糖單位少于18個(gè)，抑制FⅡa的活性能力較弱。

綜上可知，普通肝素抗凝作用復(fù)雜，干擾凝血過(guò)程的多個(gè)環(huán)節(jié)及影響多個(gè)凝血因子，出血風(fēng)險(xiǎn)及血小板減少的發(fā)生率均較高。UFH可同時(shí)結(jié)合多種血漿蛋白，生物利用度低，且與其結(jié)合的血漿蛋白濃度有很大的差異性，故其抗凝活性難以預(yù)測(cè)，臨床上用藥同時(shí)要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)APTT。而LMWH只能結(jié)合抗凝血酶Ⅲ，通過(guò)抑制凝血酶因子Ⅹa的活性而有效抑制血栓形成，對(duì)其他凝血因子影響小，較少出現(xiàn)出血和血小板減少并發(fā)癥，LMWH與血漿蛋白結(jié)合能力差，生物利用率高，可對(duì)其抗凝活性進(jìn)行預(yù)測(cè)。故在臨床上應(yīng)用治療劑量的LMWH無(wú)需進(jìn)行監(jiān)測(cè)APTT。小劑量應(yīng)用時(shí)不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，但在大劑量使用或特殊人群如老年人、肥胖患者、腎功能不全、孕婦等患者中應(yīng)用時(shí)，因其產(chǎn)生的各種生物學(xué)效應(yīng)均會(huì)成比例地增強(qiáng)而可導(dǎo)致出血，故必須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南推薦，抗Xa因子活性可用于UFH、LMWH的監(jiān)測(cè)。因?yàn)長(zhǎng)MWH抗FⅡa活性較低，一般不能引起普通的凝血指標(biāo)如APTT、ACT等的明顯改變。

2.肝素監(jiān)測(cè)的意義

2.1普通肝素的監(jiān)測(cè)意義普通肝素主要作用于凝血酶和Xa因子，可干擾凝血過(guò)程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外均有抗凝作用。UFH與多種血漿蛋白結(jié)合而降低其抗凝活性，生物利用度低，且與其結(jié)合的血漿蛋白濃度有很大的差異性，所以其抗凝活性不能預(yù)測(cè)，用藥過(guò)程要嚴(yán)格檢測(cè)APTT。但是，目前有研究表明，抗Xa因子水平監(jiān)測(cè)更有利于評(píng)估肝素臨床治療的安全性和有效性[2～4]。美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)(College of American Pathologists，CAP)研究發(fā)現(xiàn)，APTT試驗(yàn)由于試劑對(duì)普通肝素的敏感性存在差異，不但不同廠家的試劑或儀器將導(dǎo)致測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生變化，就連同一廠家不同批號(hào)的試劑都能顯著影響測(cè)量結(jié)果。因此CAP需要一種在各種試劑及儀器上均能得到可靠治療范圍的檢測(cè)方法。由于Anti-Xa是基于蛋白酶抑制的檢測(cè)，并不需要根據(jù)每批號(hào)試劑重新設(shè)定治療范圍，因?yàn)锳nti-Xa的范圍固定在0.3～0.7IU/mL并不會(huì)改變。一個(gè)穩(wěn)定的治療范圍值對(duì)于避免臨床上的用藥劑量調(diào)整是有很大優(yōu)勢(shì)的。Vandiver JM等[2]通過(guò)回顧性分析對(duì)普通肝素監(jiān)測(cè)Anti-Xa水平和APTT進(jìn)行臨床測(cè)試，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行Anti-Xa監(jiān)測(cè)的結(jié)果落在目標(biāo)劑量范圍內(nèi)的比例更高，患者的監(jiān)測(cè)次數(shù)更少，劑量調(diào)整的次數(shù)也更少。Takemoto CM和Streiff MB等[3]進(jìn)一步對(duì)APTT及Anti-Xa在普通肝素施用時(shí)的差異進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，若患者APTT超出治療范圍而Anti-Xa活性在治療范圍內(nèi)時(shí)，血漿中的Ⅱ因子活性較低，而患者APTT低于治療范圍而Anti-Xa活性在治療范圍內(nèi)時(shí)，血漿中的Ⅷ因子活性較高。另外，針對(duì)小兒體外膜肺氧合的研究證實(shí)，Anti-Xa試驗(yàn)相較APTT或活化凝血時(shí)間(ACT)試驗(yàn)與體內(nèi)肝素有效劑量的相關(guān)性更好，而ACT與肝素劑量呈現(xiàn)出較差的相關(guān)性，提示Anti-Xa對(duì)于監(jiān)測(cè)肝素的施用具有更好的價(jià)值[4]。

2.2低分子肝素的監(jiān)測(cè)意義低分子肝素是普通肝素的短鏈劑，它通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合而發(fā)揮其抗凝作用，但不能同時(shí)結(jié)合凝血酶，因此不能加強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ抗凝血酶的作用，僅保留抗凝血酶因子Ⅹa的作用，與普通肝素對(duì)比具有抗Ⅹa因子作用強(qiáng)，抗凝血酶作用弱的特點(diǎn)。

如何監(jiān)測(cè)LMWH是目前討論的熱點(diǎn)問(wèn)題，目前普遍應(yīng)用的是抗Xa因子活性檢測(cè)?？筙a因子活性檢測(cè)只是反映了LMWH對(duì)凝血過(guò)程某一點(diǎn)的影響，它提供具體病例使用LMWH藥代動(dòng)力學(xué)的某些情況[5]，即抗Xa因子活性可較好反映LMWH的有效血藥濃度，通過(guò)檢測(cè)血漿中抗因子X(jué)a活性評(píng)估LMWH抗凝治療的療效。有國(guó)外研究者針對(duì)平常不需要監(jiān)測(cè)的伊諾肝素進(jìn)行Anti-Xa活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)幾乎有三分之一的用藥患者Anti-Xa水平在治療范圍之外[6]。在接受伊諾肝素治療的肥胖和非肥胖兒科患者對(duì)抗Xa活性水平進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)平均初始抗Xa水平在肥胖兒科患者中較高，但并未達(dá)到需要調(diào)整劑量的程度。但肥胖患者需要更密集的監(jiān)測(cè)來(lái)避免超出治療范圍水平的用藥及潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)[7]。在高靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的創(chuàng)傷患者中，利用Anti-Xa監(jiān)測(cè)調(diào)整施用達(dá)肝素鈉劑量進(jìn)行預(yù)防處理能有效降低靜脈血栓發(fā)生率[8]。對(duì)于血液透析的老年患者，使用LMWH抗凝將抗因子X(jué)a活性維持在0.4～1.0IU/ml范圍安全有效，有利于老年患者充分透析，維持患者血漿白蛋白和血紅蛋白水平，血液透析中使用LMWH的患者可以通過(guò)檢測(cè)抗Xa因子活性達(dá)到個(gè)體化抗凝治療[9]。胡大一等[10]專家認(rèn)為，針對(duì)ACS肥胖患者應(yīng)通過(guò)監(jiān)測(cè)抗Xa活性水平指導(dǎo)LMWH用藥，同時(shí)，針對(duì)腎功能不全、老年患者施用LMWH應(yīng)進(jìn)行抗Xa活性監(jiān)測(cè)。王雷、賈三慶等在抗Xa因子活性測(cè)定評(píng)價(jià)LMWH在急性冠脈綜合征(ACS)的治療中的安全性和有效性得出，抗Xa因子活性>0.5IU/ml的患者，其30天無(wú)死亡、急性再閉塞或急診血運(yùn)重建事件，無(wú)嚴(yán)重出血事件，表明此治療方案較為安全有效[11]。陳紀(jì)林[12]認(rèn)為，為規(guī)范LMWH使用方法，臨床醫(yī)師開醫(yī)囑時(shí)統(tǒng)一到抗Xa活性單位并保持患者至少在0.5IU/ml以上以達(dá)到抗血栓形成作用。也有學(xué)者認(rèn)為，LMWH對(duì)非大面積肺栓塞的治療具有良好的效果，以其為起始用藥，臨床情況迅速穩(wěn)定，可達(dá)到治愈的標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)率低[13]。但是，有部分老年肺栓塞患者仍然不能治愈，甚至栓塞面積繼續(xù)擴(kuò)大。根據(jù)LMWH體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)要達(dá)到明顯抑制血栓形成的作用,其抗Xa因子活性至少在0.5IU/ml以上,低于0.5IU/ml則抗血栓的作用不能得到充分的保證。林梓卿等認(rèn)為，LMWH在抗Xa因子活性﹥0.5IU/ml時(shí)即可達(dá)到有效抗凝活性,若抗Xa因子活性﹥1.5IU/ml則臨床出血發(fā)生率明顯增加[14]。

3.肺栓塞的抗凝治療

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是指肺動(dòng)脈及其分支被內(nèi)源性或外源性栓子堵塞，導(dǎo)致肺循環(huán)和呼吸功能障礙而引起一系列臨床和病理生理改變的綜合征，肺血栓栓塞癥占PE的絕大多數(shù)，通常所說(shuō)的PE即指PTE，非血栓性PE發(fā)生率低，故本文主要針對(duì)PTE做相關(guān)論述。PE是常見(jiàn)的呼吸和心血管急癥一，為第三大常見(jiàn)心血管疾病[15]。對(duì)于沒(méi)有禁忌癥的PE患者，應(yīng)常規(guī)給予抗凝治療。傳統(tǒng)的抗凝藥物有普通肝素和低分子肝素。眾多研究發(fā)現(xiàn)，UFH和LMWH兩者的抗凝療效并無(wú)顯著差異。對(duì)于急性大面積肺血栓栓塞的患者，靜脈滴注UFH可以更快地達(dá)到抗凝作用，此時(shí)往往選用UFH以盡快扭轉(zhuǎn)病情。且普通肝素主要在肝臟代謝，對(duì)于嚴(yán)重腎衰竭患者優(yōu)于LMWH。而LMWH抗凝血因子X(jué)a的活性強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)及血小板減少癥的發(fā)生率較低，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，對(duì)于急性非大面積肺栓塞患者，LMWH的安全性及有效性尤為明顯。但LMWH主要在腎臟代謝，對(duì)于腎功能不全，尤其是老年患者須慎用，必要時(shí)要進(jìn)行低分子肝素監(jiān)測(cè)。傳統(tǒng)的肝素監(jiān)測(cè)指標(biāo)為活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及活化凝血時(shí)間(ACT)[16～18]，而英國(guó)指南更推薦進(jìn)行抗Xa活性水平對(duì)LMWH的監(jiān)測(cè)，尤其在老年人、妊娠婦女、肥胖、腎功能不全的患者中更建議進(jìn)行抗Xa監(jiān)測(cè)LMWH的施用[19]。此外，APTT及ACT易受環(huán)境影響，監(jiān)測(cè)作用有失標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)常規(guī)皮下注射低分子肝素并不敏感而不能用于其劑量的監(jiān)測(cè)。由于UFH及LMWH抗凝機(jī)制主要是抑制FXa的活性，故通過(guò)監(jiān)測(cè)抗Xa活性可評(píng)估肝素抗凝治療程度，從而確?？鼓委煹陌踩院陀行浴Ｔ谥委熃o藥尤其是首次給藥48小時(shí)后，也要通過(guò)監(jiān)測(cè)抗Xa因子活性單位來(lái)評(píng)估抗凝活性，以更好進(jìn)行劑量調(diào)整。

4.小結(jié)與展望

綜上所述，國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為抗Xa活性測(cè)定增進(jìn)了低分子肝素檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化，且是監(jiān)測(cè)LMWH的唯一方法，故更偏向于將抗Xa活性列為肝素施用指南的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。目前抗Xa因子活性檢測(cè)在老年肺栓塞肝素抗凝治療中的研究甚少，但結(jié)合國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道，不難推斷抗Xa因子水平能夠更好地指導(dǎo)肝素，尤其是低分子肝素對(duì)老年患者肺栓塞的有效治療，監(jiān)測(cè)肝素使用抗Xa將會(huì)是未來(lái)實(shí)驗(yàn)室發(fā)展的趨勢(shì)，原因如下：APTT試劑的敏感性對(duì)于室間差異的結(jié)果會(huì)有影響，抗Xa在實(shí)驗(yàn)室中更易標(biāo)準(zhǔn)化，國(guó)內(nèi)外部分醫(yī)院已經(jīng)使用抗Xa替代aPTT監(jiān)測(cè)。通過(guò)肝素監(jiān)測(cè)，可快速達(dá)到抗凝治療的效果，患者處于治療范圍內(nèi)的時(shí)間更長(zhǎng)，從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓復(fù)發(fā)的概率，縮短住院時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療資源。但是，肝素使用的監(jiān)測(cè)還需要進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化。

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Research progress of heparin monitoring in the treatment of pulmonary embolism in the elderly

(ZHOUJing,ZHAOGuohou,YUANKaifen,WANGYueping,HEChengyan.Thesecondhospitalofkunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】The pulmonary embolism (PE) is a common cardiovascular disease to elderly patients in China,which the possibility of having in the old aged 65～90 is 3 times than before,and 10% of patients will relapse within 1 years.It has reached a consensus that heparin anticoagulant therapy is the basic treatment of pulmonary embolism.By finding the most suitable scope of anticoagulation through heparin monitoring,it can achieve the objectives of the anticoagulant treatment more quickly,make more time in the treatment range and reduce the incidence of side effects.This paper reviews the clinical application of heparin in the treatment of pulmonary embolism in elderly patients.

【Key words】Pulmonary, Embolism, Heparin, Monitoring, Aged, Anticoagulant, Therapy

作者單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院干療二科650101

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.03.028

收稿日期：2016-4-17