李 旻，李 華，汪溪潔，馬 璟

（國家上海新藥安全評價研究中心，上海201203）

蟾酥心臟毒性研究進展

李 旻，李 華，汪溪潔，馬 璟

（國家上海新藥安全評價研究中心，上海201203）

近年來，人們對中藥的不良反應日趨重視。蟾酥作為臨床廣泛應用和已知的具有心臟毒性的名貴中藥，人們迫切希望明確其毒性機制以及與血藥濃度的關系。蟾酥中主成分之一蟾蜍甾烯類物質的化學結構與地高辛類似，也屬于強心苷類化合物。它具有興奮和抑制心臟的雙重效果，在低劑量時可興奮心肌導致心動過速和快速心律失常，而在高劑量時可抑制心肌導致傳導阻滯和緩慢心律失常。Na+-K+-ATP酶作為調節(jié)心肌能量和細胞內鈣離子濃度的樞紐，蟾蜍甾烯類物質通過結合酶的α亞基可產生抑制作用，從而導致心肌細胞鈣超載和能量紊亂，這可能是蟾酥心臟毒性的主要機制。本文分別從心臟毒性物質基礎、整體動物實驗、酶和離子通道、脂質代謝和離子穩(wěn)態(tài)、藥動學與心臟毒性的相關性等方面綜述蟾酥心臟毒性的研究進展。

蟾酥；心臟毒性；Na+-K+-ATP酶；鈣超載

蟾酥是我國傳統名貴藥材之一，為蟾蜍科動物中華大蟾蜍（Bufo gargarizans Cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostictus Schneider）耳后腺和皮膚腺分泌的白色漿液加工、干燥而成。蟾酥化學成分復雜，主要有蟾蜍甾烯類、20，21-環(huán)氧蟾蜍內酯類、蟾毒色胺類、甾醇類以及腎上腺素、多糖、蛋白質、氨基酸和有機酸等［1-3］?，F代藥理和臨床應用表明其具有強心、升壓、鎮(zhèn)痛以及抗腫瘤等多種藥理活性［3］。

雖然蟾酥對多種病癥有良好的療效，但其毒性較大，在中國古代多部醫(yī)經如《本草經疏》、《本草便讀》和《本草求真》等中均有關于“蟾酥性有毒，若欲內服，勿過三厘，慎毋單使”的記載，現代臨床上也有因誤食或誤用蟾酥而致人中毒甚至死亡的報道［4］。其臨床不良反應主要表現為頭暈頭痛、口唇或四肢麻木、嗜睡出汗、膝反射遲鈍或消失及驚厥等神經系統癥狀；胸悶心悸、陣發(fā)性房性心動過速、竇性心動過緩伴竇性心律不齊、房室傳導阻滯及傳導延遲、心房纖顫、輕度發(fā)紺、四肢冰冷和血壓下降等循環(huán)系統癥狀，死亡患者心臟組織病理學檢查可見心肌輕度水腫和少量紅細胞外滲；惡心嘔吐，甚至吐出血液、腹痛腸鳴、腹瀉等消化系統癥狀［5-7］。隨著對藥物安全性的關注和科學技術手段的進步，人們對其毒性機制進行了深入研究，這對指導臨床用藥和開發(fā)減毒增效的新制劑意義重大。故本文就近年來蟾酥心臟毒性研究以及藥物代謝動力學研究進展進行綜述。

1 心臟毒性物質基礎

已知蟾酥的心血管不良反應發(fā)生率高，主要是由于其藥理活性成分蟾蜍甾烯類物質化學結構與地高辛類似，具有強心苷樣作用，即在小劑量時具有強心作用，大劑量時卻有明顯的心臟毒性。據報道，蟾酥及其蟾蜍甾烯類單體化合物蟾毒靈的強心作用分別是人體內源性強心苷物質喹巴因的60～500和1000倍［8］。故蟾蜍甾烯類物質是蟾酥心血管毒副作用的物質基礎［9］。蟾蜍甾烯類物質中蟾毒靈（bufalin，BL）、華蟾酥毒基（cinobufagin，CBG）和脂蟾毒配基（resibufogenin，RBG）3種活性單體化合物占較大比重，三者含量合計為5%～10%。目前，與蟾酥心臟毒性相關的研究均集中于蟾酥或上述3個中藥單體。

2 蟾酥或其單體的心臟毒性

2.1 整體動物實驗

在對Beagle犬的毒性實驗中，急性給予蟾酥組出現劑量依賴性心率減慢、S-T振幅降低和T波倒置等癥狀；連續(xù)28 d給藥，心臟和胃腸道是蟾酥組的毒性靶器官［10-11］。在對蟾蜍和豚鼠心臟的研究中得到基本相似的研究結果，即在一定濃度下，蟾酥在短時間內可使蟾蜍或豚鼠心臟出現心動過速，房室傳導阻滯，室性心律失常；長時間則導致心律減慢，心功能損傷等癥狀［12-13］。

動物實驗結果與臨床結果有一定程度的相似性，但是動物實驗外推到人的過程中仍存在諸多問題，如種屬間的差異、遺傳背景差異及費用高等，同時也缺乏深入的藥物毒性機制研究。

2.2 酶和離子通道

2.2.1 心肌細胞膜ATP酶

有研究顯示，蟾酥和強心苷類物質類似，可以通過與心肌Na+-K+-ATP酶α亞基結合抑制其活性［8，14］，從而導致Na+濃度升高，細胞內Na+超載可刺激反向Na+/Ca2+交換電流（Na+/Ca2+exchange current，INCX）的增強而致細胞內Ca2+超載，Ca2+超載可誘發(fā)鈣致鈣釋放（calcium-induced calcium release，CICR），進而導致心室動作電位異常、心律失常［15］和心肌收縮功能紊亂、細胞損傷或死亡等［16］。其中致心律失常的原因可能如地高辛相似，激活鈣調蛋白激酶Ⅱ途徑［17-18］。還有研究顯示，蟾酥對Ca2+-ATP酶和對Mg2+-Ca2+-ATP酶也有抑制作用，從而進一步促進心肌細胞內Ca2+超載［19］。此外，通過計算機模擬技術顯示，強心苷類物質抑制Na+-K+-ATP酶可以導致豚鼠心肌細胞線粒體損傷，氧自由基清除減弱，產量增加，從而產生氧化應激損傷［20］。

2.2.2 L型電壓依賴性鈣通道

早在2002年就有研究報道，推測蟾毒靈對心肌Ca2+濃度的影響不僅僅與抑制Na+-K+-ATP酶有關，還可能與對L型電壓依賴性鈣通道的作用有關［13］，但是一直未能證實。直到最近有研究顯示，華蟾酥毒基能夠濃度依賴的抑制大鼠心室肌L型鈣電流（L-type Ca2+current，ICa-L），上移ICa-L電流-電壓曲線，左移ICa-L激活曲線和失活曲線，其半數抑制濃度（the half maximal inhibitory concentration，IC50）為納摩爾級。同時，ICa-L電流-電壓曲線上移，而其激活、峰值、反轉電位未改變，提示華蟾酥毒基在不同電位時對ICa-L具有均勻一致的阻斷作用［21］。

L型鈣通道是竇房結和房室結細胞的除極電流，也是房、室和浦肯野纖維的平臺期電流。治療劑量下的L型鈣通道抑制劑可以減少細胞外Ca2+內流，延長有效不應期，降低心肌自律性，從而起到抗心律失常的作用，并且抑制Ca2+超載起到保護缺血心肌的作用。而對正常心肌細胞L型鈣通道過度抑制，則Ca2+內流受抑制使竇房結和房室結的自律性降低，傳導減慢，導致房室傳導阻滯甚至心臟停搏。

有趣的是，已知Ca2+進入細胞內主要途徑有2條，分別是L型Ca2+通道和反向Na+/Ca2+交換電流（Na+/Ca2+exchange current，INCX）。故而在蟾酥對心臟的不同細胞（如心室肌、心房肌、房結和房室結）的影響中，究竟是L型Ca2+通道的影響還是反向INCX占有主導地位仍然有待于進一步研究。

2.3 脂質代謝和離子穩(wěn)態(tài)

磷脂和脂肪酸廣泛參與和調控人體多種生理活動。應用代謝組學技術研究推測［22］，蟾酥導致心臟損傷的途徑可能有2條：一是通過阻礙自由脂肪酸再酰化，進而導致磷脂合成減少和花生四烯酸含量增加；二是通過激活PKC通路可引起磷脂酶A2活性增強，進而加速磷脂水解并產生大量游離花生四烯酸。2條通路都干擾了脂質代謝，產生大量游離的花生四烯酸，從而影響心肌正常功能，嚴重時可致心肌梗塞和心絞痛。應用基因芯片技術研究結果顯示，蟾酥對心臟的影響主要涉及以下內容：抑制與離子穩(wěn)態(tài)有關的基因Fxyd3，影響Na+-K+-ATP酶活性，續(xù)而增強心肌收縮力；激活與肌動蛋白構建有關的基因Rnd1，促進肌動蛋白絲的分解和細胞黏附性的喪失，進而破環(huán)心肌細胞骨架；抑制抗氧化劑血漿銅藍蛋白基因的表達，而銅藍蛋白可以將Fe2+氧化為Fe3+，防止脂肪、DNA和蛋白質的氧化破壞，銅藍蛋白被抑制則導致鐵離子穩(wěn)態(tài)失衡，最終導致心肌細胞凋亡［23］。上述實驗取樣時間均為蟾酥給藥后2 h，雖然無法據此判斷蟾酥對基因的影響是直接還是間接作用，但以上結果為研究蟾酥的心臟毒性提供了新的視野，有助于探索蟾酥心臟毒性的生物標志物。

3 藥動學與心臟毒性的相關性

藥物代謝動力學研究有助于尋找中藥毒性的物質基礎。有研究顯示，大鼠單次口服蟾毒靈吸收迅速，2 min即可檢測出該物質，血藥濃度10～30 min可達峰［24］；大鼠單次靜脈注射蟾酥提取物，測得蟾毒靈、華蟾酥毒基和脂蟾毒配基3種蟾蜍甾烯類成分代謝迅速，給藥30 min時，血藥濃度均降至cmax的1/5以下［25］。

新西蘭兔單次靜脈注射蟾酥提取物（蟾毒靈、華蟾酥毒基和脂蟾毒配基所占含量大于95%），其中華蟾酥毒基代謝非常迅速，5 min時幾乎檢測不到。蟾毒靈和脂蟾毒配基90 min后基本檢測不到［26］，且半衰期與大鼠靜脈注射結果相似，均在24 min左右。

Beagle犬單次靜脈注射給予蟾酥提取物（蟾毒靈、華蟾酥毒基和脂蟾毒配基所占含量大于95%），蟾毒靈、華蟾酥毒基和脂蟾毒配基同大鼠和兔相似，代謝迅速，90 min后血漿中幾乎檢測不到，且半衰期也與大鼠和兔接近［27］。還有研究進行了Beagle犬單次口服給藥和重復給藥毒性實驗的藥代動力學和毒物效應動力學相關性分析。結果顯示，單次給藥實驗中，脂蟾毒配基和蟾毒靈在血漿中的濃度與心律下降相關［28］，提示脂蟾毒配基和蟾毒靈是心臟毒性物質基礎。同時，該實驗還發(fā)現，重復給藥未見脂蟾毒配基和蟾毒靈等蟾酥成分蓄積。

上述研究結果有助于了解蟾酥的代謝特性，提示蟾酥吸收和代謝快，持續(xù)時間短暫，長期服用不會產生藥物蓄積。如果能在此基礎上進一步研究蟾酥或其有效單體的主要代謝產物、組織分布、血漿蛋白結合率以及與肝藥酶的相互作用等代謝參數，將更加有益于指導臨床用藥。

4 解毒劑

有研究顯示，哇巴因可能通過信號轉導通路減輕蟾毒靈的心臟毒性［29］；苯妥英鈉、利多卡因（鈉通道阻滯藥）和普萘洛爾（β腎上腺素受體拮抗藥）能對抗蟾酥致心律失常作用［30］；而維拉帕米（鈣通道阻滯藥）雖然在早期能抑制蟾酥所致心律失常，但是會加重晚期的心臟傳導阻滯［30-31］；胺碘酮（延長動作電位時程藥）對減輕蟾酥所致心臟毒性無效［30］。一些中藥有效成分也具有對抗蟾酥心臟毒性的作用，如黃芪甲苷、人參總皂苷和西洋參總皂苷，推測其機制可能與改善心肌Na+-K+-ATP酶活性和降低細胞Ca2+濃度有關［32］。而牛黃及其衍生物膽紅素和?；撬峥赡苁峭ㄟ^直接或間接調節(jié)Ca2+、鈉離子通道來減輕蟾酥的心臟毒性［35-36］。中藥復方制劑麝香保心丸［22］、丹羚心舒［33］和六神丸［34］等中均含有蟾酥，然而其心臟毒性并不明顯，可能與上述復方制劑中同時含有牛黃或人參有關。

尋找蟾酥的解毒劑，既有助于從側面驗證蟾酥的毒性機制，也有助于指導臨床用藥。目前多從原有復方制劑成分或抗心律失常的大框架中尋找可能的解毒劑，期望隨著科技的進步，明確蟾酥的心臟毒性機制，從而尋求更有針對性的解毒藥物。

5 展望

現有研究結果很好地揭示了蟾酥心臟毒性的物質基礎，但是缺乏應用人源性細胞的研究，與人體的相關性仍然欠缺。同時，已有研究應用膜片鉗技術顯示蟾酥和華蟾酥毒基對神經系統鈉、鉀離子通道有顯著影響，而對鈣通道無影響［37-38］，提示將該技術應用于分析蟾酥對人源化心臟鉀、鈉和鈣離子通道的毒性特點以及與離子通道的結合位點將是未來主要的突破口之一。另有研究通過X-ray晶體結構在分子水平來闡釋強心苷與Na+-K+-ATP酶的結合［39］，若運用此技術分析人源化心肌細胞上Na+-K+-ATP酶與蟾酥的結合特點，也將是比較有意義的研究方向。此外，可以推定蟾蜍應對心肌細胞的多個離子通道均有作用，故而其對心臟的作用應為對離子通道的綜合效果。最新的科技手段已經可運用計算機模型模擬人體軀干二維模型［40］同時評價對人體鉀和L型鈣通道的綜合作用，預期不久的將來此技術也可用于評價蟾酥的心臟毒性。

《中國藥典》中要求以華蟾酥毒基和脂蟾毒配基的含量作為蟾酥的質控指標，而忽略了另外1個主要成分蟾毒靈。最新的研究顯示，各產地的蟾酥上述3種成分的含量和之間的比例差別巨大［41］，故而待明確蟾酥的心臟毒性機制后，比較三者之間的毒性大小，既可完善蟾酥的質量控制體系，保證其用藥的安全性和有效性，亦可能開發(fā)出新的中藥單體。

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Progress of experimentalresearch on cardiotoxicity of Chansu

LIMin，LIHua，WANG Xi-jie，MA Jing
（NationalShanghaiCenter for New Drug Safety Evaluation and Research，Shanghai201203，China）

AS a result of a better understanding，people pay increasing attention to the adverse effectof traditional Chinese medicine.Chansu as a rare Chinese traditionalmedicine has been widely used in clinical treatment and known to have cardiotoxicity.The mechanism and relationships with blood drug concentrations need to be elucidated urgently.Bufadienolides，whose chemicalstructure is similar to that of digoxigenin，are the major component of Chansu and also belong to cardiac glycosides. They show both excitation and inhibition effects on the heart.Myocardialcells can not only be excitedto trigger tachycardia and rapid arrhythmias ata low dose，butinhibited to induce heartblock and slow arrhythmias ata high dose.As the key regulator ofintracellular energy and calcium ion concentration，Na+/K+ATPase can be inhibited by bufadienolides through a combination ofalpha subunits ofthe enzyme，resulting in calcium overload and energy disorders in myocardialcells.This mightbe the main mechanism of cardiotoxicity.In this paper，the progress in experimental research of substances of cardiotoxicity，animal tests，enzyme and ion channel，lipid metabolism and ion homeostasis，correlations between pharma?cokinetics and cardiotoxicity are reviewed.

Chansu；cardiotoxicity；Na+/K+ATPase；calcium overload

The projectsupported by NationalScience and Technology Major Projectof China（2015ZX09501004-002-006）；and ShanghaiR&D Public Service Platform Project（13DZ2290100）

MA Jing，E-mail：jma@ncdser.com

R285.1

A

1000-3002-（2016）05-0605-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.05.019

2015-05-02接受日期：2016-03-18）

（本文編輯：齊春會）

國家重大科技專項（2015ZX09501004-002-006）；上海市研發(fā)公共服務平臺專項（13DZ2290100）

李旻，博士研究生，主要從事心臟毒理學研究，E-mail：mli@ncdser.com

馬璟，E-mail：jma@ncdser.com