王建國(guó)，肖娟，楊遠(yuǎn)濱

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經(jīng)皮脊髓直流電刺激的研究進(jìn)展

王建國(guó)1，肖娟2，楊遠(yuǎn)濱3

［摘要］經(jīng)顱直流電刺激作為一種成熟的非侵襲性腦刺激技術(shù)取得了顯著的臨床效果。目前有學(xué)者將直流電刺激技術(shù)應(yīng)用到脊髓上，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮脊髓直流電刺激可影響脊髓傳導(dǎo)束及脊髓環(huán)路的電活動(dòng)，從而起到治療慢性疼痛及改善運(yùn)動(dòng)功能的作用。本文介紹經(jīng)皮脊髓直流電刺激的生物學(xué)效應(yīng)、安全性及潛在的臨床意義。

［關(guān)鍵詞］經(jīng)皮脊髓直流電刺激；脊髓；疼痛；肌張力；綜述

［本文著錄格式］王建國(guó)，肖娟，楊遠(yuǎn)濱.經(jīng)皮脊髓直流電刺激的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2016，22（5）:548-551.

作者單位：1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院康復(fù)科，北京市100053；2.北京小湯山醫(yī)院康復(fù)科，北京市102211；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，北京市100102。

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為一種新興的非侵襲性腦刺激技術(shù)日趨成熟。tDCS能夠利用恒定、低強(qiáng)度（1～2 mA）的直流電調(diào)節(jié)皮層興奮性，影響該皮層支配的特定活動(dòng)，并具有后續(xù)效應(yīng)［1-2］。tDCS在治療慢性疼痛［3-4］、帕金森病［5］、癲癇［6-7］、腦卒中［8-9］、抑郁癥［10-11］等疾患中有顯著效果。

已知大腦與脊髓有很多聯(lián)系纖維。目前有學(xué)者將直流電刺激技術(shù)應(yīng)用于脊髓，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮脊髓直流電刺激（transcutaneous spinal direct current stimulation，tsDCS）可以調(diào)節(jié)脊髓傳導(dǎo)束及脊髓環(huán)路的電活動(dòng)，從而影響脊髓及其以上水平支配的活動(dòng)。

1　對(duì)脊髓傳導(dǎo)束的影響

1.1脊髓后索

Cogiamanian等研究tsDCS對(duì)健康受試者上行軀體感覺(jué)傳導(dǎo)通路的影響［12］。他們將刺激電極置于T10棘突位置，參考電極置于右側(cè)肩部（電極片大小5×7 cm），電流強(qiáng)度2.5 mA，持續(xù)15 min（該參數(shù)下電流密度為0.071 mA/cm2，刺激區(qū)域接受總電量為63.9 mC/cm2，遠(yuǎn)低于引起組織損傷的閾值［13］），利用體感誘發(fā)電位評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)極刺激可以顯著降低頭皮C3點(diǎn)記錄到的刺激脛神經(jīng)所得P30波幅，可持續(xù)20 min；陰極刺激對(duì)該電位無(wú)明顯影響。

類比直流電刺激作用于周?chē)窠?jīng)元軸突的效應(yīng)，Cogiamanian等推測(cè)，陽(yáng)極tsDCS使脊髓后索的感覺(jué)神經(jīng)元軸突超極化，達(dá)到“陽(yáng)極阻滯”［14］的效果。雖然P30電位波幅下降，但潛伏期受到的影響，這與Priori等發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)極直流電刺激作用于周?chē)窠?jīng)時(shí)，只影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅并不影響潛伏期［15］一致。陽(yáng)極tsDCS只能阻滯部分軸突發(fā)出的神經(jīng)沖動(dòng)，其余軸突并未受影響，這種效應(yīng)稱為不完全的陽(yáng)極阻滯［16］。

1.2脊髓丘腦束

tsDCS不僅可以調(diào)節(jié)脊髓后索傳導(dǎo)，對(duì)脊髓丘腦束也具有調(diào)節(jié)作用。Truini等研究了tsDCS對(duì)健康受試者足部及口周激光誘發(fā)電位（laser evoked potentials，LEPs）和痛覺(jué)耐受的影響［17］。LEPs是以專門(mén)的激光刺激器選擇性激活A(yù)δ及C纖維感受器，通過(guò)盤(pán)狀電極在頭皮特定位置記錄到的電位［18］，LEPs主要取決于直徑較小的Aδ有髓纖維［19］。實(shí)驗(yàn)者將刺激電極置于T10棘突位置，參考電極置于右側(cè)肩部（電極片大小5×7 cm），電流強(qiáng)度2.5 mA，持續(xù)20 min。發(fā)現(xiàn)陽(yáng)極tsDCS可顯著降低激光刺激器刺激足部產(chǎn)生的LEPs波幅，而陰極刺激未見(jiàn)類似影響；不論陰極還是陽(yáng)極刺激均未改變刺激口周LEPs，可知得直流電刺激引起的變化發(fā)生在脊髓水平。此實(shí)驗(yàn)中，研究者同時(shí)利用足部冷加壓實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)tsDCS對(duì)于疼痛耐受的影響，發(fā)現(xiàn)受試者接受陽(yáng)極刺激比接受陰極刺激耐受相同疼痛刺激的時(shí)間延長(zhǎng)；而疼痛閾值并沒(méi)有發(fā)生明顯變化［17］。

Meyer-Friessem等進(jìn)行了一項(xiàng)包括24名健康受試者的假性對(duì)照、單盲實(shí)驗(yàn)［16］。將陽(yáng)極電極置于健康受試者T11棘突位置，參考電極置于左肩后部（電極片大小5×7 cm），電流強(qiáng)度2.5 mA，持續(xù)15 min。發(fā)現(xiàn)陽(yáng)極tsDCS能明顯減低高強(qiáng)度機(jī)械刺激帶來(lái)的痛覺(jué)感受，這種效應(yīng)能持續(xù)1 h；但陽(yáng)極tsDCS對(duì)單次脈沖電刺激帶來(lái)的痛覺(jué)感受沒(méi)有影響。

2　對(duì)脊髓水平反射活動(dòng)的影響

tsDCS不僅可以調(diào)節(jié)軀體上行的感覺(jué)傳導(dǎo)通路，也可以影響脊髓水平的反射活動(dòng)。Winkler等［20］研究tsDCS對(duì)于H反射波幅及H反射激活后抑制［21］（H反射波幅在Ⅰa類傳入纖維激活后8～12 s內(nèi)降低）的影響。研究者利用一對(duì)40 cm2極性相反自粘性液體明膠海綿電極，刺激電極置于T11棘突左側(cè)旁開(kāi)2 cm，參考電極置于左側(cè)鎖骨下區(qū)，電流強(qiáng)度2.5 mA，持續(xù)時(shí)間15 min；在此參數(shù)下，受試者接受的電流密度0.063 mA/cm2，總電量56 mC/cm2［13］。

Hmax/Mmax代表α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性。研究發(fā)現(xiàn)，刺激前后該指標(biāo)變化并無(wú)顯著性差異；陽(yáng)極刺激誘發(fā)H反射激活后抑制持續(xù)下降，陰極刺激后則持久上升，偽刺激沒(méi)有明顯變化。提示tsDCS能夠改變Ⅰa傳入纖維-α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸效率，但不影響α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性［20］。

Cogiamanian等研究tsDCS對(duì)11名健康受試者下肢屈曲反射的影響［22］。屈曲反射屬于單突觸脊髓反射，可由電刺激相關(guān)感覺(jué)神經(jīng)引出，是用于評(píng)價(jià)止痛效果的神經(jīng)生理學(xué)工具之一［23］。它由早期反射成分RⅡr和晚期反射成分RⅢr組成。研究證明，RⅡr是由與疼痛無(wú)關(guān)的Aβ纖維介導(dǎo)的反射成分；而RⅢr是由興奮閾較高且與傳導(dǎo)疼痛相關(guān)的Aδ纖維介導(dǎo)的反射成分。已知RⅢr的閾值與痛覺(jué)閾值相關(guān)，其波幅與痛覺(jué)的感知水平相關(guān)，因此可反映脊髓水平的痛覺(jué)傳導(dǎo)［24］。受試者先后接受陽(yáng)極刺激和偽刺激。陽(yáng)極刺激時(shí)電流強(qiáng)度2 mA，持續(xù)15 min，刺激電極置于T10棘突水平，參考電極置于右側(cè)肩部。發(fā)現(xiàn)陽(yáng)極刺激可抑制屈曲反射，同時(shí)使RⅢr成分波幅降低27A；效應(yīng)至少持續(xù)30 min。之前的研究表明tsDCS并不影響α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性［20］，可以推測(cè)tsDCS通過(guò)調(diào)整單突觸反射部分傳導(dǎo)通路的興奮性來(lái)抑制疼痛躲避反射。這與Truini等發(fā)現(xiàn)的tsDCS對(duì)LEPs影響一致［17］。兩實(shí)驗(yàn)均提示tsDCS陽(yáng)極刺激可減弱脊髓痛覺(jué)傳入通路上的神經(jīng)沖動(dòng)。

tsDCS起效的確切機(jī)制還不明確，尚不能完全用Melzack等提出的用于闡述硬脊膜外脊髓電刺激止痛效果的“閘門(mén)控制學(xué)說(shuō)”［25］解釋。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為疼痛的閘門(mén)開(kāi)關(guān)位于脊髓后角，其開(kāi)放依賴于傳導(dǎo)與疼痛無(wú)關(guān)的粗大纖維（Aβ纖維）及有關(guān)的細(xì)小纖維（Aδ纖維）的放電程度；電刺激激活A(yù)β纖維時(shí)，因該纖維閾值低、傳導(dǎo)速度快，興奮傳導(dǎo)至脊髓后角使脊髓后角膠質(zhì)細(xì)胞興奮，關(guān)閉疼痛閘門(mén)；Aδ纖維閾值高、傳導(dǎo)速度慢，它所傳導(dǎo)的痛覺(jué)沖動(dòng)傳入受阻，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。Cogiamanian等的研究中，陽(yáng)極tsDCS并非直接激活周?chē)窠?jīng)Aβ纖維而發(fā)揮止痛作用［22］。脊髓電刺激止痛效果依賴于對(duì)痛覺(jué)投射區(qū)域持續(xù)且嚴(yán)格同步的刺激輸入［26］。目前研究中，tsDCS只在刺激開(kāi)始時(shí)電極片覆蓋區(qū)域產(chǎn)生短暫的麻木或燒灼感，刺激開(kāi)始后刺激強(qiáng)度恒定且始終低于引起明顯主觀感受的閾值。在陽(yáng)極刺激下，皮膚脫離最初短暫不適感后，下肢屈肌反射仍保持不變［22］。對(duì)于Truini等的研究［18］，我們推測(cè)tsDCS主要在脊髓水平發(fā)揮作用。人類疼痛躲避反射的調(diào)控主要通過(guò)復(fù)雜的神經(jīng)元間網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)完成，該系統(tǒng)整合了周?chē)窠?jīng)的感覺(jué)輸入、多感覺(jué)反饋及脊髓水平以上中樞系統(tǒng)下傳信息的投射［27］。在坐骨神經(jīng)損傷的貓模型中，脊髓刺激（spinal cord stimulation，SCS）可顯著減少貓脊髓后角深層廣動(dòng)力神經(jīng)元自發(fā)放電頻率，并抑制失神經(jīng)支配［28］。

綜上所述，tsDCS可通過(guò)直接激活脊髓節(jié)段水平的中間神經(jīng)元（如廣動(dòng)力神經(jīng)元）或調(diào)節(jié)脊髓后索與后角之間信息傳輸，發(fā)揮減弱脊髓痛覺(jué)傳導(dǎo)通路上神經(jīng)沖動(dòng)的作用。簡(jiǎn)而言之，ts-DCS可以通過(guò)調(diào)節(jié)腦干及丘腦皮層系統(tǒng)的中繼站，即脊髓環(huán)路，發(fā)揮抑制脊髓傳導(dǎo)通路的效應(yīng)。

3　對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后運(yùn)動(dòng)功能的影響

3.1肌張力

Ahmed等將tsDCS作用于脊髓損傷后肌肉痙攣大鼠模型，研究大鼠小腿三頭肌的張力變化［29］。發(fā)現(xiàn)方向從脊髓到坐骨神經(jīng)的直流電刺激抑制脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元，降低大鼠小腿三頭肌的肌張力；相反方向（坐骨神經(jīng)到脊髓）的直流電刺激興奮脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元，提高大鼠小腿三頭肌肌張力。

3.2腦卒中恢復(fù)期患者步行功能

tDCS對(duì)于下肢機(jī)器人輔助下的步行訓(xùn)練沒(méi)有顯著影響，可能因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)的發(fā)起和順利執(zhí)行需要腦和脊髓的聯(lián)合組織［30-31］。Picelli等發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合陽(yáng)極tDCS、陰極tsDCS及下肢機(jī)器人輔助步行訓(xùn)練，可改善腦卒中患者步行能力，效應(yīng)在2周后仍明顯［32］。tDCS陽(yáng)極置于損傷側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)，陰極置于對(duì)側(cè)眶上部，電流強(qiáng)度2 mA，持續(xù)20 min；tsDCS陰極置于T10棘突，陽(yáng)極置于健側(cè)肩部，電流強(qiáng)度2.5 mA，持續(xù)20 min（電極片大小均為5×7 cm），每天2次，每周5 d，連續(xù)2周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)極tDCS及偽刺激tsDCS組、偽刺激tDCS及陰極ts-DCS組，在下肢機(jī)器人輔助訓(xùn)練下6分鐘步行能力測(cè)試改善均較實(shí)驗(yàn)組少。該組患者平均病程4.7年，未納入急性及亞急性期腦卒中患者。

4　安全性

雖然tDCS和tsDCS均為無(wú)創(chuàng)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，但對(duì)于安全問(wèn)題的重視仍必不可少。Nitsche等提出，決定tDCS安全性的變量為電流密度和單位面積所接受的總電量［13］。文獻(xiàn)描述電流密度＜25 mA/cm2［33］及總電量＜216 C/cm2［34］時(shí)不會(huì)引起組織損傷。目前研究的tDCS刺激參數(shù)遠(yuǎn)低于這一標(biāo)準(zhǔn)，只會(huì)引起刺激開(kāi)始時(shí)及結(jié)束后短時(shí)間內(nèi)電極片覆蓋區(qū)域的麻木不適感。tDCS的刺激方案中鮮有不良事件報(bào)道［35］。

tsDCS目前并未見(jiàn)不良事件報(bào)道。Cogiamanian等分析表明，tsDCS刺激前及刺激結(jié)束即刻，血清神經(jīng)元非特異性烯醇化酶（一種反映神經(jīng)元損傷的敏感和特異指標(biāo)）沒(méi)有顯著性差異，提示無(wú)相關(guān)損傷［12］。但tsDCS安全性數(shù)據(jù)仍相對(duì)匱乏，即使目前tsDCS的刺激參數(shù)借鑒于tDCS，仍不能完全排除引起潛在不良反應(yīng)的可能。如應(yīng)用高強(qiáng)度局部電流可能會(huì)透過(guò)椎間孔影響脊髓。今后將tsDCS應(yīng)用于臨床進(jìn)行大樣本、高電量重復(fù)刺激時(shí)，利用MRI技術(shù)或波譜分析監(jiān)測(cè)安全性，避免誘發(fā)不良事件是必不可少的［12］。

5　結(jié)論及展望

近年來(lái)關(guān)于tsDCS可改變脊髓功能證據(jù)的文獻(xiàn)相對(duì)較少，這些變化的生理學(xué)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。目前沒(méi)有太成熟的非侵襲性刺激技術(shù)適用于脊髓，因此將tsDCS應(yīng)用于臨床非常有意義。tsDCS具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，提示可以部分替代目前的有創(chuàng)刺激，治療一些脊髓相關(guān)的功能紊亂。在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域，已發(fā)現(xiàn)tsDCS可改善腦卒中慢性恢復(fù)期患者的步行功能［32］。結(jié)合相關(guān)研究成果，將tsDCS應(yīng)用于調(diào)整肌張力增高或肌張力遲緩的治療將有重大臨床意義。

不管將直流電刺激應(yīng)用于頭顱還是脊髓，目前最大的限制因素是后續(xù)效應(yīng)僅能持續(xù)幾小時(shí)甚至幾分鐘。而延長(zhǎng)后續(xù)效應(yīng)依賴于更優(yōu)化的刺激參數(shù)。重復(fù)刺激是解決后續(xù)效應(yīng)維持的方法之一，但是如何設(shè)計(jì)重復(fù)刺激參數(shù)使治療效應(yīng)最大化而又安全可行，亟需進(jìn)一步探索。

目前tsDCS的研究主要刺激胸髓，應(yīng)該稱為經(jīng)皮胸髓直流電刺激，對(duì)頸髓及腰髓刺激的研究較少，這也是今后研究的方向。

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Progress of Transcutaneous Spinal Direct Current Stimulation（review）

WANG Jian-guo1，XIAO Juan2，YANG Yuan-bin3
1.Department of Rehabilitation，Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing 100053，China；2.Department of Rehabilitation，Beijing Xiaotangshan Hospital，Beijing 102211，China；3.Department of Rehabilitation，Wangjing Hospital，ChinaAcademy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China

Correspondence to YANG Yuan-bin.E-mail:duyiran0506@126.com

Abstract：As a kind of mature non-invasive brain stimulation technology，transcranial direct current stimulation（tDCS）has shown significance in clinic.Recently，DCS has been applied over the scalp to the spinal cord，named transcutaneous spinal direct current stimulation （tsDCS），that may modulate the spinal cord tracts and spinal cord loop electrical activity at segmental level，and may benefit in the treatment of chronic pain and motor dysfunction after injury of nervous system.This paper reviewed physiological effects，safety considerations and potential clinical applications of tsDCS.

Key words:transcutaneous spinal direct current stimulation；spinal cord；pain；muscle tone；review

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.05.013

［中圖分類號(hào)］R454.1

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1006-9771（2016）05-0548-04

作者簡(jiǎn)介：王建國(guó)（1989-），男，漢族，山東萊蕪市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)損傷后運(yùn)動(dòng)功能障礙康復(fù)。通訊作者：楊遠(yuǎn)濱（1967-），女，漢族，四川成都市人，博士，副主任醫(yī)師，主要研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)損傷和疾病康復(fù)、骨科康復(fù)、老年病康復(fù)。E-mail:duyiran0506@126.com。

收稿日期：（2016-03-28修回日期：2016-04-11）