吳衛(wèi)兵，劉景新，劉曉丹，王振偉，嚴(yán)雋陶

核因子κB在運(yùn)動(dòng)防治慢性阻塞性肺疾病患者骨骼肌萎縮中的作用機(jī)制①

吳衛(wèi)兵1，劉景新1，劉曉丹2，王振偉3，嚴(yán)雋陶2

慢阻塞性肺疾?。–OPD）具有明顯的肺外損傷效應(yīng)，可引起呼吸肌和外周骨骼肌的萎縮，嚴(yán)重影響患者呼吸功能和生活質(zhì)量，其中核因子κB（NF-κB）過度激活被認(rèn)為是COPD患者骨骼肌萎縮的一種重要因素。本文從NF-κB激活與COPD患者骨骼肌蛋白降解和骨骼肌細(xì)胞再生之間關(guān)系，分析NF-κB在COPD患者骨骼肌萎縮中的作用及運(yùn)動(dòng)對(duì)COPD骨骼肌NF-κB通路的影響。

慢性阻塞性肺疾??；骨骼肌萎縮；運(yùn)動(dòng)；核因子κB；綜述

［本文著錄格式］吳衛(wèi)兵，劉景新，劉曉丹，等.核因子κB在運(yùn)動(dòng)防治慢性阻塞性肺疾病患者骨骼肌萎縮中的作用機(jī)制［J］.中國康復(fù)理論與實(shí)踐，2016，22（10）：1171-1174.

CITED AS：Wu WB，Liu JX，Liu XD，et al.Mechanism of nuclear factor-κB in skeletalmuscle atrophy during prevention and treatment of exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（10）：1171-1174.

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種嚴(yán)重影響人類健康的肺部疾病，可引起廣泛的肺外損傷效應(yīng)。其中骨骼肌萎縮和骨骼肌功能障礙是肺外損傷的突出表現(xiàn)，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，被認(rèn)為是預(yù)測患者死亡的獨(dú)立因素之一［1-2］。近年來有研究表明，大約1/3的COPD患者肺功能并沒有顯著下降，而是表現(xiàn)為明顯的骨骼肌萎縮和骨骼肌功能障礙［3］。核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）作為細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，可在炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等刺激下過度激活［4-5］，參與COPD骨骼肌萎縮的發(fā)生［6-7］。而運(yùn)動(dòng)作為COPD康復(fù)的一種重要手段，在提高患者骨骼肌纖維橫斷面積、肌力和耐力方面具有明顯康復(fù)效果［8-11］。本文在綜述NF-κB 對(duì)COPD骨骼肌萎縮作用的基礎(chǔ)上，分析運(yùn)動(dòng)對(duì)COPD骨骼肌NF-κB通路的影響，探究NF-κB在運(yùn)動(dòng)防治COPD骨骼肌萎縮中的作用機(jī)制，以提高人們對(duì)運(yùn)動(dòng)防治COPD骨骼肌萎縮的科學(xué)認(rèn)識(shí)。

1　COPD患者骨骼肌NF-κB的概述

2　NF-κB在COPD骨骼肌萎縮中的作用

NF-κB不僅是許多炎癥反應(yīng)過程的重要調(diào)節(jié)器，還參與調(diào)節(jié)骨骼肌質(zhì)量的維持。研究表明，NF-κB參與調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白與泛素的結(jié)合，上調(diào)泛素蛋白酶體途徑活性，加速骨骼肌蛋白的降解［21-23］；同時(shí)NF-κB活性的增加能夠抑制骨骼肌再生相關(guān)因子的表達(dá)，誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的發(fā)生［25-26］。

2.1NF-κB與骨骼肌泛素蛋白酶體途徑

泛素蛋白酶體途徑是骨骼肌蛋白降解的主要途徑之一，參與細(xì)胞內(nèi)80%以上的蛋白質(zhì)降解［22］。骨骼肌內(nèi)存在兩種重要的E3泛素連接酶：Atrogin-1/MAFbx和肌肉環(huán)指蛋白1（muscle ring finger protein 1，MuRF-1）。研究表明，COPD骨骼肌Atrogin-1、MuRF-1的表達(dá)升高，且伴有NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的增加［21，23］。Langen等研究發(fā)現(xiàn)，全身炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)骨骼肌NF-κB活化，骨骼肌MuRF-1 mRNA表達(dá)量提高20倍，Atrogin-1 mRNA表達(dá)量提高6倍；而M ISR小鼠MuRF-1mRNA表達(dá)量僅提高6倍，Atrogin-1mRNA的表達(dá)量僅提高3倍［21］。Crul等研究發(fā)現(xiàn)，急性加重期COPD骨骼肌力量明顯下降，股外側(cè)肌活檢顯示骨骼肌泛素蛋白酶體途徑活化，MuRF-1和MAFbx mRNA表達(dá)明顯增加［23］。研究提示，急性炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)骨骼肌NF-κB的活化，激活泛素蛋白酶體途徑，加速骨骼肌蛋白的降解，抑制NF-κB活性，能有效降低泛素蛋白酶體途徑表達(dá)，緩解骨骼肌萎縮的情況。

COPD患者膈肌萎縮是肺功能降低的主要影響因素之一。有研究表明，膈肌的萎縮同樣與肺部及全身炎癥的高表達(dá)激活NF-κB活性有關(guān)［6，17］。Haegens等研究發(fā)現(xiàn)，氣管滴入LPS增加肺部炎癥，通過提高NF-κB的活性誘導(dǎo)Atrogin-1、MuRF-1的表達(dá)，從而啟動(dòng)泛素蛋白酶體途徑，加速骨骼肌蛋白的降解，導(dǎo)致膈肌肌纖維橫斷面積的下降［6］。Testelmans等研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者膈肌肌纖維橫斷面積顯著降低，細(xì)胞質(zhì)IκBα和IκBβ抑制蛋白明顯下降，NF-κB與DNA結(jié)合復(fù)合物活性升高，膈肌MAFbxmRNA表達(dá)水平明顯增強(qiáng)［17］。

由此可知，COPD骨骼肌NF-κB活性的激活，誘導(dǎo)骨骼肌MuRF-1的表達(dá)增加，進(jìn)而激活骨骼肌泛素蛋白酶體系統(tǒng)，加速骨骼肌蛋白的降解，導(dǎo)致骨骼肌的萎縮；抑制NF-κB的活性可降低由于泛素蛋白酶體途徑的過度激活導(dǎo)致的骨骼肌萎縮。

2.2NF-κB與骨骼肌細(xì)胞再生

骨骼肌再生是COPD骨骼肌重塑和肌肉發(fā)育的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。研究表明，COPD患者骨骼肌再生受損是導(dǎo)致骨骼肌萎縮進(jìn)一步加劇的重要因素之一。肌形成調(diào)節(jié)因子（myogenic regulatory factors，MRFs）是骨骼肌再生的核心調(diào)控因子，主要包括M yoD、M yoG、MRF4、Myf5四個(gè)成員。MyoD不僅可促使靜止期的肌衛(wèi)星細(xì)胞向成肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而且能使其他類型細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等）轉(zhuǎn)化為成肌細(xì)胞，并促進(jìn)成骨骼肌細(xì)胞的進(jìn)一步融合、分化為成熟的肌纖維［24］。骨骼肌中NF-κB可通過抑制MyoDmRNA和蛋白的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)骨骼肌再生［25］，骨骼肌生成抑制蛋白的過表達(dá)同樣會(huì)抑制M yoD的表達(dá)，從而影響骨骼肌細(xì)胞的生長。

Vogiatzis等研究發(fā)現(xiàn)，低體質(zhì)量COPD患者和正常體質(zhì)量患者骨骼肌生成抑制蛋白的表達(dá)并沒有顯著差異，而低體質(zhì)量患者骨骼肌MyoD的表達(dá)明顯低于正常體質(zhì)量患者［26］。研究提示，MyoD表達(dá)的降低與NF-κB轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。Testelmans等對(duì)COPD膈肌進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，膈肌NF-κB轉(zhuǎn)錄活性增加的同時(shí)，伴隨著MyoDmRNA及蛋白水平明顯下降，細(xì)胞質(zhì)myostatin蛋白表達(dá)增加，且膈肌M yoD蛋白水平與Ⅰ型肌纖維比例呈顯著性負(fù)相關(guān)，因此認(rèn)為NF-κB的活化抑制了膈肌MyoD的表達(dá)［17］。但是，Plant等對(duì)COPD股外側(cè)肌肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，NF-κB轉(zhuǎn)錄活性與健康對(duì)照組相比并沒有顯著差異，骨骼肌生成抑制蛋白表達(dá)明顯增加［18］。提示NF-κB通路與骨骼肌再生密切相關(guān)，通過NF-κB通路可以調(diào)節(jié)COPD骨骼肌再生。

3　運(yùn)動(dòng)對(duì)COPD骨骼肌NF-κB通路的影響

3.1運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌NF-κB轉(zhuǎn)錄活性的影響

NF-κB在運(yùn)動(dòng)后可通過增加轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，有利于提高骨骼肌對(duì)內(nèi)環(huán)境的適應(yīng)性。朱榮研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌總IκBα蛋白在一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后即刻、運(yùn)動(dòng)后1 h顯著下降，運(yùn)動(dòng)1 h后NF-κB結(jié)合DNA的能力顯著上升，提示一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能夠激活NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性［27］。Mercken等研究發(fā)現(xiàn)，COPD組和健康對(duì)照組外周血液中NF-κB與DNA結(jié)合的p50和p65的活性并沒有顯著差異，一次局部運(yùn)動(dòng)2 h后，兩組外周血液p50的活性均顯著提高，而兩組p65的活性均未顯著改變；研究提示一次局部運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)形成的NF-κB與DNA的復(fù)合物主要由p50同源二聚體組成［28］。但是在其后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，COPD組外周血液單核細(xì)胞NF-κB與DNA結(jié)合的活性明顯低于健康對(duì)照組，一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后對(duì)兩組外周血液單核細(xì)胞NF-κB與DNA結(jié)合的活性沒有顯著的影響［29］。以上研究提示，一次運(yùn)動(dòng)后能夠增加健康對(duì)照組骨骼肌NF-κB的活性，加強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)；但目前對(duì)于COPD骨骼肌NF-κB的影響還存在一定的差異，尚需進(jìn)一步研究。

但值得注意的是，有研究表明長期規(guī)律的康復(fù)鍛煉能夠有效降低COPD骨骼肌NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性。Vogiatzis等研究發(fā)現(xiàn)，低體質(zhì)量組和正常體質(zhì)量組總IκB-α蛋白含量沒有顯著性差異，低體質(zhì)量患者骨骼肌磷酸化IκB-α含量與總IκB-α的量的比值是正常體質(zhì)量患者組的2倍，而通過10周的高強(qiáng)度間歇康復(fù)鍛煉后，正常體質(zhì)量和低體質(zhì)量COPD骨骼肌磷酸化IκBα與總IκBα的比值明顯降低，提示長期規(guī)律的康復(fù)鍛煉降低了COPD骨骼肌NF-κB的活性［26］。

3.2運(yùn)動(dòng)對(duì)NF-κB介導(dǎo)蛋白降解的影響

運(yùn)動(dòng)能夠通過上調(diào)骨骼肌泛素蛋白酶體途徑、自噬溶酶體途徑等降解途徑，加速清除損傷的蛋白或細(xì)胞器，為骨骼肌細(xì)胞再生提供能量和底物，同時(shí)還有利于維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。研究表明，運(yùn)動(dòng)可通過降低COPD骨骼肌NF-κB的活性，降低COPD骨骼肌蛋白的降解。Vogiatzis等通過對(duì)COPD患者進(jìn)行10周高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)NF-κB活性降低，Atrogin-1和MuRF-1蛋白表達(dá)降低［26］。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)對(duì)于COPD骨骼肌蛋白降解并沒有顯著的影響。Constantin等研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后COPD骨骼肌MAFbx、MuRF1蛋白的表達(dá)未見顯著性變化［30］。Costes等研究同樣發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后COPD骨骼肌MuRF1、Atrogin-1、Nedd4mRNA水平訓(xùn)練前后沒有發(fā)生顯著性改變［31］。上述研究結(jié)果的差異，可能與干預(yù)方式以及患者的病情有關(guān)。另外，NF-κB在運(yùn)動(dòng)過程中對(duì)COPD骨骼肌蛋白降解的影響可能受運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度以及運(yùn)動(dòng)量的影響，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3.3運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼肌再生的影響

運(yùn)動(dòng)能夠增加COPD骨骼肌再生相關(guān)基因的表達(dá)，減輕NF-κB激活對(duì)骨骼肌再生的抑制作用。Constantin等研究發(fā)現(xiàn)，8周抗阻運(yùn)動(dòng)后COPD骨骼肌MyoD表達(dá)顯著升高，細(xì)胞生成素呈現(xiàn)增高趨勢［30］。Mercken等和Raue等研究同樣發(fā)現(xiàn)，一次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后COPD組骨骼肌MyoD表達(dá)顯著升高［29，32］。但是也有研究表明，NF-κB轉(zhuǎn)錄活性受到運(yùn)動(dòng)的影響，也與COPD患者患病程度有關(guān)。Vogiatzis等研究發(fā)現(xiàn)，10周康復(fù)鍛煉后，正常體質(zhì)量COPD患者M(jìn)yoDmRNA和蛋白水平明顯增加，骨骼肌肌生成抑制蛋白mRNA和蛋白水平降低，而長期患病低體質(zhì)量COPD患者M(jìn)yoDmRNA和蛋白水平、骨骼肌肌生成抑制蛋白mRNA和蛋白水平未見明顯變化［26］。由此可見，運(yùn)動(dòng)能夠降低COPD骨骼肌NF-κB的活性，減輕對(duì)骨骼肌再生的抑制作用，促進(jìn)骨骼肌MyoDmRNA和蛋白的表達(dá)，有利于骨骼肌的重建。

4　小結(jié)

COPD患者炎癥反應(yīng)激活骨骼肌NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，增加泛素連接酶Atrogin-1和MuRF-1的表達(dá)，加速骨骼肌蛋白的降解，導(dǎo)致COPD患者骨骼肌萎縮。運(yùn)動(dòng)在防治COPD骨骼肌萎縮中有著積極的作用，不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)COPD患者骨骼肌的影響不同，單純一次的運(yùn)動(dòng)可能上調(diào)骨骼肌NF-κB的活性，促使骨骼肌蛋白降解；而長期運(yùn)動(dòng)能夠降低NF-κB活性，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞再生，其作用機(jī)制可能與長期規(guī)律運(yùn)動(dòng)能夠改善COPD炎癥反應(yīng)因素有關(guān)。不過，目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)通過降低NF-κB活性，減輕蛋白降解相關(guān)因子的表達(dá)還存在一定的爭議，但運(yùn)動(dòng)在COPD骨骼肌再生方面取得研究結(jié)果一致。

［1］Rabe KF，Hurd S，Anzueto A，etal.Globalstrategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive pulmonary disease：GOLD executive summary［J］.Am JRespir CritCareMed，2007，176（6）：532-555.

［2］Man WD，Hopkinson NS，Harraf F，et al.Abdom inalmuscle and quadriceps strength in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Thorax，2005，60（9）：718-722.

［3］Seymour JM，SpruitMA，Hopkinson NS，etal.The prevalence of quadricepsweakness in COPD and the relationship with disease severity［J］.EurRespir J，2010，36（1）：81-88.

［4］Li H，Malhotra S，Kumar A.Nuclear factor-kappa B signaling in skeletal muscle atrophy［J］.J Mol Med，2008，86（10）：1113-1126.

［5］孟思進(jìn).NF-κB信號(hào)通路與骨骼肌萎縮［J］.中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2011，33（8）：942-947.

［6］HaegensA，Schols AM，Gorissen SH，etal.NF-kappaB activation and polyubiquitin conjugation are required for pulmonary inflammation-induced diaphragm atrophy［J］.Am J Physiol Lung CellMol Physiol，2012，302（1）：L103-L110.

［7］Remels AH，Gosker HR，Langen RC，et al.Classical NF-kappaB activation impairs skeletalmuscle oxidative phenotype by reducing IKK-alpha expression［J］.Biochim Biophys Acta，2014，1842（2）：175-185.

［8］Zambom-Ferraresi F，Cebollero P，Gorostiaga EM，etal.Effects of combined resistance and endurance training versus resistance training alone on strength，exercise capacity，and quality of life in patientswith COPD［J］.JCardiopulm Rehabil Prev，2015，35（6）：446-453.

［9］陳文元，賴昕，謝韶東.耐力訓(xùn)練結(jié)合肌力訓(xùn)練對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者運(yùn)動(dòng)耐力及生存質(zhì)量的影響［J］.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2015，30（2）：152-157.

［10］Vogiatzis I，Terzis G，Stratakos G，etal.Effect of pulmonary rehabilitation on peripheralmuscle fiber remodeling in patients with COPD in GOLD stages II to IV［J］.Chest，2011，140（3）：744-752.

［11］Ramos EM，de Toledo-arruda AC，F(xiàn)osco LC，et al.The effects of elastic tubing-based resistance training compared with conventional resistance training in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease：a random ized clinical trial［J］.Clin Rehabil，2014，28（11）：1096-1106.

［12］Hayden MS，Ghosh S.Signaling to NF-kappaB［J］.Genes Dve，2004，18（18）：2195-2224.

［13］Schmukle AC，Walczak H.No one can whistle a symphony alone-how different ubiquitin linkages cooperate to orchestrate NF-kappaB activity［J］.J Cell Sci，2012，125（Pt 3）：549-559.

［14］Weih F，Durham SK，Barton DS，et al.Both multiorgan inflammation and myeloid hyperplasia in RelB-deficient mice are T celldependent［J］.JImmunol，1996，157（9）：3974-3979.

［15］Weih F，Warr G，Yang H，et al.Multifocal defects in immune responses in RelB-deficientmice［J］.J Immunol，1997，158 （11）：5211-5218.

［16］Labonte L，Coulombe P，Zago M，etal.Alterations in the expression of the NF-kappaB fam ily member RelB as a novel marker of cardiovascular outcomes during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］.PLoSOne，2014，9（11）：e112965.

［17］Testelmans D，Crul T，Maes K，et al.Atrophy and hypertrophy signalling in the diaphragm of patientswith COPD［J］.Eur Respir J，2010，35（3）：549-556.

［18］Plant PJ，Brooks D，F(xiàn)aughnan M，et al.Cellularmarkers of muscle atrophy in chronic obstructive pulmonary disease［J］. Am JRespir CellMolBiol，2010，42（4）：461-471.

［19］王力先.NF-κB信號(hào)通路與骨骼肌萎縮研究進(jìn)展［J］.生命的化學(xué)，2015，35（2）：188-192.

［20］HinzM，ScheidereitC.The IκB kinase complex in NF-κB regulation and beyond［J］.EMBORep，2014，15（1）：46-61.

［21］Langen RC，HaegensA，Vernooy JH，etal.NF-kappaB activation is required for the transition of pulmonary inflammation to muscle atrophy［J］.Am JRespir Cell Mol Biol，2012，47（3）：288-297.

［22］Attaix D，Ventadour S，Codran A，etal.The ubiquitin-proteasome system and skeletalmuscle wasting［J］.Essays Biochem，2005，41：173-186.

［23］Crul T，Testelmans D，SpruitMA，et al.Gene expression profiling in vastus lateralismuscle during an acute exacerbation of COPD［J］.Cell Physiol Biochem，2010，25（4-5）：491-500.

［24］Davis RL，Weintraub H，Lassar AB.Expression of a single transfected cDNA converts fibroblasts to myoblasts［J］.Cell，1987，51（6）：987-1000.

［25］Guttridge DC，Mayo MW，Madrid LV，et al.NF-kappaB-induced loss of M yoD messenger RNA：possible role in muscle decay and cachexia［J］.Science，2000，289（5488）：2363-2366.

［26］Vogiatzis I，Simoes DC，Stratakos G，et al.Effect of pulmonary rehabilitation onmuscle remodelling in cachectic patients with COPD［J］.Eur Respir J，2010，36（2）：301-310.

［27］朱榮.阻斷NF-κB信號(hào)對(duì)急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后泛素蛋白酶體途徑降解骨骼肌蛋白質(zhì)的影響［J］.北京體育大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，37（1）：76-81.

［28］Mercken EM，Gosker HR，Rutten EP，etal.System ic and pulmonary oxidative stress after single-leg exercise in COPD［J］. Chest，2009，136（5）：1291-1300.

［29］Mercken EM，Hageman GJ，Langen RC，etal.Decreased exercise-induced expression of nuclear factor-kappaB-regulated genes in muscle of patients with COPD［J］.Chest，2011，139 （2）：337-346.

［30］Constantin D，Menon MK，Houchen-Wolloff L，etal.Skeletal muscle molecular responses to resistance training and dietary supplementation in COPD［J］.Thorax，2013，68（7）：625-633.

［31］Costes F，Gosker H，F(xiàn)easson L，etal.Impaired exercise training-inducedmuscle fiber hypertrophy and Akt/mTOR pathway activation in hypoxemic patientswith COPD［J］.JAppl Physiol，2015，118（8）：1040-1049.

［32］Raue U，Slivka D，Jemiolo B，et al.Myogenic gene expression at rest and after a bout of resistance exercise in young （18-30 yr）and old（80-89 yr）women［J］.JAppl Physiol，2006，101（1）：53-59.

Mechanism of Nuclear Factor-κB in SkeletalM uscle Atrophy during Prevention and Treatment of Exercise in Patientswith Chronic Obstructive Pulmonary Disease（review）

WUWei-bing1，LIU Jing-xin1，LIU Xiɑo-dɑn2，WANG Zhen-wei3，YAN Jun-tɑo2
1.Key Laboratory of Exercise and Health Sciences of Ministry of Education，ShanghaiUniversity of Sport，Shanghai200438，China；2.Schoolof Rehabilitation Medicine，ShanghaiUniversity of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；3.Department of Respiratory Medicine，Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Shanghai200437，China
Correspondence to WUWei-bing.E-mail：wwb75@126.com

Chronic obstructive pulmonary（COPD）has significant extra pulmonary effects，which could induce atrophy of peripheral skeletal muscle and respiratory muscles，and significantly influence the respiratory function and quality of life.Muscle nuclear factor （NF）-κB activation plays a key role in the skeletalmuscle atrophy.This article discussed the potentialmechanisms on how NF-κB signaling pathway increasing protein breakdown and reducingmuscle regeneration.On thisbasis，weexplored the roleof NF-κB in skeletalmuscleatrophy in patientswith COPD during exercise.

chronic obstructive pulmonary disease；skeletalmuscleatrophy；exercise；nuclear factorκB；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.013

R563

A

1006-9771（2016）10-1171-04

1.國家體育總局健身氣功管理中心項(xiàng)目（No.QG2015014）；2.上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)中醫(yī)藥科研基金項(xiàng)目（No.2014LQ081A）；3.國家體育總局全民健身研究領(lǐng)域項(xiàng)目（No.2015B077）；4.上海市科委科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目（No.16JC1400503）。

1.上海體育學(xué)院，運(yùn)動(dòng)健身科技省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海市200438；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，上海市201203；3.上海岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科，上海市200437。作者簡介：吳衛(wèi)兵（1974-），男，漢族，江西高安市人，博士，副教授，主要研究方向：運(yùn)動(dòng)心肺康復(fù)。E-mail：wwb75@126.com。

1.1組成

NF-κB是一種潛在的多種刺激下參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分子反應(yīng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，其家族主要包括RelA（p65）、RelB、c-Rel、NF-κB1（p50）和NF-κB2（p52）等五類成員組成。NF-κB家族N末端是一個(gè)由300氨基酸殘基組成的高度保守的Rel同源區(qū)（Rel homology domain，RHD）。RHD包含有三個(gè)基序，分別是結(jié)合特異性DNA序列的基序、二聚化的基序和核定位的基序（NLS）。不同的NF-κB家族成員之間可形成同源或異源二聚體，參與介導(dǎo)Rel蛋白間的二聚體作用以及蛋白與DNA的特異性結(jié)合［4，12］。NF-κB家族的五類成員按其結(jié)構(gòu)、功能和合成模式的不同可分為兩組，RelA（p65）、RelB、c-Rel等C末端是轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，而p50和p52分別由蛋白前體p105和p100裂解而來，C末端則是錨蛋白重復(fù)序列。在非活化狀態(tài)下，NF-κB與前體蛋白形成二聚體或與NF-κB二聚體與其抑制因子（IκBs家族成員）形成三聚體，存在于細(xì)胞質(zhì)中。NF-κB激活后，迅速從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核移動(dòng)，啟動(dòng)多種基因的轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)多種生理過程［12-15］。

1.2激活

炎癥因子是激活NF-κB活性的重要因素。研究表明，肺部及全身炎癥反應(yīng)可通過經(jīng)典途徑激活COPD患者骨骼肌NF-κB通路，誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的發(fā)生［7，17-18］。Langen等通過氣管滴入脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)肺部炎癥因子表達(dá)增加，并伴隨小鼠體質(zhì)量的降低；氣管滴入LPS 24 h后CXC趨化因子配體1（CXCL1）、IκBαmRNA表達(dá)明顯增加，肌細(xì)胞體外培養(yǎng)同樣發(fā)現(xiàn)IκBαmRNA表達(dá)明顯增加，提示炎癥因子誘導(dǎo)了骨骼肌NF-κB的轉(zhuǎn)錄的活化［21］。值得注意的是，對(duì)M ISR小鼠（IκBα抑制小鼠）氣管滴入LPS后，體質(zhì)量下降明顯減輕。研究提示，炎癥因子的表達(dá)誘導(dǎo)NF-κB轉(zhuǎn)錄的活化參與骨骼肌的萎縮。Remels等研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子可通過經(jīng)典途徑誘導(dǎo)COPD氧化型肌纖維NF-κB的激活，肌細(xì)胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，長期腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α刺激的野生型C1C12肌管IKK-α（IκB kinase）蛋白表達(dá)明顯降低，IKK-α蛋白的過表達(dá)可阻止由于TNF-α刺激導(dǎo)致的氧化型肌纖維相關(guān)因子表達(dá)降低。對(duì)COPD骨骼肌進(jìn)行肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，骨骼肌TNF-αmRNA表達(dá)明顯增加，IKK-α蛋白的表達(dá)明顯降低，提示炎癥因子TNF-α誘導(dǎo)COPD骨骼肌NF-κB的活化是通過降低IKK-α的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)［7］。

（2016-06-06

2016-07-12）