許揚(yáng)揚(yáng) 張?zhí)旌?王繼軍 肖澤萍

·綜述·

精神分裂癥患者海馬受損導(dǎo)致記憶缺陷的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展☆

許揚(yáng)揚(yáng)*張?zhí)旌?王繼軍*肖澤萍△

精神分裂癥 海馬 記憶

大量研究結(jié)果提示精神分裂癥患者存在記憶功能受損，特別是陳述性記憶。且陳述性記憶受損被認(rèn)為主要與海馬結(jié)構(gòu)、功能等方面的異常有關(guān)[1]，有研究報(bào)道精神分裂癥患者的海馬存在解剖學(xué)、生化、遺傳學(xué)等方面改變[2]，但是海馬這些改變引起精神分裂癥患者記憶缺陷的具體機(jī)制目前未有研究能完全闡明。本文主要回顧精神分裂癥患者海馬受損的相關(guān)研究，探討精神分裂癥患者記憶障礙的行為學(xué)表現(xiàn)與海馬結(jié)構(gòu)、功能間關(guān)系，提出海馬損傷導(dǎo)致精神分裂癥患者記憶功能缺陷的理論假設(shè)模型，并詳述該理論模型的解剖學(xué)、電生理、生化、遺傳等方面基礎(chǔ)，并就未來(lái)研究中應(yīng)該注意的問(wèn)題提出相應(yīng)建議。

1 精神分裂癥患者存在陳述性記憶受損

精神分裂癥患者表現(xiàn)出的陳述性記憶受損在精神分裂癥前驅(qū)期、急性期、恢復(fù)期都可能發(fā)生[3]，這種記憶受損持久且穩(wěn)定，不受疾病嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間的影響。有研究表明，盡管陳述性記憶受損也發(fā)生于其他一些精神疾病的患者，但精神分裂癥患者的陳述性記憶受損顯得更為嚴(yán)重且明顯[4]。

陳述性記憶是指對(duì)事件事實(shí)情景及它們之間相互聯(lián)系的記憶，這種記憶形式能夠用語(yǔ)言來(lái)描述。陳述性記憶主要與內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)有關(guān)，包括CA1區(qū)、CA2區(qū)、CA3區(qū)、齒狀回、下托等海馬的相關(guān)結(jié)構(gòu)，以及其周?chē)谋侵芷印⒑ｑR旁回、內(nèi)嗅皮層[5]。WIBLE[5]回顧之前文獻(xiàn)報(bào)道的因?yàn)橥鈧叭毖阅X損傷等因素而引起海馬損害的患者，發(fā)現(xiàn)這些患者表現(xiàn)出陳述性記憶受損，說(shuō)明海馬是陳述性記憶產(chǎn)生及發(fā)揮功能的關(guān)鍵區(qū)域。

2 海馬受損導(dǎo)致精神分裂癥患者記憶缺陷的理論模型

建立精神分裂癥患者海馬受損導(dǎo)致記憶缺陷的理論模型，首先是基于記憶過(guò)程的兩個(gè)概念：模式完成與模式分離。海馬接收外界信息后，將該信息內(nèi)部的各組成元件分開(kāi)進(jìn)行編碼儲(chǔ)存，使得各個(gè)組成元件具有自己獨(dú)特的特征，這樣有利于區(qū)分多個(gè)相似度較大的記憶事件，這種將信息分開(kāi)編碼儲(chǔ)存的過(guò)程稱(chēng)為模式分離[6]。這些信息元件雖然被分開(kāi)編碼儲(chǔ)存，但在特定情境觸發(fā)下仍能重新整合成一個(gè)整體，這整合檢索的過(guò)程就稱(chēng)為模式完成[6]。

海馬對(duì)記憶的儲(chǔ)存和調(diào)用主要是通過(guò)模式完成及模式分離過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)。齒狀回到海馬CA3區(qū)的谷氨酸能通路介導(dǎo)模式分離過(guò)程，該過(guò)程將接收的信息進(jìn)行分離后加以?xún)?chǔ)存，反映海馬對(duì)記憶的輸入過(guò)程；而CA3區(qū)到CA1區(qū)的谷氨酸能通路介導(dǎo)模式完成過(guò)程，在面對(duì)特定刺激時(shí)，將編碼儲(chǔ)存的各記憶元件重新整合成一個(gè)整體，反映海馬對(duì)記憶的輸出過(guò)程[7]。CAROL等[8]提出海馬損傷導(dǎo)致精神分裂癥患者記憶功能障礙的理論模型：精神分裂癥患者的海馬通路中，從齒狀回到CA3區(qū)的谷氨酸遞質(zhì)等轉(zhuǎn)運(yùn)減少，即模式分離過(guò)程減弱，長(zhǎng)期的低谷氨酸遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)使得CA3區(qū)神經(jīng)元突觸可塑性改變，通過(guò)降低CA3區(qū)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)反應(yīng)的閾值，保證較低的谷氨酸輸入就可以引起神經(jīng)反應(yīng)，而CA3區(qū)的反應(yīng)閾值降低則使得CA3區(qū)至CA1區(qū)模式完成過(guò)程增強(qiáng)。精神分裂癥患者由于模式分離減弱導(dǎo)致海馬區(qū)分編碼儲(chǔ)存記憶元件的能力下降，這些儲(chǔ)存的記憶元件由于未能很好地按一定特征分類(lèi)編碼，記憶元件相互之間存在重疊的部分，這些重疊部分被重復(fù)編碼導(dǎo)致占用過(guò)多的記憶空間，正常記憶容量下降；而增強(qiáng)的模式完成過(guò)程則可能使精神分裂癥患者在面對(duì)刺激時(shí)，對(duì)之前儲(chǔ)存的記憶元件產(chǎn)生過(guò)度檢索及調(diào)用，產(chǎn)生大量無(wú)關(guān)的記憶信息，從而整合出錯(cuò)誤或非邏輯的記憶，導(dǎo)致精神病性妄想或其他一些異常輸出。

3 精神分裂癥患者海馬受損的機(jī)制

上述理論模型的建立是基于海馬的超微結(jié)構(gòu)，即齒狀回、CA3區(qū)、CA1區(qū)及與上述區(qū)域相連接的神經(jīng)通路改變，這些區(qū)域及通路的改變可能影響區(qū)域間谷氨酸遞質(zhì)的傳遞，進(jìn)而影響記憶過(guò)程?，F(xiàn)已有多方面研究證據(jù)支持該理論假設(shè)模型。

3.1 解剖學(xué)異常NARR等[9]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者出現(xiàn)海馬體積和形態(tài)改變，主要體現(xiàn)在CA1及CA2區(qū)前中部體積減少，這些區(qū)域是模式分離及模式完成過(guò)程的關(guān)鍵區(qū)域，這種結(jié)構(gòu)改變可能在一定程度上引起相應(yīng)功能改變。賈艷濱等[10]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬左側(cè)體積減少，且與患者的精神癥狀有關(guān)。UNN等[11]通過(guò)磁共振檢查發(fā)現(xiàn)相比于正常對(duì)照，精神分裂癥患者海馬CA4區(qū)錐體細(xì)胞減少及CA3區(qū)的苔蘚纖維突觸減少，同時(shí)海馬下托體積減小程度與其陳述性記憶表現(xiàn)存在一定相關(guān)性，精神分裂癥患者海馬各亞區(qū)發(fā)生的不同組織學(xué)上改變說(shuō)明其海馬各亞區(qū)可能存在不同類(lèi)型的損傷。上述結(jié)果都說(shuō)明精神分裂癥患者海馬的解剖學(xué)異?？赡苁瞧溆洃浫毕莸幕A(chǔ)。

3.2 腦血流灌注異常研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥癥狀與海馬局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）升高有關(guān)，在對(duì)患者予抗精神病藥物治療后，發(fā)現(xiàn)其癥狀緩解的同時(shí)海馬內(nèi)rCBF恢復(fù)正常[12]，提示精神分裂癥患者海馬的局部代謝增高可能與其精神癥狀等有關(guān)。TALATI等[13]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬CA1區(qū)出現(xiàn)腦血容量（cerebral blood volume，CBV）升高，而在CA3區(qū)出現(xiàn)CBV輕微下降，提示精神分裂癥患者可能出現(xiàn)海馬CA1區(qū)功能過(guò)度活躍，而CA3區(qū)功能活性相對(duì)降低。且該研究發(fā)現(xiàn)CA1區(qū)的CBV與精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀，如幻覺(jué)妄想，有一定的相關(guān)性[13]。這在一定程度上支持上面提到的理論模型假設(shè)，即因?yàn)镃A1區(qū)功能活躍導(dǎo)致模式完成增強(qiáng)，對(duì)記憶信息過(guò)度檢索而產(chǎn)生錯(cuò)誤的記憶，而CA3區(qū)功能相對(duì)受抑制則體現(xiàn)在精神分裂癥患者的記憶受損。

3.3 電生理表現(xiàn)異常事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERP）的幾個(gè)成分如P300、P50等均起源于顳區(qū)，這些成分可能與精神分裂癥患者海馬功能有重要聯(lián)系。如LAURSEN等[14]發(fā)現(xiàn)海馬受損的患者出現(xiàn)P300波幅下降，且與其記憶功能等認(rèn)知表現(xiàn)存在相關(guān)性。KAREN等[15]發(fā)現(xiàn)未服藥精神分裂患者的海馬CA3區(qū)細(xì)胞對(duì)外來(lái)刺激進(jìn)行反應(yīng)的能力受損，表現(xiàn)為P50波幅下降。這些研究結(jié)果在一定程度上揭示了模式分離及模式完成過(guò)程異常的電生理學(xué)機(jī)制。

3.4 神經(jīng)生化方面異常上述理論模型的主要機(jī)制是谷氨酸通路異常，谷氨酸遞質(zhì)是海馬記憶過(guò)程中模式完成及模式分離過(guò)程的主要遞質(zhì)，具有重要作用，而其他遞質(zhì)則對(duì)谷氨酸遞質(zhì)的分泌、傳導(dǎo)等各方面產(chǎn)生影響，如γ-氨基丁酸通路、多巴胺能通路及膽堿能通路的異常。

3.4.1 谷氨酸遞質(zhì) GEDDES等[16]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬齒狀回的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartate，NMDA）受體功能及亞型構(gòu)成發(fā)生改變，GluN2B蛋白是NMDA受體的一種亞型，精神分裂癥患者海馬中該蛋白數(shù)量減少，特別是左側(cè)海馬減少43%。由于該蛋白數(shù)量及功能的改變，可能引起從齒狀回到CA3區(qū)的谷氨酸能通路傳導(dǎo)產(chǎn)生異常，從而導(dǎo)致模式分離過(guò)程受損。KOLOMEETS等[17]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞功能出現(xiàn)改變，且該研究認(rèn)為這種改變可能導(dǎo)致谷氨酸能遞質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。PINACHO等[18]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬的刺激蛋白4（stimulatory protein 4，Sp4）和刺激蛋白1（stimulatory protein 1，Sp1）蛋白的受體上調(diào)，認(rèn)為這可能引起精神分裂癥患者谷氨酸能受體信號(hào)下調(diào)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)相應(yīng)的記憶受損。

3.4.2 γ-氨基丁酸（γ-am inobutyric acid，GABA）通路 WHISSELL等[19]研究發(fā)現(xiàn)GABAa受體缺乏的小鼠表現(xiàn)出記憶受損及齒狀回區(qū)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育異常，該研究認(rèn)為在齒狀回的GABAa受體對(duì)記憶形成過(guò)程具有促進(jìn)作用，可以增強(qiáng)模式分離過(guò)程。BENES等[20]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬CA1、CA3等區(qū)域中谷氨酸脫羧酶67（glutamate decarboxylase67，GAD(67)）減少。GAD為GABA的合成酶，腦內(nèi)的GABA由谷氨酸脫羧而成，由于精神分裂癥患者海馬內(nèi)GAD減少導(dǎo)致GABA遞質(zhì)減少，可能引起精神分裂癥患者記憶缺陷[21]。

3.4.3 多巴胺能通路 LODGE等[22]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬區(qū)的多巴能神經(jīng)元活性增高，這種活性增高與精神分裂癥患者的記憶缺陷等癥狀有一定關(guān)聯(lián)。MORAGA等[23]發(fā)現(xiàn)海馬內(nèi)多巴胺受體可以影響海馬內(nèi)谷氨酸能通路的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而對(duì)記憶功能產(chǎn)生影響。

3.4.4 膽堿能通路 TREGELLAS等[24]通過(guò)功能磁共振（functionalmagnetic resonance，fMRI）研究發(fā)現(xiàn)尼古丁對(duì)精神分裂癥患者海馬相關(guān)腦區(qū)如齒狀回等起抑制作用，這些患者同時(shí)表現(xiàn)出平滑追隨眼動(dòng)受損（平滑追隨眼動(dòng)表現(xiàn)被認(rèn)為與記憶有關(guān)）。YAKEL[25]提出海馬內(nèi)的α7-膽堿能受體（alpha7 nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAChR）可促進(jìn)海馬內(nèi)谷氨酸釋放，從而間接影響海馬模式分離及模式完成過(guò)程，引起一系列認(rèn)知記憶等方面的損害。

3.5 遺傳學(xué)異常FAVRE等[26]提出在精神分裂癥患者生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，部分精神分裂癥易感基因，如載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因、甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因等，在齒狀回、CA3、CA1區(qū)出現(xiàn)表達(dá)減少或表達(dá)過(guò)度，CA3區(qū)涉及突觸傳導(dǎo)及樹(shù)突細(xì)胞發(fā)育等的基因出現(xiàn)表達(dá)下調(diào)，這導(dǎo)致精神分裂癥患者記憶下降，思維散漫。該研究還發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者大腦CA1區(qū)某些易感基因出現(xiàn)表達(dá)改變，推測(cè)這可能與精神分裂癥前驅(qū)期癥狀包括工作記憶受損等有關(guān)[26]。DUAN等[27]發(fā)現(xiàn)在成人海馬神經(jīng)元中，精神分裂癥斷裂基因1（disrupted-in-schizophrenia 1，DISC1）表達(dá)產(chǎn)物可能對(duì)成人大腦記憶、認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)的功能起調(diào)節(jié)作用。上述結(jié)果提示海馬相關(guān)的記憶缺陷存在一定遺傳基礎(chǔ)。

4 總結(jié)與展望

目前研究現(xiàn)已明確海馬受損與精神分裂癥患者記憶缺陷之間存在一定關(guān)系，患者的海馬存在解剖、生化、遺傳等方面異常，這些異常引起記憶缺陷的更深層機(jī)制有待進(jìn)一步研究。關(guān)于海馬受損與精神分裂癥患者記憶缺陷的關(guān)系，目前已提出幾種可能的模型假設(shè)，如本文提到的谷氨酸缺陷模型，該模型具體機(jī)制以及在這些機(jī)制基礎(chǔ)上建立的相應(yīng)治療精神分裂癥新思路，將會(huì)是今后研究的一大方向。

[1] PIRNIA T,WOODS RP,HAMILTON LS,et al.Hippocampal dysfunction during declarative memory encoding in schizophrenia and effects of genetic liability[J].Schizophr Res,2015,161 (2-3):357-366.

[2] CHEVALEYRE V,PISKOROWSKI RA.Hippocampal area CA2:An overlooked but promising therapeutic target[J].Trends Mol Med,2016,22(8):645-655.

[3] STONEWS,HSIX.Declarativememory deficits and schizophrenia:problems and prospects[J].Neurobiol Learn Mem,2011,96 (4):544-552.

[4] TUULIO A,PERALA J,SAARNISI,et al.Cognitive functioning in severe psychiatric disorders:A general population study[J]. Eur A rch Psychiatry Clin Neurosci,2011,261(6):447-456.

[5] W IBLE CG.Hippocampal physiology,structure and function and the neuroscience of schizophrenia:a unified account of declarativememory deficits,workingmemory deficits and schizophrenic symptoms[J].Behav Sci,2013,3(2):298-315.

[6] BAKKER A,KIRWAN CB,MILLER M.Pattern separation in the human hippocampal CA 3 and dentate gyrus[J].Science, 2008,319(5870):1640-1642.

[7] TAMMINGA CA,SOUTHCOTT S,SACCO C,et al.Glutamate dysfunction in hippocampus:relevance of dentate gyrus and CA3 signaling[J].Schizophr Bull,2012,38(5):927-935.

[8] CAROL A,ANA D,ANTHONY D.The Hippocampal Formation in Schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2010,167(10): 1178-1193.

[9] NARR KL,THOMPSON PM,SZESZKO P,et al.Regional specificity of hippocampal volume reductions in first episode schizophrenia[J].Neuro Image,2004,21(4):1563-1575.

[10] 賈艷濱,王穎,凌雪英,等.首發(fā)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀為主型患者腦彌散張量成像研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2009, 35(4):242-245.

[11] UNN K,LARST,LYNN M,et al.In Vivo Hippocampal Subfield Volumes in Schizophrenia and Bipolar Disorder[J].Biol Psychiatry,2015,77(6):581-588.

[12] GOOZéE R,HANDLEY R,KEMPTON MJ.A systematic review and meta-analysis of the effects of antipsychoticmedications on regional cerebral blood flow(rCBF)in schizophrenia:association with response to treatment[J].Neurosci Biobehav Rev,2014,43: 118-136.

[13] TALATIP,RANE S,KOSE S,et al.Increased hippocampal CA1 cerebral blood volume in schizophrenia[J].Neuroimage Clin, 2014,5:359-364.

[14] LAURSEN B,M?RK A,KRISTIANSEN U,et al.Hippocampal P3-like auditory event-related potentials are disrupted in a rat model of cholinergic degeneration in Alzheimer's disease:reversal by donepezil treatment[J].J Alzheimers Dis,2014,42(4): 1179-1189.

[15] KAREN A,GREG A,LAWRENCE E.Dopaminergicmodulation of the P50 auditory-evoked potential in a computermodel of the CA3 region of the hippocampus:its relationship to sensory gating in schizophrenia[J].Biol Cybern,2003,88(4):265-275.

[16] GEDDESAE,HUANG XF,NEWELL KA.GluN2B protein deficits in the left,but not the right,hippocampus in schizophrenia [J].BMC Psychiatry,2014,14(1):274.

[17] KOLOMEETS NS,URANOVA N.Ultrastructural abnormalities of astrocytes in the hippocampus in schizophrenia and duration of illness:A postmortem morphometric study[J].World J Biol Psychiatry,2010,11(2):282-292.

[18] PINACHO R,VALDIZáN EM,PILAR CUELLAR F,et al.Increased SP4 and SP1 transcription factor expression in the postmortem hippocampusof chronicschizophrenia[J].J Psychiatr Res,2014,58:189-196.

[19] WHISSELLPD,ROSENZWEIGS,LECKER I,et al.γ-aminobutyric acid typreceptors that contain theδsubunit promotememory and neurogenesis in the dentate gyrus[J].Ann Neurol,2013, 74(4):611-621.

[20] BENES FM,LIM B,MATZILEVICH D,et al.Regulation of the GABA cell phenotype in hippocampus of schizophrenics and bipolar[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104:10164-10169.

[21] LU Y,SUN X,HOU F,et al.Maintenance of GABAergic activity by neuregulin 1-ErbB4 in amygdala for fear memory[J].Neuron, 2014,84(4):835-846.

[22] LODGE DJ,GRACE AA.Hippocampal dysregulation of dopamine system function and the pathophysiology of schizophrenia[J].Trends Pharmacol Sci,2011,32(9):507-513.

[23] MORAGA-AMARO R,GONZáLEZB H, UGALDEB V. Dopamine receptor D5 deficiency results in a selective reduction of hippocampal NMDA receptor subunit NR2B expression and impaired memory[J].Neuropharmacology,2016,103:222-235.

[24] TREGELLAS JR,TANABE JL,MARTIN LF,et al.fMRI of response to nicotine during a smooth pursuit eye movement task in schizophrenia[J].Am J Psychiatry,2005,162(2):391-393.

[25] YAKEL JL.Nicotinic A Chreceptors in the hippocampal circuit: functional expression and role in synaptic plasticity[J].J Physiol,2014,592(19):4147-4453.

[26] FAVRE G,LAVENEX PB,LAVENEX P.Developmental regulation of expression of schizophrenia susceptibility genes in the primate hippocampal formation[J].Transl Psychiatry,2012,2(10): e173.

[27] DUAN X,CHANG J,GE S,et al.Disrupted-In-Schizophrenia 1 regulates integration of newly generated neurons in the adult brain[J].Cell,2007,130(6):1146-1158.

R749.3

A

2016-04-11）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.013

☆國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81201043，8136112040）；上海市科委項(xiàng)目基金（編號(hào)：15411967200）；上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉項(xiàng)目（編號(hào)：YG2014MS40）

*上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心（上海 200030）

△上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)