孫 浩， 杜曉明， 龐 露， 朱 旭， 劉立民， 菅凌燕， 肇麗梅

伏立康唑在不同人群個體化給藥方案研究現(xiàn)狀

孫 浩， 杜曉明， 龐 露， 朱 旭， 劉立民， 菅凌燕， 肇麗梅

伏立康唑； 治療藥物監(jiān)測； 基因檢測； 個體化用藥

伏立康唑（voriconazole）屬于第二代三唑類抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點，尤其對于侵襲性曲霉、氟康唑耐藥的念珠菌［1］（如克柔念珠菌等）所致感染療效好。加之良好的經(jīng)濟學(xué)特點［2］，目前伏立康唑已經(jīng)成為血液系統(tǒng)疾?。?］、免疫功能低下［4］、器官移植［5］患者治療或預(yù)防用藥的首選。一項多中心的觀察性研究［6］發(fā)現(xiàn)，在多種抗真菌治療方案中，單用伏立康唑組治療有效率達到58.3%，高于接受其他聯(lián)合用藥治療組（48.1%）或轉(zhuǎn)換治療組（ 14.4%）。因此，伏立康唑的合理應(yīng)用逐漸成為目前臨床研究的熱點問題。

1　伏立康唑治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）

即使嚴格按照伏立康唑藥品說明書中推薦的口服/靜脈劑量用藥，個體間的差異依舊很大，提示常規(guī)給藥方案（200 mg，每12小時1次，靜脈滴注）對于治療或預(yù)防可能不足，個體化治療需要進行TDM［7］。多中心回顧性研究調(diào)查201例患者的783次谷濃度監(jiān)測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)伏立康唑濃度過低（＜1.7 mg/L）與治療失敗存在明顯的相關(guān)性（19/74，26%） ，而谷濃度≥1.7 mg/L的治療失敗率明顯降低（ 6/89，7%，P＜0.01）。同時，研究也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性事件（幻聽和幻視）更多發(fā)生在伏立康唑谷濃度＞5 mg/L的患者（10/31，32% 對2/170，1.2%，P＜0.01）［8］。因此，推薦將TDM作為伏立康唑藥學(xué)監(jiān)護的一種重要方法，以提高療效，降低不良反應(yīng)［9］。常規(guī)進行TDM可以降低伏立康唑不良反應(yīng)，提高侵襲性真菌感染療效。一項單中心隨機對照單盲試驗將110例隨機分為TDM組和非TDM組。TDM組按照監(jiān)測結(jié)果對伏立康唑的劑量進行調(diào)整（目標范圍1.0～5.5 mg/L），而非TDM組接受標準的固定用藥劑量，最終評價療效以及治療后3個月中伏立康唑相關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)TDM組能降低因不良反應(yīng)引起的藥物治療中斷，提高侵襲性真菌感染的療效（81% 對57%，P＜0.05）［10］。骨髓造血干細胞移植患兒按照推薦方案給藥后，即31.5 mg·kg-1·d-1（ ＜2 歲），16 mg·kg-1·d-1（ 2～12歲） 和9.4 mg·kg-1·d-1（ ＞12歲），P = 0.034，伏立康唑的血藥濃度差異性很大，尤其對于嬰幼兒，個體間的谷濃度差異在1%～238%。但通過TDM進行劑量調(diào)整后，80%患兒可達標［11］。

TDM是否需要常規(guī)進行，目前仍有爭論。CHU等［12］分析發(fā)現(xiàn)，血藥濃度監(jiān)測結(jié)果與臨床預(yù)后并不相關(guān)，因此，認為TDM僅適用于高?；颊?，但其并未對高危患者進行具體解釋，而伏立康唑日本監(jiān)測指南將高?；颊叨x為治療效果差，疑似中毒，重癥霉菌病，持續(xù)視覺損害，合并用藥經(jīng)過CYP450酶代謝，骨髓造血干細胞移植患者預(yù)防用藥以及兒科患者（血藥濃度高度變異）［13］。

谷濃度監(jiān)測簡單易行，容易被臨床接受。一項研究發(fā)現(xiàn)，高谷濃度組（＞1 mg/L）治療有效率明顯高于低谷濃度組（≤1 mg/L）（88% 對 54%，P＜0.05），同時Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)伏立康唑谷濃度對于治療效果的預(yù)測具有重要價值。HENG等［14］通過比較肺移植患者接受口服用藥后，血漿和肺上皮細胞液中伏立康唑谷濃度，發(fā)現(xiàn)兩者線性關(guān)系良好（r2=0.87），提示血漿谷濃度可以用來代替肺組織濃度，間接評估治療效果。然而，隨著藥動學(xué)/藥效學(xué)的發(fā)展，研究者意識到以暴露-效應(yīng)關(guān)系（exposure-response relationships）預(yù)測治療效果更為科學(xué)。鑒于伏立康唑?qū)χ虏【鶰IC值對于預(yù)測治療結(jié)果的重要意義［15］，也有研究結(jié)果推薦采用Cmin/MIC，AUC/MIC作為療效評價指標［16-17］，但由于相關(guān)參數(shù)臨床難以直接獲得，可操作性較差等原因，并未被臨床廣為接受。

目前對于穩(wěn)態(tài)谷濃度范圍并沒有達成共識，但認為伏立康唑應(yīng)保持相對較窄的濃度范圍［16］。一方面，谷濃度過低，可誘導(dǎo)真菌耐藥發(fā)生：一項針對克柔念珠菌的體外獲得性耐藥研究發(fā)現(xiàn)，在體外敏感的克柔念珠菌暴露于1 mg/L 的伏立康唑5 d 后，即誘導(dǎo)產(chǎn)生了MIC高達到4 mg/L的耐藥菌株［18］；另一方面，谷濃度過高，更易發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如中樞外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，視覺改變，肝腎功能損害等。通過監(jiān)測95例患者體內(nèi)伏立康唑及其2種主要代謝產(chǎn)物（N-氧化和羥基伏立康唑）的血藥濃度，雖未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與藥物濃度的相關(guān)性，但研究承認谷濃度高更容易誘發(fā)不良反應(yīng)［19］。考慮到安全性和有效性，目前推薦伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度低限范圍1.0～1.5 mg/L，高限范圍為4～5 mg/L［20-22］。

2　基因型檢測

伏立康唑個體間差異的主要原因之一是基因代謝差異［23］。伏立康唑在人體內(nèi)80%通過CYP450氧化酶（主要為CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4）代謝，其中以CYP2C19多態(tài)性對藥物代謝影響最大。CYP2C19多態(tài)性主要包括：超快代謝型（UM）（ CYP2C19*1/*17），強代謝型（EM）（CYP2C19*1/*1），中間代謝型（IM）（CYP2C19*1/*2和CYP2C19*1/*3） 和 弱 代 謝型（PM）（ CYP2C19*2/*2、 CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3）。不同種族其表型存在明顯差異，例如，白種人中約75%為EM，而黃種人中PM比例達到15%，這種差異可造成藥物代謝的明顯差異。1例高度懷疑侵襲性曲霉感染患者（UM）在接受伏立康唑常規(guī)劑量治療后，谷濃度竟低于0.16 mg/L［24］?？紤]到伏立康唑谷濃度受CYP2C19基因多態(tài)性影響明顯，可以通過基因型檢測來預(yù)測伏立康唑體內(nèi)暴露水平，預(yù)測劑量調(diào)整方案，迅速獲得預(yù)期的治療范圍濃度，對于初始劑量選擇具有重要意義［22］。WANG等［22］分析144例患者328例次伏立康唑谷濃度數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PM患者應(yīng)當給予200 mg，每天2次，口服（或靜脈滴注），非PM患者應(yīng)給予300 mg，每12小時1次，口服或200 mg，每12小時1次，靜脈滴注。

3　不同人群用藥劑量研究

常規(guī)（固定）給藥方案并不適合所有患者人群，現(xiàn)有研究報道為成人及兒童患者，腎功能損害及腎臟替代治療患者，低白蛋白血癥和肥胖患者用藥劑量提供了相關(guān)證據(jù)支持。

3.1成人及兒童患者

目前臨床中大多沿用說明書中推薦的成人用藥劑量，即對于＞12歲，負荷劑量：6 mg/kg，每12小時1次，靜脈滴注，維持劑量：4 mg/kg，每12小時1次，靜脈滴注或200 mg，每12小時1次，口服。但群體模擬研究顯示目前推薦的口服用藥劑量可能存在不足，而通過增加口服推薦劑量（由200 mg，每12小時1次，口服，調(diào)整為300～400 mg，每12小時1次，口服）可提高達標率（由49%升高至68%～78%，本研究設(shè)定達標濃度1.5 mg/L）［25］。另外，12～14歲的患者用藥劑量應(yīng)當參考其實際體質(zhì)量。如果患者體質(zhì)量＜50 kg，應(yīng)采用兒童推薦劑量，如果體質(zhì)量≥50 kg，亦采用成人推薦劑量［26］。

個體間差異在成人和兒童間表現(xiàn)得尤為明顯。例如，預(yù)計達到成人相同水平的藥物體內(nèi)暴露量，兒童的靜脈負荷劑量、 靜脈維持劑量、 口服維持劑量需分別達到9 mg/kg、 4～8 mg/kg、 9 mg/kg（ 最大350 mg）［26］。對于2～12歲兒童，考慮到安全性等因素，不推薦負荷劑量用藥，只需給予維持劑量：200 mg，每12小時1次，靜脈滴注 或300 mg，每12小時1次，口服，且并無2歲以下兒童的用藥劑量推薦。MARKANTONIS等［27］通過研究患兒伏立康唑藥動學(xué)/藥效學(xué)特征，支持口服給藥，但考慮到兒童藥動學(xué)的高度變異性，認為固定劑量對于年長兒可能存在劑量過低風(fēng)險［28］。DRISCOLL 等［29］通過40例2～12歲免疫缺陷患兒伏立康唑靜脈滴注（7 mg/ kg，每12小時1次）序貫口服（200 mg，每12小時1次）的藥動學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，兒童應(yīng)當給予更高的劑量（高于7 mg/kg）才可達到成人血藥濃度水平，而維持劑量亦應(yīng)依照體質(zhì)量進行計算，而不是給予固定劑量。

3.2腎功能損害及腎臟替代治療患者

由于伏立康唑靜脈制劑中含有增溶劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉（sulfobutylether beta-cyclodextrin，SBECD），這使得腎功能受損患者存在SBECD體內(nèi)蓄積的潛在風(fēng)險［30］，因此，伏立康唑的靜脈劑型僅推薦用于肌酐清除率＞50 mL/min的患者。但對于腎功能受損患者伏立康唑靜脈用藥的安全性評估并未發(fā)現(xiàn)SBECD與急性腎損傷的發(fā)生存在相關(guān)性。因此，腎功能受損患者的藥物選擇取決于微生物的敏感性，并非劑型中是否含有SBECD［31］。另一項研究比較了伏立康唑與短療程脫氧膽酸兩性霉素B序貫氟康唑在腎功能不全患者中應(yīng)用的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伏立康唑靜脈用藥劑型對于中重度腎功能不全患者的念珠菌血流感染治療同樣有效，且腎毒性更小［32］。血漿置換理論上可清除體內(nèi)藥物，降低藥物治療效果，而通過比較侵襲性曲霉病患者血漿置換前后伏立康唑藥動學(xué)相關(guān)參數(shù)（AUC， CL， Vd以及T1/2）并未發(fā)現(xiàn)明顯變化，提示其在血漿置換期間并不能有效清除，不需要調(diào)整用藥劑量［33］。對于腎功能終末期患者，無論采用何種模式的透析，均不能有效清除伏立康唑在體內(nèi)的蓄積，藥物達到穩(wěn)態(tài)后，即使每日透析，體內(nèi)SBECD蓄積量仍可超過正常腎功能6.2倍［34］。而靜-靜脈血液濾過或靜-靜脈血液透析濾過治療均可有效清除體內(nèi)過多的SBECD，防止其體內(nèi)蓄積，然而對于伏立康唑并沒有明顯的清除作用，用藥劑量并不需要額外調(diào)整［35-36］。而對于有肝硬化的患者，可能需要降低伏立康唑的維持劑量［37］。

3.3低白蛋白血癥患者

多因素分析顯示伏立康唑蛋白結(jié)合率與血漿蛋白濃度成正相關(guān)（P＜0.001）［38］，低白蛋白血癥可引起游離型伏立康唑濃度升高。因此，即使伏立康唑總濃度處于正常范圍水平，異常增高的游離型伏立康唑濃度也可能引起藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生。因此，這種情況下選擇性的測定游離型伏立康唑濃度更為可靠。例如，假設(shè)患者伏立康唑蛋白結(jié)合率為50%，預(yù)期伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度上限為5.5 mg/L，則其游離型上限標準應(yīng)設(shè)置為2.75 mg/L。

3.4肥胖患者

盡管伏立康唑在臨床已經(jīng)有10年的使用經(jīng)驗，但其在肥胖患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)依舊有限?？紤]到此類人群數(shù)量的不斷增加，為有效避免用藥風(fēng)險，有必要加強對于此類人群的用藥研究。伏立康唑在人體脂肪組織中分布并不廣泛，因此，理論上肥胖患者不應(yīng)當依照實際體質(zhì)量用藥。通過回顧性隊列分析發(fā)現(xiàn)，對于Ⅱ度及以上肥胖患者應(yīng)當依據(jù)調(diào)整后體質(zhì)量給藥［39］。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，對于病態(tài)肥胖患者，按照實際體質(zhì)量給藥（4 mg/kg）更容易超出治療濃度的推薦范圍。因此，對于病態(tài)性肥胖患者，推薦按照理想體質(zhì)量或調(diào)整后體質(zhì)量給藥［40］。如果對于肥胖患者（CYP2C19的基因表型為PM）依照實際體質(zhì)量給藥，將造成患者伏立康唑的濃度進一步升高，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加［41］。而對于同種異體造血干細胞移植的肥胖患者，無論依照何種方式給藥（按體質(zhì)量給藥，包括實際體質(zhì)量，干體質(zhì)量，調(diào)整后體質(zhì)量或體表面積給藥），伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度并未發(fā)現(xiàn)明顯差異［42］，這需要我們從不斷的研究中得到答案。

4　結(jié)論

伏立康唑是臨床抗真菌治療中的重要選擇之一，但考慮到其藥動學(xué)的影響因素較多，合理開展TDM及基因型檢測仍是該藥的重要監(jiān)測指標。常規(guī)（固定）劑量并不適合所有患者人群，應(yīng)根據(jù)不同人群選擇適合的用藥劑量。臨床藥師應(yīng)當輔助醫(yī)師，充分利用TDM及基因檢測信息，為個體化用藥服務(wù)。由于目前進行的相關(guān)研究大多為單中心，回顧性研究，且受樣本數(shù)量或特定基因型受試者數(shù)量限制，實驗設(shè)計尚不完善，有必要開展更高證據(jù)級別研究，進一步明確和優(yōu)化伏立康唑的合理使用，提高藥物治療有效率，避免嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，實現(xiàn)真正意義上的個體化治療［16］。

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Current status of research on individualized dosing regimen of voriconazole in different patient populations

SUN Hao， DU Xiaoming， PANG Lu， ZHU Xu， LIU Limin， JIAN Lingyan， ZHAO Limei. （Department of Pharmacy， Shengjing Hospital of China Medical University， Shenyang 110004， China）

·信息交流·

R978.5

A

1009-7708（2016）01-099-05

10.16718/j.1009-7708.2016.01.022

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110004。

孫浩（1983—），男，碩士，主管藥師，主要從事危重癥抗感染治療。

肇麗梅，E-mail： zhaolm@sj-hospital.org。

2015-03-18

2015-04-20