毛原飛， 孫慧平， 李軍民

達(dá)托霉素治療金黃色葡萄球菌血流感染21例臨床分析

毛原飛， 孫慧平， 李軍民

目的 回顧性分析達(dá)托霉素治療金黃色葡萄球菌（金葡菌）血流感染（BSI）的療效與安全性。方法 收集2010 年8月—2013年10月期間使用達(dá)托霉素治療金葡菌BSI的21例患者，評(píng)估療效及安全性。結(jié)果 16例單純金葡菌BSI臨床治療有效率81.3%，其中耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染10例，臨床治療均有效。5例明確為合并感染性心內(nèi)膜炎的金葡菌BSI患者1例治愈，其余4例臨床癥狀改善。細(xì)菌清除時(shí)間中位數(shù)為8.5 d（3～19 d）。共觀察到2例（9.5%）與達(dá)托霉素相關(guān)的不良事件，包括1例（4.8 %）輕度血肌酸磷酸激酶（CPK）值升高和1例（4.8%）中度皮疹及瘙癢，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。結(jié)論 達(dá)托霉素治療金葡菌BSI，包括MRSA，安全有效、起效迅速。較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是CPK輕度升高，停藥后可恢復(fù)正常。

達(dá)托霉素； 金黃色葡萄球菌； 血流感染； 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌； 療效； 安全性

革蘭陽(yáng)性菌感染率近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，其中以金黃色葡萄球菌（金葡菌）感染為主，尤其是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染常使臨床治療感到棘手［1］。達(dá)托霉素作為首個(gè)環(huán)脂肽類抗生素，于2009年在中國(guó)獲得批準(zhǔn)用于臨床治療，是上述感染的重要選用藥物之一，目前適應(yīng)證包括復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染及MRSA血流感染（BSI），以及伴發(fā)的右心感染性心內(nèi)膜炎。本研究收集了21例應(yīng)用達(dá)托霉素治療金葡菌BSI的患者，現(xiàn)將治療結(jié)果報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1資料來(lái)源

收集2010年8月—2013年10月本院使用達(dá)托霉素單藥治療金葡菌BSI患者。入選標(biāo)準(zhǔn)為住院期間至少接受3 d及以上達(dá)托霉素治療的患者。

1.2方法

達(dá)托霉素靜脈滴注。劑量按每日每公斤體質(zhì)量4.0～11.1 mg，中位6.7 mg；療程7～31 d，中位13 d。1.2.1 血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 美國(guó)疾病預(yù)防控制中心對(duì)于BSI的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）血培養(yǎng)陽(yáng)性在1次或以上，陽(yáng)性病原體與其他感染部位無(wú)關(guān)。（2）患者至少有以下1項(xiàng)癥狀或體征：發(fā)熱（＞38 ℃），寒戰(zhàn)或低血壓。同時(shí)至少滿足以下任意1項(xiàng)：①若血培養(yǎng)為常見(jiàn)的皮膚定植菌，須有不同時(shí)間2次或以上的血培養(yǎng)陽(yáng)性；②若血培養(yǎng)為常見(jiàn)皮膚定植菌，血培養(yǎng)僅1次陽(yáng)性，則須同時(shí)有靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)為陽(yáng)性的同一病原菌；③血抗原測(cè)定陽(yáng)性（如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌或B群鏈球菌），且癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不能用其他部位的感染來(lái)解釋。

1.2.2細(xì)菌清除時(shí)間 第1劑用藥至血培養(yǎng)第1次轉(zhuǎn)陰的時(shí)間（d）。

1.2.3臨床療效評(píng)價(jià) 采用2014年國(guó)家藥品食品監(jiān)督局（CFDA）頒布的“抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則”評(píng)價(jià)臨床療效。療效評(píng)價(jià)分為臨床治愈和臨床無(wú)效，分別定義為：①臨床治愈，患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)，所有入選時(shí)癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；②臨床無(wú)效，患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)，所有入選時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病新的癥狀和體征和（或）使用了其他針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施。另外，此次研究將無(wú)法評(píng)價(jià)的病例判定為臨床無(wú)效（無(wú)法評(píng)價(jià)，由于患者記錄沒(méi)有包含用以判斷治愈、改善或無(wú)效的相關(guān)信息，故不能在達(dá)托霉素治療結(jié)束時(shí)確定療效）。

1.2.4安全性分析 記錄用藥過(guò)程中的不良事件，并分析與應(yīng)用達(dá)托霉素的因果關(guān)系。

2　結(jié)果

2.1一般資料

本研究共入組21例患者，其中男18例（85.7%），女3例（14.3%）；中位年齡53歲（21～93歲）。16例（76.2%）患者存在至少1種基礎(chǔ)疾病，其中2型糖尿病5例（23.8%）、心臟瓣膜病4例（19.0%）、腦出血3例（14.3%）、血液系統(tǒng)惡性腫瘤2例（9.5%）、實(shí)體惡性腫瘤2例（9.5%）、高血壓病2例（9.5%）等。

2.2患者基本情況

全組21例金葡菌BSI患者，其中MRSA 10例（47.6%），甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）4例（19.0%），耐藥不明確7例（33.3%）（未做藥敏）；合并表皮葡萄球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌BSI各1例（各4.8%）。感染部位為單純血流感染16例（76.2%），血流感染合并感染性心內(nèi)膜炎（IE） 5例（23.8%）。

2.3療效

2.3.1單純金葡菌BSI 16例（不合并IE）臨床療效 10例MRSA和2例MSSA感染患者均獲得良好的治療反應(yīng)。4例未作藥敏試驗(yàn)的患者中1例治愈，3例無(wú)效。16例患者的有效率81.3%（13/16），18.8%（3/16）無(wú)效。

2.3.2全組21例金葡菌BSI患者細(xì)菌學(xué)療效 10 例MRSA感染患者中6例獲細(xì)菌清除，4例未清除；4例MSSA感染者均獲細(xì)菌清除，7例未作藥敏試驗(yàn)患者中4例獲細(xì)菌學(xué)清除，3例未清除。全組21例中14例（66.7%）獲細(xì)菌學(xué)清除。細(xì)菌清除中位時(shí)間8.5 d（3～19）d。

2.3.3金葡菌BSI合并IE患者 5例BSI合并IE患者中3例給藥第3天達(dá)細(xì)菌清除，另2例未復(fù)查血培養(yǎng)，無(wú)法評(píng)價(jià)細(xì)菌學(xué)療效。5例患者中1例給予達(dá)托霉素31 d治療，臨床治愈出院，另4例在分別治療7、 9、 9和12 d后癥狀改善出院。

2.4安全性

共觀察到2例（9.5%）經(jīng)研究者判斷為與達(dá)托霉素相關(guān)的不良事件。其中1例（4.8%）為輕度血肌酸磷酸激酶（CPK）值升高（＜ 5倍正常范圍），未停藥，1周后隨訪CPK恢復(fù)正常；1例（4.8%）為中度皮疹及瘙癢，停藥后皮疹消失。未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3　討論

BSI和IE病死率可達(dá)16%～25%［2］。CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)血標(biāo)本中臨床分離菌株的分布以革蘭陽(yáng)性菌為主，其中金葡菌是最重要的革蘭陽(yáng)性病原菌之一［3］，而MRSA感染患者的相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)要明顯高于MSSA感染患者。近年來(lái)，全球范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)均顯示金葡菌感染中MRSA的比例逐步上升，CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2011年血液標(biāo)本中檢出的金葡菌中MRSA占42.5% （186/438）［3］，2003—2012年10年間上海地區(qū)的耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示金葡菌中MRSA的比例持續(xù)維持在56.5%～65.6%［4-13］。

目前臨床可用于治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的藥物包括萬(wàn)古霉素等糖肽類抗生素、利奈唑胺以及達(dá)托霉素。在血流感染的治療中，達(dá)托霉素與萬(wàn)古霉素同屬一線治療用藥。2011年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA） MRSA感染指南以AI證據(jù)等級(jí)推薦達(dá)托霉素用于治療BSI和自體瓣膜的IE。萬(wàn)古霉素是相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)作為初始治療MRSA感染的標(biāo)準(zhǔn)選擇，而達(dá)托霉素是全新一類環(huán)脂肽類抗生素，具有全新的抗菌作用機(jī)制。在體外，達(dá)托霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有快速的、濃度依賴性的殺菌作用，其耐藥性罕見(jiàn)，且鮮有與其他種類抗生素的交叉耐藥性［14］。有研究顯示，達(dá)托霉素治療BSI療效與萬(wàn)古霉素相當(dāng)，而不良反應(yīng)低于萬(wàn)古霉素［15］。近年來(lái)，萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA MIC的上升給該類細(xì)菌的治療帶來(lái)了困擾，MURRAY等［16］對(duì)MIC＞1 mg/L的MRSA BSI進(jìn)行了達(dá)托霉素與萬(wàn)古霉素治療的隊(duì)列研究，結(jié)果表明達(dá)托霉素可以顯著提高療效，其30 d病死率低于萬(wàn)古霉素組，同時(shí)也減少了持續(xù)性BSI的發(fā)生。

在細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)為無(wú)效的7例患者中有6例為無(wú)法評(píng)價(jià)，主要是由于本組病例數(shù)較少且基礎(chǔ)疾病較為復(fù)雜，部分患者治療后未能復(fù)查血培養(yǎng)而致評(píng)價(jià)困難。本研究中細(xì)菌清除時(shí)間中位數(shù)為8.5 d，體現(xiàn)了達(dá)托霉素起效迅速的作用特點(diǎn)。

臨床研究已經(jīng)表明達(dá)托霉素具有很好的安全性，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是CPK水平升高［15］，同時(shí)也是最常導(dǎo)致停藥的不良事件［17］。本研究中出現(xiàn)1例CPK升高患者，發(fā)生率為4.8%，與國(guó)內(nèi)外已知安全性數(shù)據(jù)相當(dāng)。該例患者并未停藥，隨訪至1周時(shí)降至正常范圍。這提示在達(dá)托霉素治療過(guò)程中，CPK的升高一般是輕度的，但用藥過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)CPK水平。從本研究可見(jiàn)，達(dá)托霉素對(duì)包括MRSA在內(nèi)的金葡菌BSI的治療表現(xiàn)出良好的抗菌效果，且起效迅速，不良反應(yīng)少見(jiàn)。但因?yàn)椴±龜?shù)較少，尚需進(jìn)一步積累臨床經(jīng)驗(yàn)。另外，本研究部分患者用藥劑量較高與療效及安全性的相關(guān)性尚需進(jìn)一步積累更多病例。

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Clinical analysis of daptomycin treatment for 21 cases of bloodstream infection caused by Staphylococcus aureus

MAO Yuanfei， SUN Huiping， LI Junmin. （Department of Hematology， Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China）

Objective To retrospectively analyze the efficacy and safety of daptomycin treatment in bloodstream infections caused by Staphylococcus aureus. Methods From August 2010 to October 2013， 21 patients received daptomycin for treatment of S. aureus bloodstream infections. We reviewed and analyzed the clinical data of these patients retrospectively. Results The clinical response rate was 81.3% for the 16 patients with uncomplicated bloodstream infection， including 10 cases of methicillin resistant S. aureus （MRSA） infection， all responding well to daptomycin. Another five patients were complicated with infective endocarditis. Of these five patients， one cured and the other four improved. The mean time to bacterial elimination was 8.5 days （3～19 days）. Daptomycin-related adverse events included 1 （4.8%） case of mild increase of serum creatine phosphokinase （CPK） and 1 （4.8%）case of moderate skin rash and pruritus. No serious adverse event was reported. Conclusions Daptomycin is effective and safe in the treatment of bloodstream infections caused by S. aureus， including MRSA. The most common adverse drug reaction is mild elevation of CPK， which can recover to normal after discontinuation of daptomycin.

daptomycin； Staphylococcus aureus； bloodstream infection； methicillin-resistant Staphylcoccus aureus； efficacy； safety

·論著·

R378.11

A

1009-7708（2016）01-0030-03

10.16718/j.1009-7708.2016.01.007

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科，上海200025。

毛原飛（1981—），女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事血液系統(tǒng)常見(jiàn)疾病診治。

孫慧平，E-mail： huipingsun@medmail.com.cn。

2014-09-29

2015-09-10