金婧茹，張?jiān)床ǎ魰苑遥詈Ｃ鳎袝詵|，和渝斌

高血壓病治療新進(jìn)展

金婧茹1，張?jiān)床?，汪曉芬1，李海明1，尚曉東1，和渝斌1

高血壓是目前最常見的心血管疾病，是全球范圍內(nèi)重大的公共衛(wèi)生問題。高血壓發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高。好的管理可提高患者生存質(zhì)量，一項(xiàng)對(duì)147個(gè)實(shí)驗(yàn)所進(jìn)行的系統(tǒng)性回顧顯示［1］，收縮壓降低10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、舒張壓降低5 mmHg，1年內(nèi)可使冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┌l(fā)生率降低20%，中風(fēng)發(fā)生率降低35%。有效、經(jīng)濟(jì)的管理，對(duì)高血壓患者很有必要。

1 高血壓治療重點(diǎn)前移

隨著高血壓治療研究逐層深入，許多研究結(jié)果提示現(xiàn)代的降壓治療理念已發(fā)生改變。不再單純追求降壓，應(yīng)考慮心血管總危險(xiǎn)，從而有利于多種危險(xiǎn)因素綜合治理的實(shí)施。研究［2］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于曾患過卒中、心梗或腎功能不全的心血管疾病極高?；颊?，降壓治療雖可減少相關(guān)并發(fā)癥再發(fā)，降低心血管事件的發(fā)生，但患者所處的極高危狀態(tài)仍難以逆轉(zhuǎn)，其今后發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。目前研究［3］提示，雖然對(duì)于無合并癥或無靶器官損害的一般高血壓患者來說，降壓治療的效益不是很明顯或需要數(shù)年甚至數(shù)十年才顯現(xiàn)，然而，關(guān)于有靶器官損害的高血壓患者的研究提示，如果對(duì)其予以積極有效的干預(yù)處理，可能改變相關(guān)的心血管危險(xiǎn)分層，進(jìn)而明顯提高預(yù)后［4］。因此，為了更合理而有效的管理高血壓，有必要將預(yù)防的戰(zhàn)線前移，重視亞臨床靶器官損害的檢出，積極予以治療。

2 常用的藥物治療

在過去的半個(gè)世紀(jì)中，抗高血壓藥物逐漸發(fā)現(xiàn)，如利尿劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）、ɑ-受體阻滯劑，甚至直接的腎素抑制劑等。根據(jù)JNCⅧ新指南提示，建議將噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI和ARB作為一線降壓藥物，不再推薦β受體阻滯劑用于高血壓的初始治療［5］。而2013版ESH/ESC高血壓指南中提出，噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB和β受體阻滯劑均可作為高血壓的初始治療［6］。需要注意的是，JNCⅧ高血壓指南是針對(duì)美國高血壓患者而制定的，不能也不應(yīng)該直接照搬到我國高血壓人群，在我國β受體阻滯劑應(yīng)用仍多，尤其是有交感神經(jīng)興奮者。高血壓患者通常伴有其他合并癥，對(duì)于不同合并癥者，藥物有效選擇可能不同，如伴慢性腎臟病者，使用ACEI或ARB對(duì)改善腎功能有益；伴心衰者，噻嗪類利尿劑優(yōu)于CCB或ACEI，ACEI又優(yōu)于ARB；伴骨質(zhì)疏松者，長(zhǎng)期服用治療劑量的β受體阻滯劑比索洛爾/阿替洛爾，患者骨密度明顯增高，骨折發(fā)生率下降［7-9］。

在高血壓的藥物治療策略方面，初治可考慮以下三種方案：①優(yōu)先選用一種合適的藥物治療，血壓控制不佳則逐漸增加至最大劑量，如若血壓仍不能達(dá)標(biāo)則開始加用第二種藥物。②先選用一種藥物治療，血壓控制不達(dá)標(biāo)時(shí)不增加該藥劑量，直接聯(lián)合應(yīng)用第二種降壓藥物。③若血壓≥160/100 mmHg，或超過目標(biāo)血壓20/10 mmHg，可直接兩種藥物聯(lián)合治療（單片復(fù)方制劑或自由處方聯(lián)合）。經(jīng)上述規(guī)范治療后血壓仍不能達(dá)標(biāo)者，需教育患者改善生活方式，同時(shí)酌情增加藥物劑量或藥物種類（僅限于噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI和ARB四種藥物，但不建議ACEI和ARB聯(lián)合應(yīng)用）。經(jīng)上述調(diào)整血壓仍不達(dá)標(biāo)時(shí)，可開始考慮增加其他降壓藥物（如β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等）。如果因禁忌證只能選用以上四種藥物中一種或是已經(jīng)使用3種藥物仍不能控制血壓至目標(biāo)值，則可從其他類別的降壓藥物中選擇。

降壓藥物聯(lián)合治療是提高血壓控制達(dá)標(biāo)率的重要途徑。為了更加有效而合理的控制血壓達(dá)標(biāo)，近年來大部分降壓臨床試驗(yàn)都采用聯(lián)合降壓治療方案。根據(jù)2013版ESH/ESC高血壓指南發(fā)布，藥物聯(lián)合應(yīng)用中，ACEI+CCB，ARB+CCB、利尿劑+CCB、ACEI+利尿劑、ARB+利尿劑為優(yōu)先推薦，利尿劑+β受體阻滯劑為有用方案，其他藥物之間理論上可聯(lián)合但缺少研究證實(shí)，而ACEI和ARB之間不推薦聯(lián)合應(yīng)用［6，10］。

3 單片復(fù)方制劑

所謂單片復(fù)方制劑（SPC），就是把兩種或三種降壓藥物合而為一。學(xué)術(shù)界對(duì)于固定劑量的復(fù)方制劑持保留態(tài)度，但近年眾多循證醫(yī)學(xué)資料證明，其能增加療效，降低副作用，增進(jìn)患者順應(yīng)性，減少費(fèi)用，加之其無需調(diào)節(jié)劑量，服用簡(jiǎn)便等［11，12］，對(duì)此則趨于肯定。2009年纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑倍博特進(jìn)入中國為單片復(fù)方制劑（SPC）在我國高血壓治療領(lǐng)域帶來了震動(dòng)。國內(nèi)已經(jīng)上市，如ACEI+氫氯噻嗪（復(fù)方卡托普利：卡托普利+氫氯噻嗪）、ARB+氫氯噻嗪（海捷亞：氯沙坦鉀+氫氯噻嗪）、β受體阻滯劑+CCB（尼群洛爾、阿替洛爾）、ACEI+CCB（氨氯地平貝那普利）、北京降壓零號(hào)（利血平+氨苯蝶啶），更齊全的復(fù)方制劑也在研發(fā)和即將上市［13］。專家認(rèn)為，SPC適用于新診斷的2級(jí)以上高血壓患者的初始治療；正在接受降壓藥物治療但尚未使用SPC者，可根據(jù)血壓控制情況換用或加用復(fù)方降壓藥物，包括血壓在140～159 mmHg/90～99 mmHg的1級(jí)高血壓患者，可換用SPC；血壓水平為2級(jí)或2級(jí)以上的高血壓患者，可選擇在單藥的基礎(chǔ)上加用合適的復(fù)方降壓藥物［14］。

4 內(nèi)皮素（ET）受體阻滯劑

內(nèi)皮素（ET）是內(nèi)皮細(xì)胞源性的，具有血管收縮性的肽類物質(zhì)，是迄今所知縮血管最強(qiáng)的物質(zhì)［15］，且其可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞膜上的eNOS轉(zhuǎn)移到線粒體中，從而影響一氧化氮（NO）的生成［16］。ET包括三個(gè)同分異構(gòu)家族：ET-1、ET-2、ET-3，而其中對(duì)心血管起主要作用的是ET-1。ET-1在許多可以影響血壓的系統(tǒng)中都發(fā)揮一定的作用，包括中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，脈管系統(tǒng)，心臟和腎臟。ET-1在調(diào)節(jié)血管、促進(jìn)血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，此外，還可通過細(xì)胞因子和粘附分子發(fā)揮促炎作用，及促進(jìn)纖維化，均是導(dǎo)致高血壓的重要因素，尤其是同時(shí)伴有代謝綜合征和（或）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化者［17，18］。內(nèi)皮素A型受體（ETA）位于血管平滑肌，是ET-1依賴的、促進(jìn)血管收縮及細(xì)胞增殖的重要調(diào)節(jié)因子［19，20］。目前，許多臨床前試驗(yàn)及少數(shù)已完成的臨床試驗(yàn)研究表明ET受體阻滯劑，尤其是ETA受體阻滯劑對(duì)高血壓患者有持續(xù)的益處。然而同時(shí)，已完成的臨床試驗(yàn)中有相對(duì)較少的試驗(yàn)，至少部分提及了ET受體阻滯劑的副作用，如致畸作用、肝毒性、睪丸毒性和精子產(chǎn)生減少。最近，一項(xiàng)有379例患有阻力性高血壓患者參與的隨機(jī)試驗(yàn)中，使用了選擇性內(nèi)皮素A受體阻滯劑—達(dá)盧生坦，發(fā)現(xiàn)其有計(jì)量依賴性的減壓作用，經(jīng)14周治療后患者收縮壓降低18.1 mmHg，舒張壓降低10.7 mmHg。另一項(xiàng)有72名正常血壓參與者的隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇性內(nèi)皮素A受體阻滯劑—阿曲生坦經(jīng)過6個(gè)月的治療后，那些有多種心血管危險(xiǎn)因素及非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病者的血壓可下降12 mmHg。 此外，與安慰劑組相比較，阿曲生坦降低快速血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、脂蛋白和尿酸水平。在未使用ACEI或ARB治療之實(shí)驗(yàn)中，阿曲生坦可降低血肌酐。因此，ET受體阻滯劑可能是重要的臨床試驗(yàn)，尤其在有阻力性高血壓、代謝綜合征和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的患者。盡管沒有試驗(yàn)把ETA受體阻滯劑與非選擇性ET受體阻滯劑相比較，然而臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明ETA受體阻滯劑的前景最好［21］。

最近一項(xiàng)關(guān)于紅細(xì)胞生成素誘導(dǎo)的高血壓的臨床實(shí)驗(yàn)中表明，其血壓升高依賴于持續(xù)升高的ET-1（紅細(xì)胞生成素可引起ET-1的升高），且通過使用ETA受體阻滯劑，可降低血壓，除了藥物治療外，實(shí)驗(yàn)中還證實(shí)通過體育鍛煉可防止高血壓的發(fā)生，其部分是因?yàn)橐种艵T-1的過度表達(dá)，進(jìn)而抑制ET-1誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和免疫活性。從此實(shí)驗(yàn)中可知，或許體育鍛煉也可防止或降低ET-1所致的高血壓［22］。

此外，高血壓藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)還包括血管多肽酶抑制劑、醛固酮合酶抑制劑、ACE2激動(dòng)劑、人血管緊張素Ⅱ受體2激動(dòng)劑、腎素受體阻滯劑等［14］。

5 抗氧化治療

雌激素通常被認(rèn)為有心血管的保護(hù)作用，因?yàn)榻^經(jīng)后的婦女高血壓的發(fā)病率較同齡男性更高，而絕經(jīng)前的婦女較同齡男性相比血壓一般更低［23，24］。雌二醇有血管舒張作用，可通過慢性調(diào)節(jié)內(nèi)皮NO合成系統(tǒng)而上調(diào)血液中NO的含量，且有輕微的抗氧化作用，盡管其機(jī)制仍未被闡明［25］。但后來，雌激素的益處漸漸被質(zhì)疑，婦女在幾種情況下會(huì)接觸雌激素，例如口服避孕藥和激素替代治療，而最近來自于婦女健康研究、國家健康協(xié)會(huì)的報(bào)道表明激素替代治療（HRT）通過單獨(dú)使用雌激素或是聯(lián)合使用雌激素和孕酮并未起到心血管的保護(hù)作用，并且在絕經(jīng)后的婦女中還可能增加冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也有研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用雌激素或是聯(lián)合使用雌激素和孕酮的激素替代治療可增加內(nèi)皮素的水平［26］，這都可能增加高血壓、冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。最近的研究結(jié)果表明，成年婦女長(zhǎng)期慢性接觸低劑量雌二醇可增高延髓頭端腹外側(cè)區(qū)（RVLM）部位超氧化水平，且引起高血壓，其中RVLM部位的氧化應(yīng)激可能在高血壓的發(fā)展中起到重要作用。雌二醇治療法增加了RVLM部位氧氣的產(chǎn)生，研究證實(shí)白藜蘆醇的抗氧化作用強(qiáng)于維生素E及維生素C，并能清除自由基，尤其是羥自由基，還可通過抑制二硫化谷胱甘肽的形成，使谷胱甘肽處于還原狀態(tài)，從而抑制自由基的形成。通過使用抗氧化藥物白藜蘆醇試圖改善雌二醇引起的高血壓效應(yīng)的研究顯示，其可減少平均動(dòng)脈壓（MAP），心率（HR），收縮壓（SBP），和舒張壓（DBP），且可防止高血壓的發(fā)生［27］。因此，應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期口服避孕藥及激素替代治療等引起的高血壓予以高度重視。

6 介入治療

對(duì)于腎動(dòng)脈狹窄所致的難治性高血壓患者，使用腎動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)和支架置入術(shù)有良好效果，且關(guān)于這方面的新的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中。主動(dòng)脈狹窄者，若狹窄部位局限，無重要側(cè)支循環(huán)，則首選介入治療。

腎上腺腺瘤引發(fā)的原發(fā)性醛固酮增多癥患者，腺瘤體積較小時(shí)使用射頻消融術(shù)可有良好療效［28］。

腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)和腎臟去神經(jīng)術(shù)是最近興起的具有革命性意義的治療頑固性高血壓的技術(shù)，目前已較廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，不過，對(duì)其遠(yuǎn)期效果仍在觀察中［29，30］。

頸動(dòng)脈竇壓力感受器刺激裝置這種新技術(shù)也是降壓領(lǐng)域中一場(chǎng)革命，為頑固性高血壓患者提供新的治療選擇，其短期作用、長(zhǎng)期持續(xù)作用及不良反應(yīng)有待于今后大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證［30，31］。

7 其他繼發(fā)性高血壓

腎實(shí)質(zhì)性高血壓在繼發(fā)性高血壓的病因中占首位，由急、慢性腎小球腎炎或其他原因所致的腎實(shí)質(zhì)疾病引起，藥物治療首選ACEI或ARB類藥，配合飲食運(yùn)動(dòng)療法［32］。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征被認(rèn)為是繼發(fā)性高血壓的重要原因之一，持續(xù)面罩式正壓通氧治療應(yīng)作為首選治療手段，如伴肥胖者，去除共同誘因如減肥、限酒等作為首選方法。

綜上所述，人們對(duì)高血壓的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步提高，使治療重點(diǎn)前移，從而更有效的管理高血壓。藥物治療變動(dòng)及各種新藥的研發(fā)拓展了藥物的選擇性，使個(gè)體化用藥更加全面。介入治療為許多頑固性高血壓及相應(yīng)繼發(fā)性高血壓帶來福音。相信在今后，高血壓的治療會(huì)有進(jìn)一步的發(fā)展。

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本文編輯：張靈

R544.1

A

1674-4055（2016）02-0251-03

1100700 北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科；2100700北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院急診科

和渝斌，E-mail：yuhe603@163.com
doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2016.02.39