田攀，馬宏

· 綜述 ·

縫隙連接蛋白43與心律失常的研究進(jìn)展

田攀1，馬宏1

縫隙連接是介導(dǎo)相鄰細(xì)胞間離子和小分子信號(hào)物質(zhì)直接交換的跨膜通道，心室肌細(xì)胞中主要表達(dá)為連接蛋白43 （connexin43，Cx43），縫隙連接蛋白在維持心肌細(xì)胞的連接通訊功能，電信號(hào)傳導(dǎo)和正常的節(jié)律性的收縮中起重要作用；Cx43的空間分布、數(shù)量、結(jié)構(gòu)的異常均能影響縫隙連接電荷耦聯(lián)和代謝耦聯(lián)的功能，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生，提示Cx43可能成為心律失常治療的新靶點(diǎn)［1］。本文就縫隙連接蛋白43與心律失常的關(guān)系做一綜述。

1 縫隙連接與縫隙連接蛋白43

縫隙連接又稱(chēng)間隙連接（gap junction，GJ），由連接蛋白（connexins，Cxs）構(gòu)成。細(xì)胞間通過(guò)縫隙連接傳遞離子、小分子代謝產(chǎn)物以及次級(jí)信號(hào)，形成細(xì)胞間的代謝耦聯(lián)和電耦聯(lián)；相鄰細(xì)胞間通過(guò)縫隙連接進(jìn)行著信息、能量和物質(zhì)的交換，參與細(xì)胞間物質(zhì)交換的代謝耦聯(lián)和電信號(hào)傳遞的電耦聯(lián)，對(duì)細(xì)胞的新陳代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、增值和分化等生理過(guò)程起著重要的調(diào)控作用［2-4］。在不同組織中連接蛋白的種類(lèi)不同，此外，同一組織或器官的不同部位，各種縫隙連接的數(shù)量、密度也不均勻。其中Cx43在心房心室都有分布，相對(duì)更為重要。

Cx43由382個(gè)氨基酸組成，多種磷酸化作用和蛋白質(zhì)結(jié)合的位置在其C末端，各類(lèi)蛋白的主要差別在于羧基的末端和胞內(nèi)環(huán)部分，決定其所組成的縫隙不同的理化性質(zhì)、調(diào)節(jié)特性以及功能。連接蛋白與心律失常、心肌細(xì)胞損傷等心臟功能、生理、生化、病理的改變有著密切聯(lián)系［5，6］。

2 縫隙連接蛋白43與心律失常

研究表明，縫隙連接重構(gòu)和多種心律失常的發(fā)生和持續(xù)密切相關(guān)。Cx43數(shù)量及功能狀態(tài)的異常均可以導(dǎo)致細(xì)胞間通訊和電傳導(dǎo)耦聯(lián)能力的改變，從而引起多種折返性心律失常［7-9］。

既往對(duì)于引起心房纖顫（房顫）的縫隙連接蛋白多集中于縫隙連接蛋白40（Cx40），近期研究發(fā)現(xiàn)，Cx43與房顫的發(fā)生與維持有著密切聯(lián)系。Dolber等［10］認(rèn)為犬心房肌Cx43分布的存在高度異質(zhì)性，異質(zhì)性水平越高相鄰心房肌之間的傳導(dǎo)性能的差異越明顯，從而形成引起心房纖顫的折返環(huán)路。Yeh等［11］研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)腔靜脈肌袖快速起搏心房犬的房顫模型中Cx43的表達(dá)。王健等［12］在快速起搏犬房顫模型中發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組在肺靜脈、左房游離壁和右心耳部位的Cx43水平顯著高于正常對(duì)照組犬各相應(yīng)的部位；同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺靜脈Cx43的表達(dá)水平明顯高于其他兩個(gè)部位。然而在Luo等［13］及Kostin等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，在房顫患者中Cx43蛋白表達(dá)量較竇性心律患者降低，李爍等［15］發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性心臟病（風(fēng)心?。┌榉款澔颊叩挠倚姆拷M織中Cx43表達(dá)量較竇性心律患者低；Cx43表達(dá)量下調(diào)可導(dǎo)致縫隙連接耦聯(lián)不良，并出現(xiàn)局部心肌的緩慢傳導(dǎo)及微折返，此為房顫持續(xù)機(jī)制的一個(gè)重要組成部分［15］。目前對(duì)Cx43在房顫發(fā)生與持續(xù)中的具體機(jī)制尚未明確，仍需繼續(xù)深入研究，特別是Cx43的分布及磷酸化狀態(tài)。

心肌持續(xù)缺血會(huì)導(dǎo)致縫隙連接關(guān)閉，即電失耦聯(lián)。心肌電失偶聯(lián)時(shí)電傳導(dǎo)的速度減慢或傳導(dǎo)方向發(fā)生錯(cuò)亂，容易在心室內(nèi)形成折返引發(fā)心律失常［16-18］。Beardslee等［19］研究發(fā)現(xiàn)在大鼠心肌離體缺血模型中，急性缺血導(dǎo)致電失偶聯(lián)。蘇德淳等［20］研究大鼠心肌局部缺血模型的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，持續(xù)缺血能明顯減少磷酸化Cx43比例，同時(shí)室性心律失常的發(fā)生與持續(xù)時(shí)間增加，支持缺血時(shí)心肌Cx43非磷酸化水平導(dǎo)致心肌失電偶聯(lián)及室性心律失常的發(fā)生相關(guān)；在缺血預(yù)適應(yīng)模型中發(fā)現(xiàn)，缺血預(yù)適應(yīng)明顯減少心律失常的發(fā)生率與持續(xù)時(shí)間，同時(shí)增加磷酸化Cx43的比例，減少非磷酸化Cx43，提示缺血預(yù)適應(yīng)的抗心律失常作用可能與其增加Cx43磷酸化、進(jìn)而開(kāi)放縫隙連接有關(guān)。Beardslee等［21］研究發(fā)現(xiàn)Cx43的去磷酸化主要是由于心肌缺血引起細(xì)胞內(nèi)的ATP水解、數(shù)量急劇下降，而ATP減少又導(dǎo)致Cx43的去磷酸化，影響細(xì)胞間的電耦聯(lián)，導(dǎo)致傳導(dǎo)異常和形成折返性心律失常。Lemer等［22］和Gutstein等［23］研究發(fā)現(xiàn)Cx43基因缺陷的小鼠急性心肌缺血時(shí)心肌間電傳導(dǎo)明顯減慢且室性心律失常明顯增加；胡笑容等［24］研究發(fā)現(xiàn)急性心肌缺血時(shí)室速、室顫的發(fā)生率較高，同時(shí)伴有Cx43大量去磷酸化，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其CX43的分布狀態(tài)也發(fā)生明顯改變（由端-端連接轉(zhuǎn)化為側(cè)-側(cè)連接）。Cx43的磷酸化狀態(tài)及分布的改變致使心室壁復(fù)極離散度增加，而室壁復(fù)極離散度的增加是傳導(dǎo)阻滯和折返性心律失常的基礎(chǔ)。

正常時(shí)心肌細(xì)胞的Cx43位于閏盤(pán)，在細(xì)胞連接處縱向形成化學(xué)通道和電通道，以保證均一的各向異性傳導(dǎo)。心力衰竭（心衰）時(shí)，Cx43的表達(dá)下降和分布紊亂是心肌細(xì)胞在分子水平上發(fā)生的最初重構(gòu)，也是造成心律失常和隨之而來(lái)的心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）以及造成心室功能惡化的一項(xiàng)關(guān)鍵分子改變［25］。Akar等［26-28］發(fā)現(xiàn)在擴(kuò)張型心肌病心衰模型的標(biāo)本中，心室去磷酸化的Cx43增多，同時(shí)實(shí)驗(yàn)中的緩慢傳導(dǎo)與Cx43表達(dá)下降無(wú)直接關(guān)系，可能是由于Cx43去磷酸化和再分布導(dǎo)致縫隙連接的功能障礙、傳導(dǎo)減慢及致室性心律失常。在人主動(dòng)脈瓣狹窄心臟超負(fù)荷研究中發(fā)現(xiàn)，Cx43的表達(dá)在代償期是上調(diào)的，而在失代償期Cx43的表達(dá)是下調(diào)的且Cx43的分布發(fā)生改變甚至錯(cuò)亂，最終導(dǎo)致心衰及惡性室性心律失常的發(fā)生，在代償期Cx43表達(dá)的上調(diào)可能，是心肌肥大重構(gòu)的早期適應(yīng)性反應(yīng)［27，28］。鐘江華等［29］在高血壓左室肥厚性心律失常的研究中發(fā)現(xiàn)左室肥厚跨室壁Cx43表達(dá)異質(zhì)性增加，使左心室心肌跨室壁復(fù)極不均一性增大，容易誘發(fā)室速或室顫的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)預(yù)激綜合征及房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生可能與Cx43的表達(dá)分布有關(guān)［30］。

3 以Cx43為靶點(diǎn)的非藥物干預(yù)措施

心衰時(shí)心臟交感神經(jīng)過(guò)度興奮、迷走神經(jīng)功能受抑制，這種失衡與心律失常、心室重構(gòu)及猝死密切相關(guān)。師幸偉等［31］與胡笑容等［24］研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)迷走神經(jīng)刺激可明顯改善心衰及急性心肌缺血時(shí)心臟縫隙連接蛋白Cx43的數(shù)量、分布、磷酸化狀態(tài)及縮小心臟跨室壁復(fù)極離散度進(jìn)而達(dá)到抗心律失常的作用。

缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IPC）是目前已知最強(qiáng)的心肌保護(hù)措施，能減少心肌梗死的面積，也能降低心律失常的發(fā)生率［20］。蘇德淳等［20］研究提示IPC促進(jìn)Cx43磷酸化，進(jìn)而使GJ開(kāi)放，減少其后缺血性心律失常的發(fā)生。因此運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)（exercise preconditioning，EP）作為缺血預(yù)適應(yīng)的一種特殊形式，同樣具有明顯的心臟保護(hù)作用，因?yàn)槲覀兛梢灶A(yù)測(cè)運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)同樣可以通過(guò)改善心臟縫隙連接蛋白Cx43的數(shù)量、分布、磷酸化狀態(tài)及縮小心臟跨室壁復(fù)極離散度進(jìn)而達(dá)到抗心律失常的作用。

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本文編輯：孫竹

R541.7

A

1674-4055（2016）02-0238-02

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院

馬宏，E-mail：hebeishuangli@126.com
doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2016.02.34