李仲桃 汪盛

610041成都，四川大學華西醫(yī)院皮膚性病科

·綜述·

膿皰性銀屑病的遺傳學研究進展

李仲桃 汪盛

610041成都，四川大學華西醫(yī)院皮膚性病科

膿皰性銀屑病是一種并不少見的炎癥性皮膚病，臨床以突發(fā)泛發(fā)性紅斑與無菌性膿皰伴寒戰(zhàn)高熱、中性粒細胞增高及C反應蛋白增高為特征。該病常反復發(fā)作，對患者的生活質(zhì)量造成極大影響。近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，IL36RN、CARD14、AP1S3基因突變與膿皰性銀屑病的發(fā)生有關，隨之出現(xiàn)了一些新的治療方法。本文綜述膿皰性銀屑病遺傳學研究的最新進展。

銀屑??；受體，白細胞介素；突變；IL36RN；CARD14；AP1S3

膿皰性銀屑病是一種并不少見的炎癥性皮膚病，臨床以突發(fā)泛發(fā)性紅斑與無菌性膿皰伴寒戰(zhàn)高熱、中性粒細胞增高及C反應蛋白增高為特征［1］。?？刹l(fā)肝、腎等系統(tǒng)損害，嚴重者亦可因繼發(fā)感染、電解質(zhì)紊亂或器官功能衰竭而危及生命。該病常反復發(fā)作，對患者的生活質(zhì)量造成極大影響。目前膿皰性銀屑病的發(fā)病機制尚未完全清楚，其治療仍然是臨床的一大難點。

一、分類

根據(jù)Camp的銀屑病分類［2］，膿皰性銀屑病分為局限性及泛發(fā)性。局限性膿皰性銀屑病包括掌跖膿皰病、連續(xù)性肢端皮炎；泛發(fā)性膿皰性銀屑病（generalized pustular psoriasis，GPP）包括急性泛發(fā)性膿皰性銀屑病、妊娠期泛發(fā)性膿皰性銀屑病、嬰幼兒膿皰性銀屑病、環(huán)狀膿皰性銀屑病及泛發(fā)性膿皰性銀屑病的局限型。根據(jù)是否合并尋常性銀屑病，GPP分為單純性膿皰性銀屑?。℅PPalone）與合并尋常性銀屑?。╬soriasisvulgaris，PV）的膿皰性銀屑?。℅PP+PV）。根據(jù)GPP發(fā)病時間，將發(fā)病年齡＜18周歲者歸為兒童型GPP，將發(fā)病年齡＞18周歲者歸為成人型GPP。與成人型GPP比較，兒童型GPP發(fā)病更急，全身癥狀明顯，多伴有發(fā)熱和感染，且復發(fā)率高［3］。

二、遺傳學發(fā)病機制

膿皰性銀屑病的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，既往認為其與以下因素有關：感染、藥物（水楊酸鹽、碘化物、鹽酸米諾環(huán)素、保泰松、特比萘芬、利托君、羥氯喹等）、糖皮質(zhì)激素突然停藥、妊娠、精神壓力、低鈣血癥、甲狀腺功能減退、吸煙、飲酒、睡眠不足、鹽攝入過多、日曬、香波等刺激、過敏反應及遺傳、免疫、環(huán)境因素等［4?6］。一般認為膿皰性銀屑病是銀屑病的一種亞型，但無論是從臨床表現(xiàn)、實驗室檢查，還是組織病理等各方面來看，膿皰性銀屑病與其他各型銀屑病均具有較大差異。越來越多的證據(jù)表明，膿皰性銀屑病從發(fā)病機制上可能是不同于其他類型銀屑病的一種單獨疾病。大量研究顯示，尋常性銀屑病遺傳易感性與HLA?I類基因位點密切相關，這些位點包括：HLA?Al、A2、A26、A30、B8、B13（B57、B58）、B27、B37、846、Cwl、Cw6、Cw7等。在中國人群中，Zhang等［7］曾報道HLA?A*26、B*13、B*27、Cw*0602與中國東南部地區(qū)漢族銀屑病明顯正相關。與之不同，目前發(fā)現(xiàn)膿皰性銀屑病發(fā)病與3個基因有關，分別是IL36RN、CARD14和AP1S3。

（一）IL36RN基因與膿皰性銀屑?。?011年，Marrakchi等［8］對9個表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳的GPP家族進行全基因組掃描，結果在所有受檢患者中均發(fā)現(xiàn)IL36RN純合突變（p.Leu27Pro），首次提出IL36RN突變與家族性GPP有關。同年，Onoufriadis等［9］對歐洲5例散發(fā)GPP患者進行全外顯子組測序，發(fā)現(xiàn)其中3例也攜帶有IL36RN突變。2012年，Sugiura等［10］通過DNA直接測序在亞洲人群中發(fā)現(xiàn)首例GPP患者IL36RN突變。2013年，Li等［11］報道中國首例GPP患者IL36RN突變。

IL36RN編碼IL?36受體拮抗劑IL?36Ra。IL?36Ra在包括皮膚在內(nèi)的上皮組織中高度表達，屬于IL?1家族。IL?1家族包括11個成員：IL?1α、IL?1β、IL?1Ra、IL?18、IL?33、IL?37、IL?36Ra（IL?1F5）、IL?36α（IL?1F6）、IL?36β（IL?1F8）、IL?36γ（IF?1F9）、IL?1F10。其中，IL?36α、IL?36β、IL?36γ等炎癥細胞因子與IL?36受體組成單位IL?1RL2結合后招募IL?1受體輔助蛋白，參與激活促炎癥信號通路（NF?κB及MAPK信號轉(zhuǎn)導通路），從而上調(diào)炎癥反應。IL?36Ra雖然也能結合IL?1RL2，但這種結合不能招募IL?1受體輔助蛋白，因此IL?36Ra可以通過競爭性拮抗IL?1RL2，抑制IL?36α、IL?36β、IL?36γ對下游促炎癥信號通路的作用，避免炎癥反應的發(fā)生［8，12］。當IL36RN發(fā)生突變時，其編碼的IL?36Ra結構發(fā)生改變，對IL?1RL2的拮抗能力減弱甚至喪失，而IL?36α、IL?36β、IL?36γ與IL?1RL2的結合則相應增加，通過激活下游促炎癥信號通路，最終引起皮膚的炎癥反應。

根據(jù)目前的研究資料，46.15%～81.82%的單純性GPP患者和10%～37.78%的GPP+PV患者攜帶IL36RN突變，包括純合突變、復合雜合突變及單雜合突變［13?14］。在歐洲常見的突變位點為p.Ser113Leu［9，15］，在中國GPP患者中共發(fā)現(xiàn)9個突變位點，分別為c.115+6T＞C、p.Pro76Leu、p.Val57Ile、p.Pro82Leu、p.Asn47Ser、p.Thr123Met、p.Glu112Lys、p.Pro76Leu和p.Arg102Gln。其中，c.115+6T＞C最常見，約占所有突變數(shù)量的38.71%［11，16?18］。近來證實，在東亞人群c.115+6T＞C是一種建立者單倍體型（founderhaplotype）［18?19］。

兩項功能實驗的結果證實，IL36RN突變確實可導致GPP發(fā)生。Marrakchi等［8］發(fā)現(xiàn)，p.Leu27Pro突變使得所編碼的IL?36Ra蛋白穩(wěn)定性減低，對IL?1RL2的結合能力下降，而表皮角質(zhì)形成細胞中炎癥因子IL?8的表達明顯增加。Farooq等［19］發(fā)現(xiàn)，p.Thr123Arg突變蛋白喪失拮抗IL?36/IL?1RL2信號的能力，表皮角質(zhì)形成細胞中IL?8、IL?36α的表達顯著增加。

GPP患者IL36RN突變的發(fā)生率與發(fā)病年齡和是否合并PV有關。Li等［16］發(fā)現(xiàn)，兒童型GPP患者IL36RN突變率（66.7%）遠高于成人型GPP患者（34.2%），因此推測遺傳因素在兒童型GPP中發(fā)揮主要作用，而成人型GPP的發(fā)生可能還與環(huán)境等多因素有關。國內(nèi)外研究均顯示，GPP+PV患者IL36RN突變的發(fā)生率較低，僅為10%～37.78%［13，17］，因此，從發(fā)病機制上看，GPP+PV可能和GPP有所不同。

IL36RN與GPP發(fā)病具有相關性毋庸置疑，但有些問題單純用IL36RN突變難以解釋，如：①部分GPP患者未發(fā)現(xiàn)IL36RN突變，尤其GPP+PV患者IL36RN突變的發(fā)生率較低；②GPP患者IL36RN突變類型既有純合突變，也有單雜合突變，如果單雜合突變即可致病，那么純合突變者的父母為何不發(fā)??？正常人群中也發(fā)現(xiàn)有攜帶雜合突變者，他們?yōu)楹我膊话l(fā)??？③Li等［16］發(fā)現(xiàn)，中國正常人群中存在少數(shù)IL36RN純合突變攜帶者，但他們并未發(fā)生GPP。因此多數(shù)學者認為，GPP的發(fā)生是多因素的，除IL36RN外，可能還與其他參與炎癥過程的基因有關。

（二）CARD14基因與膿皰性銀屑?。篊ARD14基因，又稱為CARMA2基因，編碼細胞凋亡募集結構域14蛋白（caspase recruitment domain familymember 14），該蛋白可調(diào)節(jié)TRAF2依賴的NF?κB信號轉(zhuǎn)導通路。CARD14基因在表皮角質(zhì)形成細胞及真皮血管內(nèi)皮細胞中具有較高的轉(zhuǎn)錄水平，對維持皮膚的免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，當其發(fā)生突變時，將激活NF?κB信號轉(zhuǎn)導通路，上調(diào)角質(zhì)形成細胞內(nèi)相關轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物如IL?8、CCL20等，從而導致一系列的炎癥性皮膚?。?，20?21］。

既往認為，CARD14基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）主要與家族性毛發(fā)紅糠疹和家族性銀屑病發(fā)病有關。2012年，Jordan等［20］首次報道1例歐洲散發(fā)GPP患兒的CARD14基因c.413A＞C（p.Glu138Ala）突變。2014年，Sugiura等［22］分析日本19例GPP+PV患者，發(fā)現(xiàn)4例有CARD14 c.526G＞C（p.Asp176His）雜合突變，而在100例PV患者與100例健康對照中均未發(fā)現(xiàn)此突變，提出CARD14基因突變可能為GPP+PV患者發(fā)病的誘發(fā)因素。2014年，Qin等［23］報道了對中國漢族62例GPP患者、174例PV患者及365例正常對照進行CARD14基因檢測的結果，僅發(fā)現(xiàn)3例GPP與2例PV患者中存在CARD14基因突變，GPP與PV突變率比較并無明顯差異，提出可能僅少數(shù)CARD14基因突變在GPP發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。2015年，M?ssner等［24］對歐洲251例掌跖膿皰病患者進行CARD14基因測序，發(fā)現(xiàn)8例患者攜帶CARD14基因突變，其中6例為c.599G＞A（p.Ser200Asn）雜合突變，2例為c.526G＞C（p.Asp176His）雜合突變，因此他們認為CARD14基因突變可能是掌跖膿皰病的發(fā)病原因之一。但由于發(fā)現(xiàn)例數(shù)過少，CARD14基因突變與膿皰性銀屑病之間的關系尚存在爭議。

（三）AP1S3基因與膿皰性銀屑病：銜接蛋白復合體（adaptor protein complex，AP）是細胞質(zhì)內(nèi)促進轉(zhuǎn)運小泡裝配和運輸?shù)囊环N異四聚體，包括5種亞型：AP1、AP2、AP3、AP4、AP5。其中，AP1的作用是幫助轉(zhuǎn)運小泡在高爾基體和內(nèi)吞體之間進行運輸，由γ、β1、μ1、σ1等4個亞單位構成，AP1S3基因負責編碼σ1亞單位的一種異構體σ1C［24］。

2014年Setta?Kaffetzi等［25］對歐洲256例膿皰性銀屑病患者進行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)15例攜帶AP1S3基因突變，其中9例為c.97C＞T（p.Arg33Trp）雜合突變，6例為c.11T＞G（p.Phe4Cys）雜合突變，總的突變發(fā)生率為5.9%，和正常對照1.4%相比具有顯著性差異。構建三維蛋白模型顯示，上述突變將嚴重破壞AP1的穩(wěn)定性。為明確皮膚中AP1缺陷可能導致的后果，作者敲除了HaCaT細胞的AP1S3基因，結果發(fā)現(xiàn)敲除AP1S3基因后，先天性模式識別受體Toll樣受體3（TLR?3）向內(nèi)吞體的轉(zhuǎn)運明顯減少，隨之TLR?3介導的IFNB1基因表達顯著下降。IFNB1基因負責編碼IFN?β，后者除本身具有抗炎功能外，同時還能下調(diào)IL?1的生成，從而抑制炎癥的發(fā)生。因此AP1S3基因缺陷可干擾TLR?3在細胞質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)運，進而抑制其下游信號，減少IFN?β的生成，促進皮膚炎癥的發(fā)生。作者認為膿皰性銀屑病可能是一種細胞質(zhì)囊泡轉(zhuǎn)運障礙導致的自身炎癥性皮膚病，其發(fā)生與AP1缺陷所致TLR?3穩(wěn)態(tài)失衡有關。

三、治療

既往治療膿皰性銀屑病的方法主要包括以下幾類：維A酸類、免疫抑制劑（甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素）、抗生素類（紅霉素、甲砜霉素、四環(huán)素）、窄譜UVB等，通常采用一種或多種聯(lián)合的治療方式。新型外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司、吡美莫司），生物制劑（如抗TNF?α抗體：英夫利西單抗，阿達木單抗等）及靜脈用丙種球蛋白（IVIG）也顯示一定療效［4，26?28］。但如何對部分頑固性病例進行有效治療，始終是皮膚科醫(yī)師面臨的一個巨大挑戰(zhàn)。

基于膿皰性銀屑病與IL36RN基因突變的相關性，2014年Hüffmeier等［29］對1例其他方法治療抵抗，而基因檢測發(fā)現(xiàn)攜帶有IL36RN復合雜合突變（c.142C＞T和c.338C＞T）的47歲女性患者使用IL?1R拮抗劑anakinra治療，結果取得滿意療效。IL?1R是IL?36R的一個亞單位，該病例不僅從治療的角度證明IL36RN突變對于GPP的發(fā)生具有重要作用，同時也為膿皰性銀屑病的靶向治療做了振奮人心的探索。

四、問題與展望

近年來，隨著第2代高通量測序技術的出現(xiàn)和應用，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)IL36RN、CARD14、AP1S3等基因與膿皰性銀屑病發(fā)病有關，顯示膿皰性銀屑病與其他類型銀屑病在發(fā)病機制上存在明顯差異。但由于研究時間尚短，目前還有許多問題亟待解決，如：①膿皰性銀屑病是多基因遺傳疾病，患者多為散發(fā)病例，其遺傳模式尚不確定；②GPP和GPP+PV的患者在發(fā)病機制上是否存在區(qū)別？③迄今發(fā)現(xiàn)的所有致病基因均來自于對歐洲、非洲患者進行全基因組或全外顯子組測序的結果，缺乏其他地區(qū)種族的研究數(shù)據(jù)；④已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的基因遠不能解釋所有病例，是否還有其他調(diào)控皮膚炎癥發(fā)生的基因參與了膿皰性銀屑病發(fā)病？

我國膿皰性銀屑病患者眾多，對大樣本進行高通量測序（全基因組或全外顯子測序）不僅可以幫助厘清該病的遺傳模式，明確基因突變類型，甚至有可能找到新的致病基因，從而完善對膿皰性銀屑病發(fā)病機制的認識。膿皰性銀屑病分子遺傳學研究的深入開展，將為進一步遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷和靶向治療藥物研發(fā)奠定基礎。

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《中國皮膚性病學書目提要及著者傳略》征文及研修班招生

為了系統(tǒng)總結我國皮膚性病學文獻的歷史傳承及做出重要貢獻的著者，廖萬清院士、禤國維國醫(yī)大師領銜編輯《中國皮膚性病學書目提要及著者傳略》一書。該書將編輯4 000多種皮膚性病學書目提要，1 000多名著者傳略。凡為本書提供書目及著者傳略者、向籌建的中國皮膚科博物館贈送文物者，可獲贈《中國皮膚科學史》（600元）1冊。為推廣我國外用中藥臨方調(diào)劑，2016年12月中旬在廣州舉辦全國皮膚美容化妝品制劑研修班，傳授實用處方，示教實習，學會為止。報名注冊者獲贈《皮膚美容化妝品制劑手冊》（68元）和《皮膚病中醫(yī)方劑制劑手冊》（70元）各1冊。索取關于征文及招生詳細信息，來函必復。聯(lián)系人：馬振友；手機/微信：13379033002；QQ：386966727。

《皮膚科治療學》第3版郵購信息

陳洪鐸院士作序、吳志華教授主編的《皮膚科治療學》第3版已于近日由科學出版社出版。該書提出了皮膚科治療學的新理念，將每種疾病治療分成治療原則、基本治療、治療措施、循證治療步序、治療評價和預后6個方面進行闡述。即皮膚科治療的6項程序和步驟。第3版編入了更多新內(nèi)容和治療方面的研究成果，大力提高了該書的應用價值。該書全彩色銅版紙印刷，重新精選彩圖700余幅，1078頁，190萬字，治療疾病病種齊全，定會更好地為讀者服務。請到各地書店、網(wǎng)上購買。本書定價每本498元，本科代購430元（免費郵政掛號寄出），460元（快遞包郵）。購書地址：廣東省湛江市霞山區(qū)人民大道南57號廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院吳志華，電話：0759-2387584（辦）。

常見系統(tǒng)疾病與皮膚病診療進展學習班通知

無錫市第二人民醫(yī)院定于2016年12月1-3日舉辦國家級醫(yī)學繼續(xù)教育項目“常見系統(tǒng)疾病與皮膚病診療進展學習班”［項目編號2016?04?12?063（國）］。學習期滿授Ⅰ類學分6分。授課內(nèi)容：惡性腫瘤、血液病、糖尿病、妊娠、自身免疫疾病等在皮膚的表現(xiàn)及系統(tǒng)性疾病的指甲、毛發(fā)改變等，內(nèi)容精彩、實用性強，均邀請知名專家做主題演講。費用：500元/人（含資料費），食宿統(tǒng)一安排，費用自理。聯(lián)系方式：江蘇省無錫市崇安區(qū)中山路68號，無錫市第二人民醫(yī)院皮膚科，郵編214002，聯(lián)系人：夏汝山，手機18861843704，Email：wxeyxrs@163.com。

Pustular psoriasis:an updateon genetics

LiZhongtao,Wang Sheng

DepartmentofDermatology and Venereology,WestChina Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China

Wang Sheng,Email:wangsheng1892@sina.com

Pustular psoriasis is not a rare inflammatory skin disease,and is characterized by sudden onsetof generalized erythema and sterile pustules complicated by chills,high fever,neutrophilia and elevated levels of C?reactive protein.Due to frequent recurrence,it greatly impacts the quality of life in patients.Recently,it has been gradually found that IL36RN,CARD14 and AP1S3mutations are associated with the occurrence of pustular psoriasis,and accordingly some new therapeutic approaches have emerged.This review summarizes recentadvances in genetics ofpustular psoriasis.

Psoriasis;Receptors,interleukin;Mutation;IL36RN;CARD14;AP1S3

汪盛，Email：wangsheng1892@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.11.019

2016?02?14）

（本文編輯：顏艷）