盛 潔，趙然尊

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，貴州 遵義 563099)

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綜 述

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后并上消化道出血研究進(jìn)展

盛 潔，趙然尊

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，貴州 遵義 563099)

近年來(lái)，隨著雙聯(lián)抗血小板治療、抗凝藥物以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的廣泛應(yīng)用，急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes ，ACS)患者再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率得到顯著降低。然而，上述治療措施在臨床獲益的同時(shí)，與之相關(guān)的出血事件尤其是上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding ，UGIB)逐漸引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。PCI術(shù)后一旦發(fā)生UGIB，抗栓與止血的矛盾是臨床醫(yī)師必須面對(duì)的一個(gè)棘手問(wèn)題。因此，需要臨床醫(yī)師在維持抗栓治療效果的同時(shí)積極尋求最大限度減少出血風(fēng)險(xiǎn)的策略。本文綜合近年來(lái)的相關(guān)研究，探討PCI術(shù)后UGIB的發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、UGIB對(duì)預(yù)后的影響以及預(yù)防。

急性冠脈綜合征；上消化道出血；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；雙聯(lián)抗血小板治療

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病的嚴(yán)重類型，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發(fā)完全或不完全閉塞性血管內(nèi)血栓形成是ACS的重要病理學(xué)機(jī)制，血小板激活在ACS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。早期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention ，PCI)目的為了盡早開(kāi)通犯罪血管，恢復(fù)心肌血流灌注，術(shù)后需常規(guī)使用口服抗血小板藥物(阿司匹林和噻吩吡啶類藥物)，經(jīng)皮下注射或靜脈使用抗凝血酶類(普通肝素，低分子肝素或比伐盧定等)，對(duì)于部分高危ACS患者還需經(jīng)常靜脈給予GP IIb/IIIa受體拮抗劑(glycoprotein IIb/IIIa inhibitors，GPI)(如替羅非班)，這些藥物作為PCI術(shù)后降低缺血并發(fā)癥的輔助治療，如支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成[1]。隨著治療療效的增強(qiáng)，與血栓形成相關(guān)的主要心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)如死亡、再發(fā)缺血事件等得到降低，而其療效進(jìn)一步改善的潛力有所下降，同時(shí)，上述改善ACS患者預(yù)后的治療手段都有可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，新的注意力被引向風(fēng)險(xiǎn)/獲益的另一邊：出血事件。PCI術(shù)后常見(jiàn)的出血事件包括動(dòng)脈穿刺點(diǎn)出血和非穿刺點(diǎn)出血，后者以上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding，UGIB)最為常見(jiàn)[2]，為了盡量減少出血而中斷抗栓治療可能會(huì)重新惡化血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，允許新生血栓增生堆積，導(dǎo)致PCI術(shù)后不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加甚至手術(shù)失敗。

1 PCI術(shù)后UGIB的發(fā)病率

據(jù)以往研究報(bào)道，PCI術(shù)后任何類型消化道出血的發(fā)病率在0.4%～3.3%[3]。Lee等一項(xiàng)回顧性研究納入了2006～2012年共3541名行PCI治療的患者，共40例患者(1.13%)在1年間發(fā)生了UGIB，平均每月UGIB發(fā)生率為0.08%，而13例(0.4%)UGIB發(fā)生在術(shù)后4周內(nèi)，該項(xiàng)研究并未排除合并胃腸腫瘤病史患者[3]。我國(guó)一項(xiàng)大型回顧性研究納入了2009～2014年P(guān)CI術(shù)后ACS患者共9118例，不同于Lee等人的研究，該研究排除了消化道腫瘤病史、靜脈曲張和胃鏡陰性的UGIB，其1年內(nèi)UGIB發(fā)病率為0.61%，平均每月累計(jì)發(fā)病率為0.04%，而第1個(gè)月累積發(fā)病率為0.16%，較國(guó)外學(xué)者研究報(bào)道的發(fā)生率低，可能由于該項(xiàng)研究UGIB納入指標(biāo)較為嚴(yán)格且質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)使用更為普遍[4][2008年10月美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)、美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)(ACCF)及美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)聯(lián)合發(fā)表了《減少抗血小板藥物和非甾體類抗炎藥的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)專家共識(shí)》建議急性心肌梗死后服用抗血小板藥物的患者同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑以減少胃潰瘍和消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)[5]]。因此， UGIB發(fā)病率根據(jù)住院期間治療方案，手術(shù)病因，納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以及對(duì)出血定義(如使用歐美出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(BARC)，心肌梗死溶栓治療(TIMI)等所制定的出血標(biāo)準(zhǔn))的不同而存在差異。此外，臨床上一些輕微的出血事件不易被察覺(jué)也會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)造成一定程度的影響。Aryeh S等[6]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究，分析了7240例ACS患者的住院資料，住院期間共64名(0.9%)患者發(fā)生UGIB(其中50例于住院期間接受PCI治療)。而Chin等人[2]發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后30d內(nèi)的UGIB發(fā)生率為1.2%。另外也有研究表明，PCI術(shù)后1月內(nèi)的大出血發(fā)生率在0.6%～2.3%，這意味著PCI術(shù)后第1個(gè)月似乎是UGIB的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)段[2,7]。

圍手術(shù)期服用高負(fù)荷劑量抗血小板類藥物，復(fù)雜的抗栓治療策略以及應(yīng)激等因素可能造成了PCI術(shù)后早期UGIB的高發(fā)病率。這給予我們提示，即在PCI圍手術(shù)期，對(duì)于高?；颊邞?yīng)特別注意UGIB事件的發(fā)生，加強(qiáng)制酸護(hù)胃治療?？偟膩?lái)說(shuō)，PCI術(shù)后UGIB的發(fā)生率在過(guò)去10年間總體呈下降趨勢(shì)，這可能是由于臨床醫(yī)師對(duì)這一問(wèn)題的認(rèn)識(shí)逐漸加強(qiáng)，能夠識(shí)別高?；颊?，調(diào)整高?；颊呖寡ú呗圆⒓訌?qiáng)制酸護(hù)胃等個(gè)體化治療從而盡可能降低了UGIB發(fā)病率。

2 發(fā)病機(jī)制及高危人群

2.1 藥物因素 中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)提出[8]，在無(wú)禁忌癥情況下(如高出血風(fēng)險(xiǎn))所有行PCI治療患者圍手術(shù)期應(yīng)服用阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑如氯吡格雷，這種雙聯(lián)抗血小板治療(dual anti-platelet therapy，DAPT)在藥物洗脫支架(drug-eluting stent ，DES)植入后要求至少維持12個(gè)月(IA類推薦)。而抗血小板治療一方面作為PCI術(shù)后降低缺血并發(fā)癥的輔助治療，能夠降低血栓形成相關(guān)的主要心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)如死亡、再發(fā)缺血事件；另一方面造成消化道黏膜損傷，導(dǎo)致潰瘍、出血甚至危及生命。

2.1.1 阿司匹林 阿司匹林與UGIB的相關(guān)性迅速上升，已成為發(fā)達(dá)國(guó)家消化性潰瘍出血的重要原因之一[9]。其病理?yè)p傷機(jī)制如下[10]：①藥理?yè)p傷：阿司匹林使環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)活性中心的絲氨酸乙酰化而永久失活，由COX介導(dǎo)生成的前列腺素減少，從而由之轉(zhuǎn)變而來(lái)的血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)合成減少而達(dá)到抗血小板聚集作用。COX存在兩種同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1為結(jié)構(gòu)酶，生理情況下即存在并主要表達(dá)于胃黏膜，主要介導(dǎo)生理性前列腺素類物質(zhì)的生成，該類物質(zhì)能夠促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌碳酸氫根離子以中和氫離子，也可改善胃黏膜血供，具有胃黏膜保護(hù)作用；COX-2在炎性細(xì)胞因子刺激下介導(dǎo)炎性前列腺素物質(zhì)生成。作為非選擇性COX抑制劑，阿司匹林對(duì)COX-1的抑制作用阻斷胃黏膜生理前列腺素的生成，因此胃黏膜血流供應(yīng)障礙，上皮脫落速度增加，防御能力下降，是阿司匹林造成胃腸黏膜損傷的主要機(jī)制。②直接損傷：阿司匹林口服后在胃內(nèi)酸性環(huán)境下開(kāi)始崩解吸收，小腸上部可被吸收大部分，沿途對(duì)消化道黏膜存在直接刺激作用，它能透過(guò)胃黏膜上皮脂蛋白膜層，破壞脂蛋白膜的疏水保護(hù)屏障，胃酸易反向彌散至組織中損傷黏膜和上皮細(xì)胞，致使局部毛細(xì)血管破裂而出血。因此，對(duì)于長(zhǎng)期服用阿司匹林類藥物的患者，在進(jìn)行DAPT治療時(shí)應(yīng)保持UGIB的警覺(jué)性。

2.1.2 噻吩吡啶類藥物 噻吩吡啶類藥物如氯吡格雷現(xiàn)仍廣泛用于PCI術(shù)后二級(jí)預(yù)防。有研究報(bào)道，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷相比于單用阿司匹林，上消化道出血發(fā)病率明顯增加[11]。與阿司匹林不同，氯吡格雷并不直接損傷胃腸黏膜，而是以全身作用為主，通過(guò)抑制血小板釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而抑制內(nèi)皮增生，導(dǎo)致胃潰瘍底部的微血管形成受阻，阻礙胃腸黏膜的修復(fù)[5]。這一作用可能導(dǎo)致由阿司匹林或幽門(mén)螺桿菌感染所致的原有消化道潰瘍延遲愈合甚至不愈合，從而出血風(fēng)險(xiǎn)增加，在DAPT治療時(shí)這種損傷更為嚴(yán)重，長(zhǎng)期DAPT治療與較高的出血事件相關(guān)[12]。

2.1.3 抗凝藥物 根據(jù)PCI圍手術(shù)期使用的抗凝藥物種類和劑量不同，出血風(fēng)險(xiǎn)亦不同。有研究表明，額外抗凝藥物的使用是PCI術(shù)后發(fā)生UGIB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。三聯(lián)抗栓治療(DAPT聯(lián)合口服抗凝藥物)是PCI術(shù)后1年內(nèi)GIB(其中UGIB占64%)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]，并且對(duì)于PCI術(shù)后超過(guò)1年的穩(wěn)定型冠心病患者，長(zhǎng)期口服抗凝藥是出血最強(qiáng)烈的危險(xiǎn)因素[13]。

中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)推薦[8]，所有ACS患者PCI圍手術(shù)期在抗血小板治療基礎(chǔ)上需加用抗凝藥物(I類推薦)。PCI術(shù)中醫(yī)源性內(nèi)皮損傷加之血栓或斑塊破裂導(dǎo)致組織因子(III因子)暴露，以及操作相關(guān)的異物導(dǎo)致XII因子活化，外源性及內(nèi)源性凝血過(guò)程被啟動(dòng)，從而活化Xa因子最終激活I(lǐng)Ia因子而造成血栓形成，這是PCI術(shù)中及術(shù)后使用抗凝藥物的主要病理基礎(chǔ)。近幾十年來(lái)普通肝素(unfractionated heparin，UFH)在PCI治療中占據(jù)重要地位，其靶目標(biāo)為凝血級(jí)聯(lián)內(nèi)的各種因子，主要包括IIa因子，Xa因子和IXa因子，具有抗內(nèi)源性、外源性凝血的雙重抗凝機(jī)制[14]。盡管UFH具有一些眾所周知的缺點(diǎn)(如血小板減少癥，增加PCI術(shù)后UGIB風(fēng)險(xiǎn)[6])，但因其半衰期短，抗凝效應(yīng)強(qiáng)且可逆性等優(yōu)點(diǎn)而仍廣泛使用。此外，新型的抗凝藥物還包括低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)如依諾肝素(主要抑制Xa因子)，人工合成的磺達(dá)肝癸(特異性Xa因子抑制劑)以及比伐蘆定(直接IIa因子抑制劑)也逐漸用于PCI圍手術(shù)期的抗凝治療?；诳鼓幬锔髯詸C(jī)制、半衰期等方面的不同，對(duì)出血事件會(huì)產(chǎn)生不同影響，而上述抗凝藥物的使用并不直接導(dǎo)致消化道損傷，而是通過(guò)對(duì)凝血酶的抑制，干擾原本傾向于自行愈合或微小出血灶的止血，從而加重UGIB病情以及發(fā)生率。

2.2 機(jī)體因素

2.2.1 高齡及其相關(guān)因素 年齡增長(zhǎng)是UGIB的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于63歲以上的高齡患者，年齡每增加1歲，UGIB發(fā)生率就上升7%[2]。老年人本身腸系膜動(dòng)脈中膜膠原老化和淀粉樣蛋白沉積易造成血管脆性增加，血管破裂卻不易于收縮，且動(dòng)脈硬化不利于胃黏膜血供，再生修復(fù)能力下降，UGIB事件風(fēng)險(xiǎn)升高[15]。此外，老年患者往往合并多種疾病如肝腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病等，前者由于減少抗栓、抗凝藥物在肝臟、腎臟的排泄而導(dǎo)致血藥濃度偏高的“過(guò)度給藥”效應(yīng)，增加UGIB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]；后者由于機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧、高碳酸血癥狀態(tài)也可能造成一定程度上的負(fù)面影響。老年男患往往有長(zhǎng)期大量吸煙史和飲酒史。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吸煙是消化道出血的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，長(zhǎng)期吸煙可能降低體內(nèi)一氧化氮合酶活性以及胃黏膜局部表皮生長(zhǎng)因子的合成，影響潰瘍愈合[7,16]。飲酒也是PCI術(shù)后發(fā)生UGIB的危險(xiǎn)因素之一[16]，短期少量飲酒對(duì)胃黏膜損傷的影響尚有許多爭(zhēng)議，而長(zhǎng)期大量飲酒不僅會(huì)損傷胃黏膜，同時(shí)易導(dǎo)致酒精性脂肪肝甚至肝硬化，此時(shí)胃腸靜脈回流受阻，血液瘀滯，胃腸黏膜屏障功能減退而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 幽門(mén)螺桿菌感染 幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，HP)定植于胃黏膜，其獨(dú)特的病原學(xué)機(jī)制易引發(fā)慢性胃炎、消化性潰瘍等疾病，被認(rèn)為可以增加普通人群和使用阿司匹林患者發(fā)生潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)HP陽(yáng)性是PCI術(shù)后發(fā)生UGIB的危險(xiǎn)因素之一[2,9,18]，但對(duì)該結(jié)果仍存在一定爭(zhēng)論，并且部分回顧性研究并沒(méi)有對(duì)HP感染進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)[3,19]。由于PCI術(shù)后需要長(zhǎng)期阿司匹林治療，合并HP感染理論上會(huì)增加PCI術(shù)后UGIB的風(fēng)險(xiǎn)。另有多項(xiàng)研究表明[3,6-7,15,19]，既往有消化道出血史或潰瘍病史的ACS患者是抗血小板治療過(guò)程中發(fā)生UGIB的高危人群。

2.2.3 功能因素 左心功能障礙是ACS患者發(fā)生UGIB的危險(xiǎn)因素之一[6]。ACS病情危重，尤其對(duì)于急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者，冠脈血供急劇下降導(dǎo)致心功能嚴(yán)重受損，心排量下降往往導(dǎo)致低血壓狀態(tài)甚至心源性休克，此時(shí)全身循環(huán)功能減退，胃黏膜灌注不足而缺血、缺氧，促使胃黏膜上皮細(xì)胞脫落、損傷，黏膜糜爛甚至發(fā)生出血。

2.2.4 神經(jīng)精神因素 由于ACS尤其是AMI時(shí)疼痛持續(xù)而劇烈，加之PCI術(shù)中患者多伴隨緊張、恐懼感，交感-腎上腺髓質(zhì)軸激活，其節(jié)后神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素釋放增多，此時(shí)胃腸平滑肌舒張，蠕動(dòng)減弱，胃腸血流減少以保證心腦灌注，胃黏膜血管收縮甚至痙攣而缺血，誘發(fā)急性病變，此為“應(yīng)急狀態(tài)”。并且，ACS發(fā)病時(shí)機(jī)體也會(huì)處于一種“應(yīng)激狀態(tài)”，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸激活，增加糖皮質(zhì)激素分泌，胃酸、胃蛋白酶等胃腸激素分泌增多導(dǎo)致胃內(nèi)pH降低，加上胃腸蠕動(dòng)功能下降以及括約肌收縮，胃排空能力下降造成阿司匹林類藥物在胃內(nèi)提前崩解釋放并過(guò)多停留。此外，合并感染、高熱如重癥肺炎、膿毒血癥會(huì)將機(jī)體置于嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)下，對(duì)胃腸道也可能造成一定程度的打擊。

3 UGIB對(duì)預(yù)后的影響

Aryeh等[6]研究表明，UGIB組相比于對(duì)照組，30天和1年內(nèi)死亡率顯著升高(33% vs 5%，P<0.001)，是住院期間發(fā)生死亡事件的強(qiáng)烈獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。即便對(duì)于PCI術(shù)后超過(guò)1年的穩(wěn)定型冠心病患者，大出血事件(多數(shù)為消化道出血)也會(huì)嚴(yán)重影響預(yù)后，增加死亡率[13]，出血組30天內(nèi)的再發(fā)缺血事件以及支架內(nèi)血栓形成(stent thrombosis，ST)的發(fā)生率均高于未出血組，并且住院時(shí)間延長(zhǎng)[20]。

3.1 復(fù)發(fā)缺血事件 UGIB可加重原有的心肌缺血或心肌梗死。Chia等[21]研究表明，相比于沒(méi)有發(fā)生UGIB，發(fā)生UGIB的AMI患者再發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)增加1倍。再發(fā)缺血事件風(fēng)險(xiǎn)增加可能是由于：①UGIB導(dǎo)致低血容量、低血壓，冠脈灌注不足，這在沒(méi)有心肌缺血的情況下可能耐受，但對(duì)于已嚴(yán)重缺血的心肌細(xì)胞來(lái)說(shuō)則難以承受這種“打擊”；②出血導(dǎo)致血紅蛋白(hemoglobin，Hb)濃度降低，血液攜氧能力下降；并且，Hb濃度過(guò)低時(shí)通常會(huì)進(jìn)行輸血治療，而儲(chǔ)存紅細(xì)胞已耗盡細(xì)胞內(nèi)2，3-二磷酸甘油酸，增加Hb對(duì)氧的親和力而不利于向組織釋放氧；此外，儲(chǔ)存紅細(xì)胞中的NO大量流失，導(dǎo)致擴(kuò)血管活性降低甚至喪失，進(jìn)一步減少血液的氧運(yùn)輸[21]；③“應(yīng)急狀態(tài)”以及低血容量可反射性刺激交感神經(jīng)，此時(shí)代償性心動(dòng)過(guò)速，心肌收縮力增強(qiáng)從而增加心肌氧耗的需求，心肌的氧供和氧耗平衡被打破，這可能造成原本已經(jīng)功能受損的心肌細(xì)胞缺血、壞死加重，增加再發(fā)AMI風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 支架內(nèi)血栓形成 支架作為異物，以及在植入過(guò)程中的機(jī)械性刺激對(duì)血管壁造成損傷，內(nèi)膜及血管中層的組織因子暴露，導(dǎo)致機(jī)體把支架植入部位當(dāng)作“創(chuàng)傷區(qū)”從而進(jìn)行不適當(dāng)?shù)摹靶迯?fù)”，誘發(fā)局部血小板黏附，此為PCI術(shù)后ST形成的重要病理基礎(chǔ)，因此抗血小板治療在預(yù)防ST過(guò)程中起到舉足輕重的作用?，F(xiàn)已有報(bào)道，過(guò)早或突然停用抗血小板治療以及治療不足是DES植入后發(fā)生ST最潛在的預(yù)測(cè)因素[7,22]。UGIB后可能要求停用至少一種甚至全部抗栓藥物，這始終被認(rèn)為是把病人置于支架內(nèi)血栓形成的重大風(fēng)險(xiǎn)之上，加之出血后血小板激活，更易誘發(fā)血栓形成，甚至導(dǎo)致PCI治療失敗。Aryeh等[6]研究表明，發(fā)生UGIB的64例患者中共5例(7.8%)明確發(fā)生了亞急性支架內(nèi)血栓形成，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組，其中2例發(fā)生于完全中斷DAPT治療的17例UGIB患者中(占12%)并1例死亡，另2例發(fā)生于只中斷1種抗血小板治療的24例UGIB患者中(占9%)及1例發(fā)生于維持DAPT治療的24例UGIB患者中(占4%)。這意味著早期完全中斷DAPT治療相比于僅中斷一種抗血小板藥物和維持抗血小板藥物有著較高的亞急性ST發(fā)生率和早期死亡率。PCI術(shù)后早期抗栓治療是預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的重要時(shí)間點(diǎn)，該項(xiàng)研究對(duì)UGIB停藥后發(fā)生ST事件的隨訪僅限于住院期間內(nèi)，因此僅反映短期內(nèi)對(duì)亞急性ST事件的影響而不能追溯到長(zhǎng)期預(yù)后。依據(jù)UGIB發(fā)生于PCI術(shù)后的時(shí)間點(diǎn)及嚴(yán)重程度不同，停用的藥物種類以及中斷治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短均不盡相同，臨床醫(yī)師大多憑借經(jīng)驗(yàn)采取中斷治療策略，因此在不同支架類型中對(duì)ST事件的影響不能一概而論，其中具體影響仍有待進(jìn)一步的大型長(zhǎng)期隨訪研究。

4 預(yù)防

4.1 支架選擇 中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)推薦[8]，DAPT在DES植入后要求至少維持12個(gè)月，氯吡格雷治療足療程后需阿司匹林長(zhǎng)期低劑量維持。提前中斷氯吡格雷治療(12個(gè)月內(nèi))與較高的ST事件相關(guān)[23]。而長(zhǎng)期暴露于DAPT治療存在高出血風(fēng)險(xiǎn)[12]，因此對(duì)于高危人群應(yīng)采取盡可能短的療程，盡量減少DAPT時(shí)限，早期安全的停用氯吡格雷。指南是基于第一代DES(如紫杉醇DES，雷帕霉素DES等)的預(yù)后所給出的推薦。第二代DES(如依維莫司DES，佐他莫司DES)現(xiàn)越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床，相比于第一代DES，第二代DES生物相容性更好，支架梁更薄，具有相同或者更好的抗再狹窄作用和較低的ST發(fā)生率[8,24]?；诘诙鶧ES發(fā)生ST的低風(fēng)險(xiǎn)，短期DAPT策略得到臨床考慮。OPTIMIZE研究[25]顯示，對(duì)于植入第二代DES(佐他莫司洗脫支架)的患者，在死亡、再發(fā)心梗及卒中事件中，DAPT的短期治療(3個(gè)月)并沒(méi)有比長(zhǎng)期治療(12個(gè)月)有更差的效果，并且沒(méi)有明顯增加ST風(fēng)險(xiǎn)。近期一項(xiàng)對(duì)于生物可降解涂層DES的研究顯示，6個(gè)月的DAPT治療在效果和安全性上均不劣于12個(gè)月[26]。雖然在裸金屬支架(BMS)置入后，指南推薦DAPT治療時(shí)間不少于4周[8]，但因BMS置入后較高的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率，現(xiàn)臨床已逐漸少用。因此，DAPT治療持續(xù)時(shí)間可能根據(jù)植入支架的類型來(lái)調(diào)整。延長(zhǎng)DAPT治療時(shí)限也許在第一代DES中存在更多的臨床獲益，但對(duì)于高UGIB風(fēng)險(xiǎn)人群，可優(yōu)先考慮采用第二代DES或生物可降解涂層DES，在不增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上盡量減少DAPT治療時(shí)限以降低長(zhǎng)期暴露DAPT治療中的高出血風(fēng)險(xiǎn)。

此外，對(duì)于需要接受長(zhǎng)期三聯(lián)抗栓治療患者(如合并心房顫動(dòng)患者CHADS評(píng)分>1分，人工機(jī)械瓣膜，近期靜脈血栓形成)，考慮到這些患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高[7]，盡量減少藥物之間的重疊使用是有意義的，這是一種對(duì)PCI術(shù)中使用BMS的鼓勵(lì)，允許4周后早期安全的停用氯吡格雷。因此，臨床醫(yī)師更應(yīng)基于每個(gè)患者的各自特點(diǎn)選擇合適的支架，進(jìn)而采取最佳術(shù)后抗栓策略。

4.2 根除HP 為降低PCI術(shù)后UGIB高風(fēng)險(xiǎn)，目前的策略還包括避免或消除危險(xiǎn)因素以及聯(lián)合應(yīng)用PPI。然而，大多數(shù)危險(xiǎn)因素是不能消除的，如高齡，既往UGIB或消化道潰瘍病史，長(zhǎng)期大量飲酒、吸煙可能造成的胃黏膜損傷等，而HP感染是個(gè)例外。PCI術(shù)后需長(zhǎng)期維持阿司匹林治療，合并HP感染理論上會(huì)增加PCI術(shù)后UGIB的風(fēng)險(xiǎn)，Chan等[27]一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的前瞻性隊(duì)列研究報(bào)道表明，在既往有潰瘍出血的阿司匹林使用者中，潰瘍出血的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)在單獨(dú)根除HP后得到降低。因此，對(duì)于有條件者，推薦在長(zhǎng)期抗血小板治療前檢測(cè)HP，陽(yáng)性者予以根除治療。

4.3 聯(lián)合應(yīng)用PPI 常用的制酸劑包括H2受體拮抗劑(H2 receptor antagonist，H2RA)和PPI。有研究發(fā)現(xiàn)，在接受低劑量阿司匹林作為心血管疾病二級(jí)預(yù)防的患者中，使用H2受體拮抗劑能降低黏膜糜爛風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。PPI不可逆地與活性質(zhì)子泵結(jié)合，阻斷胃酸分泌的最終共同通路，能有效減輕胃酸對(duì)胃黏膜的侵蝕作用，該作用優(yōu)于H2RA以及米索前列醇等胃黏膜保護(hù)劑，因此PPI被寄希望于預(yù)防和治療胃酸相關(guān)的UGIB。但是自2008年ACCF/ACG/AHA共識(shí)提出在接受DAPT治療的患者常規(guī)預(yù)防性使用PPI至今，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，在同時(shí)使用PPI與氯吡格雷的患者中主要心血管不良事件發(fā)生率明顯增高，包括死亡，再發(fā)心肌梗死，卒中等。這是由于氯吡格雷與PPI作為前體藥物，均需要通過(guò)肝細(xì)胞色素P450(CYP)系統(tǒng)的2C19的代謝才能轉(zhuǎn)化為各自的活性產(chǎn)物，兩者間競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19導(dǎo)致氯吡格雷的抗血小板作用被削減，而氯吡格雷抗血小板作用的減弱已被證明與支架內(nèi)血栓形成和缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。不同種類的PPI對(duì)氯吡格雷均有不同程度的抑制作用，其中以?shī)W美拉唑和蘭索拉唑抑制效應(yīng)最強(qiáng)，泮托拉唑和雷貝拉唑這種抑制作用最小[30]，因此對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)和高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者需要預(yù)防性使用PPI，泮托拉唑或雷貝拉唑可作為首選PPI。考慮到藥物間的相互作用，一個(gè)潛在可能的策略是，將兩種藥物間隔12 h使用，因?yàn)镻PI的消除半衰期大約1～1.5 h，而氯吡格雷為4～6 h。通過(guò)PCI術(shù)后UGIB的流行病學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)是UGIB的高發(fā)時(shí)段，對(duì)于高?；颊咴诖穗A段更應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)制酸護(hù)胃治療以預(yù)防出血事件。Chin等[2]研究也表明，PCI術(shù)后30天內(nèi)使用PPI可降低UGIB風(fēng)險(xiǎn)。然而在既往臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，盡管對(duì)PCI術(shù)后高?；颊咭訮PI預(yù)防，對(duì)于部分病例似乎未能起到很好的保護(hù)作用。這可能因?yàn)?，PPI若以每日1次的劑量給予時(shí)，對(duì)質(zhì)子泵的抑制需要3～4天才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，我們的PPI可能存在給藥不足；此外，我們的病人可能源于入院前即存在的消化道病變?nèi)鐫?，輕微出血或出血傾向，而短期PPI治療可能不足以改變這種情況。因此，對(duì)于高危患者應(yīng)早期、足量的使用對(duì)氯吡格雷抑制作用較小的PPI，情況允許時(shí)可通過(guò)間隔給藥的策略以減少藥物間相互作用，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑能夠達(dá)到更好的預(yù)防作用。

4.4 選擇合適的噻吩吡啶類藥物 普拉格雷是第三代噻吩吡啶類藥物，盡管目前臨床廣泛使用度不如氯吡格雷，但它能夠提供更迅速有效和持續(xù)的血小板抑制作用，因此在預(yù)防缺血事件中并不亞于氯吡格雷[24]。TRITON-TIMI 38實(shí)驗(yàn)表明，普拉格雷的使用(10mg/d)明顯減少了缺血事件[29]，最近的PRASFIT-ACS研究表明，PCI術(shù)后低劑量普拉格雷(3.75mg/d)與較低的缺血事件發(fā)生率相關(guān)，這與TRITON-TIMI 38實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，并且研究表明普拉格雷的使用具有較低的出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此，對(duì)于合并多種出血高危因素的患者，PCI圍手術(shù)期可采用普拉格雷低劑量長(zhǎng)期維持。

4.5 合理選用圍手術(shù)期抗凝藥物 PCI術(shù)中及術(shù)后應(yīng)綜合考慮缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，選擇性地使用合適的抗凝藥物。UFH，LMWH(如依諾肝素)、磺達(dá)肝癸鈉、比伐盧定在ACS患者PCI圍手術(shù)期的抗凝治療中愈發(fā)占有重要地位，其中，依諾肝素、磺達(dá)肝癸鈉尚未登上ACS患者PCI術(shù)中及術(shù)后使用的I類推薦“舞臺(tái)”，而術(shù)中使用比伐盧定可作為普通肝素合用GPI的替代治療，此為I類推薦[8]。但是，比伐盧定在PCI中尤其在STEMI的患者中使用的安全性仍存在爭(zhēng)議。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，以比伐盧定為基礎(chǔ)的抗凝方案能夠顯著降低30d內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，但在STEMI患者中，相比于UFH合用GPI，比伐盧定的使用雖然主要心血管不良事件發(fā)生率及死亡率降低，而30天支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[31-34]。比伐盧定半衰期短，停藥后凝血功能恢復(fù)快，這可能是其出血事件發(fā)生率較低但同時(shí)也可能是急性及亞急性ST事件增加的原因之一。而最近來(lái)自我國(guó)的一項(xiàng)大型隨機(jī)臨床研究[35]，分析了82所醫(yī)療中心行直接PCI治療的AMI患者共2194例，PCI術(shù)中比伐盧定靜脈使用相比于單用肝素或肝素加用替羅非班，能夠降低30天內(nèi)出血事件發(fā)生率，而在主要不良心腦血管事件(全因死亡，再發(fā)心肌梗死，卒中等)，血小板減少癥以及ST事件中并沒(méi)有顯著差異。因此我們有理由相信，相比于術(shù)中普通肝素加GPI的常規(guī)使用，PCI圍手術(shù)期比伐盧定的使用可能是作為其他減少出血風(fēng)險(xiǎn)策略的補(bǔ)充，但仍需進(jìn)一步確定對(duì)急性ST事件發(fā)生率的影響，臨床獲益如何仍有待進(jìn)一步考證。

此外，磺達(dá)肝葵鈉，低分子肝素，比伐盧定和GPIIb/IIIa受體拮抗劑等大部分通過(guò)腎臟清除，當(dāng)體重、年齡、腎功能均適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，使用最小有效劑量是明智的，但對(duì)于腎功能不全患者，尤其嚴(yán)重腎衰者其藥物清除能力下降，應(yīng)盡量避免使用，甚至考慮通過(guò)藥物滴定來(lái)決定給藥劑量[15]，而后者的實(shí)行度不高，因此要求臨床醫(yī)師仔細(xì)權(quán)衡，以評(píng)估適宜的劑量減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)語(yǔ)

PCI術(shù)后一系列抗栓策略的使用旨在降低缺血事件的發(fā)生，但是一旦發(fā)生UGIB，無(wú)論是中斷還是繼續(xù)抗栓治療都可能將患者置于較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)之上，勢(shì)必給臨床醫(yī)師造成難題。發(fā)生UGIB后根據(jù)具體病情，往往不得不停用圍手術(shù)期的抗凝或抗血小板治療，但具體停用何種藥物，停用多久，臨床醫(yī)師大多憑經(jīng)驗(yàn)用藥，目前仍沒(méi)有統(tǒng)一的指導(dǎo)方案，因此未來(lái)可能需要更多針對(duì)該方面的大型臨床研究。總的來(lái)說(shuō)，當(dāng)PCI選擇抗栓策略時(shí)，臨床醫(yī)師必須要保持PCI術(shù)后發(fā)生UGIB的警覺(jué)性，雖然目前尚無(wú)專用于評(píng)價(jià)UGIB的工具，我們通過(guò)對(duì)其發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素的探討，識(shí)別高危患者，并制定個(gè)體化的治療策略來(lái)平衡出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，將UGIB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

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[收稿2016-08-10;修回2016-09-20]

(編輯：王福軍)

Progress in clinical research of upper gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention

ShengJie，ZhaoRanzun

(Department of Cardiology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563099，China)

In recent years，the universal use of dual anti-platelet therapy, anticoagulant drugs and percutaneous coronary intervention (PCI) led to a significant reduction in recurrent ischemic events and mortality of patients with acute coronary syndromes (ACS). However, while the treatment measures achieved clinical benefits，related bleeding events, especially the upper gastrointestinal bleeding (UGIB), gradually aroused concern of doctors. Once there is UGIB after PCI，there is a challenge for clinical physicians to deal with the contradiction between treatment of anti-thrombosis and hemostasis. Therefore, while maintaining the therapeutic effect of anti-thrombosis, we need to seek the best strategy to minimize the risk of bleeding. This review analyzed relevant researches in recent years, explored the incidence，pathogenesis, prognosis of UGIB in postoperative PCI and the measures of prevention.

acute coronary syndrome; upper gastrointestinal bleeding; percutaneous coronary intervention; dual anti-platelet therapy

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO：81660049)。

趙然尊，男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：心肌梗死后血管再生治療，冠心病的介入治療、動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，E-mail:kouke80@126.com。

R543.3

A

1000-2715(2016)05-0539-08