蒲清瑚，劉國(guó)躍，王洪亮，陳 淼

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 急診科，貴州 遵義 563099，2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 遵義 563099)

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綜 述

MicroRNAs與急性呼吸窘迫綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

蒲清瑚1，劉國(guó)躍2，王洪亮2，陳 淼2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 急診科，貴州 遵義 563099，2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 遵義 563099)

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)為常見(jiàn)且復(fù)雜的炎癥性肺疾病，病因復(fù)雜，病死率高，治療困難。MicroRNAs(miRNAs)已作為一類全新的基因調(diào)控分子脫穎而出，其在包括ARDS在內(nèi)的多種復(fù)雜性疾病當(dāng)中起著至關(guān)重要的作用。本文就miRNAs在急性呼吸窘迫綜合征中的作用進(jìn)行綜述。

急性呼吸窘迫綜合征；MicroRNAs；炎癥反應(yīng)；細(xì)胞凋亡

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷、休克等非心源性肺內(nèi)外疾病過(guò)程中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭；以肺容積減少、肺順應(yīng)性降低、嚴(yán)重的通氣/血流比例失調(diào)為病理生理特征，臨床上表現(xiàn)為頑固性低氧血癥和進(jìn)行性呼吸困難，肺部影像學(xué)上表現(xiàn)為非均一的滲出性病變。ARDS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且不完全明確，目前認(rèn)為主要有兩種可能：①細(xì)菌負(fù)荷、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥介質(zhì)釋放；②肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞凋亡及肺泡表面活性物質(zhì)系統(tǒng)的變化；二者共同促進(jìn)了ARDS的發(fā)生和進(jìn)展。越來(lái)越多的研究證明，MicroRNAs(miRNAs)參與了ARDS的發(fā)生、發(fā)展，證實(shí)miRNAs在ARDS炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡中起著重要的調(diào)控作用。

1 miRNAs的生物學(xué)特性

miRNAs是小RNA家族成員之一，是一類長(zhǎng)度18～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非蛋白編碼單鏈小分子RNA，1993年Lee等人于秀麗新小桿線蟲中第一次發(fā)現(xiàn)miRNAs，后被證實(shí)廣泛存在于真核生物中。成熟的miRNAs與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物結(jié)合，通過(guò)與靶mRNA的特定序列3'非翻譯區(qū)(3'-UTR)互補(bǔ)或不完全互補(bǔ)結(jié)合，誘導(dǎo)mRNA剪切或阻止其翻譯。研究發(fā)現(xiàn)miRNAs在諸多生理或病理過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)功能，包括對(duì)新陳代謝、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等的調(diào)控[1]。

2 miRNAs在ARDS中的表達(dá)譜

近年來(lái)，人們用不同的ARDS動(dòng)物模型篩選出有表達(dá)差異的miRNAs，目的是探索miRNAs對(duì)ARDS的調(diào)控作用。Cai等[2]利用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)小鼠建成ARDS模型，結(jié)果顯示miRNA-214、miRNA-451表達(dá)明顯增加，而miRNA-16、miRNA-23a、miRNA-24、miRNA-181a/b、miRNA-199a表達(dá)明顯降低。Huang等[3]通過(guò)高潮氣量機(jī)械通氣建立大鼠ARDS模型并發(fā)現(xiàn)，miRNA-30a/b、miRNA-99a、miRNA-127、miRNA-128b、miRNA-135b、miRNA-344和miRNA-346表達(dá)上調(diào)，而miRNA-24、miRNA-26a、miRNA-126及l(fā)et-7家族(包括let-7a、b、c、f)表達(dá)下調(diào)；另外，miRNA-21在高潮氣量機(jī)械通氣導(dǎo)致的肺損傷中表達(dá)也顯著升高[4]。Rao等[5]利用金黃色葡萄球菌腸毒素B誘導(dǎo)ARDS，結(jié)果顯示miRNA-20b、miRNA-31、miRNA-132、miRNA-155、miRNA-222表達(dá)明顯上調(diào)，而miRNA-34a、miRNA-192、miRNA-193、let-7e表達(dá)下調(diào)，其中miRNA-132表達(dá)上調(diào)最為顯著。miRNAs在ARDS中的表達(dá)變化，暗示它們?cè)贏RDS的發(fā)病過(guò)程中可能有重要的調(diào)節(jié)作用。

3 miRNAs抑制ARDS炎癥反應(yīng)

ARDS的主要發(fā)病機(jī)制之一就是各種病因誘發(fā)的肺內(nèi)或全身過(guò)度炎癥反應(yīng),現(xiàn)已經(jīng)證實(shí)某些miRNAs可靶向調(diào)節(jié)或抑制炎癥反應(yīng)，最終阻止ARDS的進(jìn)展。

3.1 miRNA-16與ARDS miRNA-16可通過(guò)靶控轉(zhuǎn)錄抑制因子視黃醇及甲狀腺激素受體沉默中介蛋白,對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子-кB(NF-кB)調(diào)控激活的白細(xì)胞介素-8起抑制作用，最終調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[6]；而Cai等[2]在LPS建立的ARDS模型中發(fā)現(xiàn)，許多miRNAs表達(dá)異常，其中miRNA-16的表達(dá)下調(diào)最為明顯，為了解其是否有抑制炎癥反應(yīng)的作用，他們進(jìn)一步用LPS干預(yù)肺泡上皮細(xì)胞A-549，觀察miRNA-16與炎癥因子的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)miRNA-16的表達(dá)上調(diào)可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)表達(dá)，從而抑制肺部炎癥反應(yīng)；才志剛等[7]在LPS誘導(dǎo)建立的ARDS模型中，也發(fā)現(xiàn)miRNA-16有相同的作用。

3.2 miRNA-127與ARDS Xie等[8]分別用LPS、博來(lái)霉素、免疫球蛋白G-免疫復(fù)合物(IgG-Immune complex，IgG-IC)誘導(dǎo)肺損傷，發(fā)現(xiàn)損傷的肺組織中miRNA-127的表達(dá)均明顯下調(diào)，由此她們推測(cè)miRNA-127在肺損傷中扮演著不可忽視的作用。為揭示miRNA-127對(duì)炎癥反應(yīng)的作用，在用IgG-IC處理的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，miRNA-127可通過(guò)靶控CD64基因的表達(dá)來(lái)抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥因子的釋放；在經(jīng)IgG-IC處理后的小鼠肺組織中發(fā)現(xiàn)，miRNA-127可通過(guò)相同的機(jī)制，顯著減輕小鼠ARDS的炎癥反應(yīng)。此外，在ARDS中，miRNA-127還可以減少補(bǔ)體C5a的蛋白表達(dá)水平，從而減少中性粒細(xì)胞的募集和減輕肺的損傷。

3.3 miRNA-146a與ARDS miRNA-146a是近年來(lái)在ARDS中研究較前沿、較廣泛的miRNAs之一，研究發(fā)現(xiàn)miRNA-146a能夠靶向作用于腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 6(TRAF6)和白介素1受體相關(guān)激酶1(IRAK1)，而二者是Toll樣受體/NF-кB炎癥通路中的兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它們可以激活Toll樣受體通路下游的信號(hào)分子NF-кB，誘導(dǎo)炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等的大量釋放，從而促使炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大，最終導(dǎo)致ARDS的發(fā)生[9]。Zeng等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LPS誘導(dǎo)的ARDS肺組織中，miRNA-146a表達(dá)明顯升高，并且抑制炎癥反應(yīng)，從而對(duì)ARDS起到保護(hù)作用；后來(lái)Vergadi E等[11]也證實(shí)了這一結(jié)論。近年，張建國(guó)等[12]利用miRNA-146a模擬物上調(diào)膿毒癥小鼠肺組織中miRNA-146a的表達(dá)，從而減少肺部炎性因子的產(chǎn)生，抑制肺部炎癥反應(yīng)，減輕肺組織損傷。而miRNA-146a正是通過(guò)抑制TRAF6、IRAK1的表達(dá)，對(duì)Toll樣受體/NF-кB通路起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，從而減少炎癥因子的釋放，抑制肺部炎癥反應(yīng)[13-14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體受到LPS刺激后，肺泡巨噬細(xì)胞中miRNA-146a的過(guò)表達(dá)，抑制了LPS誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生，進(jìn)而抑制NO、IL-12β的釋放，最終減少肺損傷[11]。

3.4 miRNA-155與ARDS miRNA-155是一種多功能的miRNA，成熟的miRNA-155單鏈序列為: 5'-UUAAUGCUAAUCGUGAUAGGGG-3'，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控靶基因。針對(duì)miRNA-155在ARDS中的作用，李文婷等[15]利用LPS建立ARDS模型后，監(jiān)測(cè)到肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β大量產(chǎn)生，經(jīng)氣管注射miRNA-155增強(qiáng)劑后，炎癥因子釋放減少；經(jīng)HE染色的肺組織顯示，miRNA-155增強(qiáng)組的肺組織中僅有少許炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，且水腫、出血都較LPS處理組明顯減輕，由此她們推測(cè)miRNA-155可有效抑制ARDS的炎癥反應(yīng)；而Guo等[16]運(yùn)用miRNA-155反義寡核苷酸(ASO)評(píng)估m(xù)iRNA-155對(duì)ARDS小鼠的影響，結(jié)果表明在miRNA-155 ASO組，促炎因子(如TNF-α、IL-12等)明顯減少而抗炎因子明顯增多，從而抑制ARDS的炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-155可靶向抑制NF-κB信號(hào)通路中銜接蛋白髓樣分化因子88(MyD88)，實(shí)現(xiàn)負(fù)性調(diào)控幽門螺桿菌感染引起的炎癥反應(yīng)[17]，但是在ARDS中，miRNA-155是否也是通過(guò)抑制MyD88來(lái)降低炎癥反應(yīng)尚不清楚，需進(jìn)一步探索證實(shí)。

3.5 miRNA-454與ARDS 以往認(rèn)為miRNA-454的異常表達(dá)與諸多癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但最新研究發(fā)現(xiàn)miRNA-454在ARDS中對(duì)炎癥反應(yīng)也有調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-454可與趨化因子12(CXCL12)mRNA的3’-UTR結(jié)合，并抑制其翻譯。CXCL12是趨化因子家族重要成員之一，通過(guò)激活白細(xì)胞啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，研究證實(shí)CXCL12是miRNA-454的靶基因。在ARDS模型中，過(guò)表達(dá)的miRNA-454 通過(guò)抑制CXCL12/CXCR4通路，阻止其介導(dǎo)的炎性細(xì)胞集聚，從而減少炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子(如CXCL1, CXCL2, IL-6 and TNF-α等)，進(jìn)而明顯減輕LPS引起的肺部炎癥反應(yīng)[18]。

4 miRNAs抑制ARDS細(xì)胞凋亡

大量研究表明，在ARDS中有復(fù)雜的細(xì)胞凋亡發(fā)生，其中與ARDS發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)的是肺泡上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞(PMN)凋亡的變化。肺泡上皮細(xì)胞包括肺泡型I上皮細(xì)胞(AEC-I)和肺泡II型上皮細(xì)胞(AEC-II)，后者是肺部特異性細(xì)胞,有著極其重要的生理、病理功能，是ARDS發(fā)病過(guò)程中的重要效應(yīng)細(xì)胞，AEC-II的大量凋亡可促進(jìn)ARDS的發(fā)展。ARDS患者中，AEC-Ⅱ凋亡增加，導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)合成減少，結(jié)果促使肺泡塌陷，加重肺水腫。PMN是炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志，在炎癥的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中有重要作用；生理?xiàng)l件下循環(huán)血中PMN主要以凋亡的形式被清除，而ARDS時(shí)炎癥介質(zhì)如LPS、TNF-α、IL-8等均可延遲PMN的凋亡，PMN凋亡的延遲使PMN在炎癥部位聚集，釋放更多有害物質(zhì)(如炎性介質(zhì)、活性氧自由基、蛋白水解酶等)，造成組織細(xì)胞損傷。

越來(lái)越多的研究表明，miRNAs具有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的潛能并在其中起關(guān)鍵作用。在ARDS中，研究較多的主要是miRNAs與AEC-II凋亡的關(guān)系。目前認(rèn)為細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)通路有三條：即外源性(死亡受體)通路、內(nèi)源性(線粒體)通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路。既往對(duì)AEC-II凋亡機(jī)制的研究主要集中在前兩者，而近年研究發(fā)現(xiàn)，AEC-II的凋亡過(guò)程中還伴隨miRNAs的差異表達(dá)，比如戢慧等[19]利用H2O2誘導(dǎo)AEC-II凋亡，利用高通量基因芯片技術(shù)篩選AEC-II凋亡相關(guān)miNRAs，共篩選出38個(gè)差異表達(dá)的miRNAs，其中miRNAs-21-5p、miRNAs-34b/c-5p、miRNAs-200a/c-3p、miRNAs-449a-5p等13個(gè)miRNAs與AEC-II凋亡密切相關(guān)；而其他研究發(fā)現(xiàn)，某些miRNAs的表達(dá)上調(diào)或下調(diào)對(duì)ACE-II的凋亡也至關(guān)重要，比如miRNAs-21、miRNAs-17等。

4.1 miRNA-17與AEC-II凋亡 研究發(fā)現(xiàn)，在ARDS中，miRNA-17過(guò)表達(dá)可抑制叉頭盒轉(zhuǎn)錄因子A1(FoxA1) 介導(dǎo)的AEC-II的凋亡。FoxA1作為一種核轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞增值、分化和凋亡中有重要作用，已被證實(shí)是miRNA-17的靶基因[20]。在ARDS中，肺組織中FoxA1表達(dá)上調(diào)可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和UCP2的表達(dá)，導(dǎo)致AEC-II的凋亡增多[21-22]；Xu等[20]在ARDS模型中發(fā)現(xiàn)，肺組織中miRNA-17表達(dá)下調(diào)，可導(dǎo)致其靶基因FoxA1的表達(dá)增多，從而促進(jìn)AEC-II的凋亡，并加重肺損傷程度。

4.2 miRNA-21與AEC-II凋亡 在細(xì)胞凋亡的三條信號(hào)通路中，死亡受體通路被認(rèn)為與肺泡上皮細(xì)胞凋亡最為緊密，而死亡受體通路中對(duì)Fas/FasL通路的研究最為詳細(xì)，且已被證實(shí)是引起ARDS 中AEC-II凋亡的重要途徑[23-24]，F(xiàn)as/FasL通路的激活可觸發(fā)AEC-Ⅱ凋亡。相關(guān)研究證實(shí)miRNA-21可通過(guò)抑制靶基因FasL的轉(zhuǎn)錄來(lái)減少細(xì)胞凋亡；在阿奇霉素作用下轉(zhuǎn)錄因子Foxo3a可以負(fù)調(diào)控miRNA-21表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)FasL的表達(dá)，提高外源性凋亡通路的活性[25]。除作用于Fas/FasL通路外，miRNA-21還可以作用于第10號(hào)染色體缺失性磷酸酶-張力蛋白同源物基因(PTEN)及程序性細(xì)胞死亡因子4(PDCD4)抑制細(xì)胞凋亡[26-28]。本課題組在對(duì)miRNA-21的研究中發(fā)現(xiàn)，在H2O2誘導(dǎo)的AEC-Ⅱ凋亡模型中，過(guò)表達(dá)的miR-21-5p可以促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，而抑制凋亡蛋白Bax、Caspase-3的表達(dá)，從而發(fā)揮抗AEC-II凋亡的作用，并對(duì)高氧誘導(dǎo)的急性肺損傷具有一定的保護(hù)作用[29-30]，但這一過(guò)程的作用機(jī)制尚在進(jìn)一步探索中。

5 展望

miRNAs的異常表達(dá)會(huì)影響ARDS的發(fā)展，盡管有的miRNA表達(dá)變化是輕微的。隨著研究的深入，越來(lái)越多的miRNAs被發(fā)現(xiàn)參與到了ARDS發(fā)病中，比如最新研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)的miRNA-1321和miRNA-3188能夠抑制粒細(xì)胞趨化因子受體2(CXCR2)介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞集聚，減輕ARDS肺損傷的程度[31]，由此可見(jiàn)，適當(dāng)干預(yù)miRNAs的表達(dá)對(duì)于ARDS的預(yù)防和治療可能非常重要。但是，當(dāng)前對(duì)miRNAs與ARDS關(guān)系的研究主要以體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，如果能將當(dāng)前的研究擴(kuò)展到人體肺組織，則會(huì)給人們提供miRNAs在ARDS中的作用更為直接可靠的證據(jù)。ARDS仍然是威脅著人類健康和生命的嚴(yán)重疾病，目前仍無(wú)特異性及有效的治療方法，miRNAs的發(fā)現(xiàn)，將成為ARDS潛在的診斷新指標(biāo)和治療新靶點(diǎn)，深入了解miRNAs在ARDS各個(gè)環(huán)節(jié)中的作用，有利于我們更充分地認(rèn)識(shí)ARDS的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)也為臨床治療ARDS提供新的依據(jù)。

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[收稿2016-07-18;修回2016-09-18]

(編輯：王福軍)

Research progress of relationship between MicroRNAs and Acute Respiratory Distress Syndrome

PuQinghu1，LiuGuoyue2，WangHongliang2，ChenMiao2

(1.Department of Emergency， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563099，China；2.Intensive Care Unit,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563099，China)

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a common and complex inflammatory lung disease with complicated etiology, high mortality, and difficult to treat. MicroRNAs (miRNAs)have emerged as a new class of gene regulatory molecules, which play a vital role in many kinds of complex diseases including ARDS. The role of miRNAs in acute respiratory distress syndrome is reviewed in this article.

Acute Respiratory Distress Syndrome；MicroRNAs；inflammatory reaction；apoptosis

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO:8156010205)。

陳淼，女，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肺損傷與保護(hù)研究，E-mail:chenmiao64@163.com。

R563.8

A

1000-2715(2016)05-0535-04