王慧 黃禮年

外周肺病變（peripheral pulmonary lesion, PPL）是指位于中外2/3肺野的外周肺病灶。最近美國國家癌癥研究所進行的一項全國肺癌篩查試驗指出：對肺癌高?；颊咝械蛣┝坑嬎銠CX射線斷層掃描（computed tomography, CT）篩查有利于降低肺癌患者的死亡率[1]，這預示著PPL的篩檢率將不斷提高。以往PPL的診斷依靠常規(guī)支氣管鏡下活檢、針吸、刷檢、灌洗，經皮穿刺活檢、針吸，手術切取病灶活檢等。然而，支氣管鏡對PPL的診斷受病灶大小的影響，對＞20 mm和＜20 mm的周圍型肺癌診斷靈敏度分別為63%和34%[2]；經皮穿刺檢查對周圍型肺癌診斷靈敏度為90%，但有15%的氣胸發(fā)生率，7%需肋間引流，且增加了患者的輻射暴露[2]；胸腔鏡下或開胸手術病灶活檢雖為金標準，但創(chuàng)傷較大且花費高；若為惡性病變，一味的觀察等待可能會延誤治療，我國最近統(tǒng)計的肺癌發(fā)病率為35.23/10萬，死亡率為27.93/10萬，肺癌病死率較高，故提倡早期診療[3]。

隨著內鏡技術的不斷更新，新型支氣管鏡介入診斷技術有望解決這一問題，它能夠更早期地對PPL進行定位、定性診斷，有利于患者及時治療、改善預后。本文將對各項技術的作用原理、應用利弊及各技術間聯(lián)合應用等相關問題進行綜述。

1 超細支氣管鏡

傳統(tǒng)支氣管鏡的外徑大約4.5 mm-6.3 mm，只能訪問到4級-5級支氣管，遠端支氣管處的病變無法直視，僅可盲檢、盲刷，超細支氣管鏡（ultrathin bronchoscopy, UTB）在一定程度上解決了這些問題。外徑＜3 mm的UTB于20世紀80年代問世，最初因內置通道的缺乏僅用于觀察外周氣道，后來研究設計了內置通道，完善了刷檢、灌洗及活檢等功能?，F(xiàn)在采用的UTB先端部外徑多在2.8 mm-3.0 mm，可直視至8級-10級支氣管，有報道稱最遠至12級支氣管[4]，并可對上葉尖、后段，下葉背段的病灶進行檢查，其工作通道直徑1.2 mm-1.7 mm，允許1.5 mm的活檢鉗、1.4 mm的超聲探頭、1.0 mm的毛刷進入通過，它上偏角度180°，下偏130°，視野范圍為90°-120°，可視距離約2 mm-50 mm，可用于部分無法經FB探及的PPL。

Yamamoto等[5]進行了一項研究，對32例經常規(guī)支氣管鏡檢查下快速細胞學結果為陰性的PPL患者先行活檢，再行UTB檢查，并做UTB下快速細胞學檢查及活檢，最終共確診22例，診斷率為68.8%，22例中有9例由常規(guī)支氣管鏡活檢確診、19例可經UTB檢查確診，有13例（13/22, 40.6%）僅由進一步UTB檢查獲得診斷，此研究證明，對PPL的診斷UTB比常規(guī)支氣管鏡更有優(yōu)勢，可作為支氣管鏡的有利補充。Oki等[4]對310例患者進行了隨機對照試驗，比較了UTB（外徑3.0 mm，內徑1.7 mm）和帶引導鞘的細支氣管鏡（thin bronchoscope with a guide sheath, TB-GS）（外徑4.0 mm，內徑2.0 mm）對＜30 mm的PPL診斷率，結果顯示：UTB的診斷率為74%（111/150），TB-GS的診斷率為59%（92/155），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.044）；且UTB比TBGS能到達更遠端支氣管，對外1/3肺野的病灶有更高診斷率（P=0.002）。

UTB檢查時患者的耐受性好，較易配合，其外徑纖細，可直視下對PPL進行活檢，既提高了診斷率，又可避免患者經皮穿刺導致氣胸的風險[4,6]。但UTB的應用也有其局限性：UTB外徑纖細、靈活性較高，若固定不穩(wěn)或患者稍咳嗽，可致管鏡偏移，增加了UTB在外周肺野的操控難度；可通過狹小工作通道的取樣工具有限，1.7 mm內徑的UTB可與支氣管內超聲（endobronchial ultrasonography,EBUS）聯(lián)合應用，但1.2 mm內徑的UTB尚無與之相適的EBUS設備，由于活檢鉗較小，鉗取組織量少且常有脫落，使得活檢往往差強人意；UTB內徑狹小，吸引較差，少量出血及分泌物也可導致視頻圖像模糊[7]。因此，UTB并非PPL的首選檢查，當常規(guī)支氣管鏡無法探及病灶時，UTB可作為內鏡檢查的有力補充。

2 支氣管內超聲

帶引導鞘的支氣管內超聲（endobronchial ultrasonography with a guide sheath, EBUS-GS）在2004年最先報道用于PPL的診斷，徑向EBUS結合一個引導鞘，經支氣管鏡的工作通道到達病灶周圍，通過一個20 MHz的微型超聲探頭，產生肺實質周圍360°的超聲圖像，確定靶區(qū)后于此位置固定導鞘，并將其作為一個延長的工作通道，在退出探頭后，將活檢設備置入引導鞘，在靶區(qū)重復取樣。取樣后引導鞘內可殘留少許樣本，有研究指出，對殘存樣本沖洗后行細胞學檢查，比支氣管灌洗和刷檢有更高診斷率[8]。EBUS-GS不僅可對病灶進行定位，還可初步評估病變性質，Kurimoto等[9]對EBUS圖像下PPL的內部結構進行研究指出，圖像為均質型表現(xiàn)的病灶92.0%為良性，表現(xiàn)為點線狀高回聲或異構型的病灶99.0%為惡性。另外，EBUS探頭空間分辨率＜1 mm，探測深度為4 cm-5 cm，可顯示支氣管壁的層次，對病變浸潤深度進行評估，提高了PPL的診斷率。

Wang等[10]對39項有關支氣管鏡診斷技術的研究進行匯總，指出EBUS-GS檢查對肺結節(jié)有最高的匯集診斷率（73.2%）。Steinfort等[11]進行了一項1,420例的薈萃分析，指出EBUS對周圍型肺癌的診斷特異性為100%，靈敏度為73%。Kurimoto等[12]對150例行EBUS-GS的PPL患者進行研究，得出77%的診斷率，進一步分析指出EBUS-GS對≤20 mm的PPL也有較高診斷率（58/81,71.6%），探頭位于病灶內比位于病灶旁的診斷率明顯提高（P＜0.000,1）。Tay等[13]研究了EBUS診斷PPL的影響因素，指出病灶大小、良惡性、距肺門的距離影響病灶的可視率，EBUS探頭下可視病灶的診斷率為65%（101/155），不可視病灶診斷率為20%（8/41），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000,1）。Guvenc等[14]對760例進行EBUS檢查的患者CT圖像進行分析，指出CT上存在支氣管充氣征時，EBUS檢查往往可伸入該充氣支氣管，使探頭更接近病灶，從而提高了EBUS圖像的可視率，支氣管征陽性組病變的診斷率為72%（424/618），陰性組診斷率為20%（29/142），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），Minezawa和Evison等的二項研究也指出，CT上有支氣管征象是EBUS引導支氣管鏡檢查成功與否的重要預測因子[15,16]。因此，EBUS-GS程序有助于提高PPL的診斷率，且對較小病灶受益更大，探頭位置及有無支氣管征是影響診斷率的重要因素。2013年美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）提出，EBUS提高了纖支鏡對外周肺病變的診斷能力，且不增加操作風險，推薦在侵入性操作前先行EBUS檢查，對病灶進行定位與評估[2]。

EBUS圖像對氣管旁的血管影也有較好的顯示，活檢定位時可盡量避開血管，活檢后引導鞘在病灶處固定2分鐘，可減少出血的風險[12]，2010年日本呼吸內鏡協(xié)會進行了一項全國范圍的調查[17]，指出支氣管鏡對孤立性PPL檢查時并發(fā)癥發(fā)生率為1.55%（937/60,275）（依次為出血0.63%，氣胸0.44%，感染0.25%），而2015年日本東京國家癌癥中心的統(tǒng)計指出[18]，EBUS-GS檢查并發(fā)癥發(fā)生率為1.3%（氣胸0.8%，感染0.5%，無明顯出血），說明EBUS-GS的應用較其他程序明顯降低出血發(fā)生風險。另有學者將EBUS-GS檢查與CT引導經皮肺穿刺進行比較，指出EBUS檢查的診斷準確性不明顯低于CT引導經皮穿刺（87.5%vs93.3%,P=1.0），但其并發(fā)癥發(fā)生率卻明顯低于后者（3%vs27%,P=0.03），且減少了檢查時的輻射暴露[19]。

3 導航支氣管鏡

因支氣管樹分支繁多，在有限的時間內很難保證支氣管鏡能到達外周肺病變部位進行檢查，依賴CT數(shù)據(jù)直觀地選擇支氣管路徑往往是不準確的，為了克服這個問題，導航支氣管鏡檢查應用于臨床，目前使用的有虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopic navigation, VBN）和電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB）。

3.1 虛擬支氣管鏡導航 是依據(jù)仿真支氣管鏡的原理設計，通過計算機軟件將二維螺旋CT的數(shù)據(jù)編寫成虛擬支氣管（virtual bronchus, VB）圖像，在確定PPL位置后自動生成一條通往病灶的支氣管路徑，由于VB圖像與真實圖像極為相似，支氣管鏡可通過此路徑到達目標病灶。VB圖像下支氣管的解剖細節(jié)取決于獲取的CT數(shù)據(jù)，CT層厚和卷積函數(shù)的閾值設定影響VB圖像的質量，閾值選擇不當，將不能準確區(qū)分氣道壁和管腔，導致支氣管分支的缺失。新近開發(fā)的VBN系統(tǒng)（Bf-NAVI; KGT, Olympus Medical Systems,Tokyo, Japan）可自動調整合適的閾值，完成VB圖像的形成及路徑的選取，顯示至4級-12級支氣管，并可自動調整VB圖像，使其與真實支氣管圖像吻合。

Eberhardt等[20]對25例PPL患者進行研究指出，所有病例均可由VBN引導支氣管鏡到達病灶處活檢，診斷率達80%，有14例可沿導航路徑一次到達病灶處，明顯縮短了檢查時間，僅1例活檢后出現(xiàn)少量氣胸。對外周病變的檢查，往往需要VBN引導UTB才能到達目標病灶，Asano等[6]報道了一項多中心隨機對照試驗，評估VBN輔助UTB對PPL的診斷價值，結果顯示VBN輔助組總診斷率為67.1%（112/167），非VBN輔助組為59.9%（100/167），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.173），但亞組分析顯示，對X線片上不可見病灶、更遠端支氣管處病灶（右上葉或外1/3肺野），VBN輔助組的診斷率明顯高于非VBN輔助，且儀器到達目標病灶的時間明顯縮短，減少了長時間檢查給患者增加的痛苦。

VBN檢查類似于常規(guī)支氣管鏡檢查，除了需要特定的計算機軟件外，不需要特定的設備及專業(yè)人員的訓練，不明顯增加檢查成本，該程序并發(fā)癥發(fā)生率與常規(guī)支氣管鏡檢查相當，沒有與VBN直接相關的并發(fā)癥報道。但是VBN程序也有其局限性，VB圖像在檢查前獲取，不能對支氣管鏡進行實時引導，VBN本身不能證實支氣管鏡是否到達病灶，需結合透視、CT或EBUS來證實。

3.2 電磁導航支氣管鏡 該設備由四部分組成：電磁板、傳感器探頭、軟件及顯示器。ENB也是根據(jù)仿真支氣管鏡原理設計，操作前通過獲取CT數(shù)據(jù)形成VB圖像，并在VB圖像、支氣管樹及病灶中心做標記，然后讓患者躺于電磁板上，胸前貼3個傳感器，再將傳感器探頭通過導管經支氣管鏡通道置入患者支氣管腔內進行校準，由軟件自動生成到達目標病灶的導航線路，然后通過調節(jié)導管使遠端探頭做360°運動，沿導航路徑行進，傳感器探頭有實時定位功能，引導支氣管鏡到達目標病灶后固定導管，退出導絲與探頭后對病灶進行取樣。ENB比VBN增加了實時定位功能，但也增加了操作難度及高額耗材。

ENB在歐美國家日益盛行，我國仍處于起步階段。2013年ACCP的肺癌診斷指南中提出，ENB對周圍型肺癌有71%的診斷率，有助于提高支氣管鏡對外周肺疾病的診斷率[2]。Gex等[21]對15項試驗1,033個行ENB檢查的PPL進行薈萃分析，指出ENB對其總體靈敏度為64.9%，準確性為73.9%，對肺部惡性疾病的靈敏度為71.1%，陰性預測值為52.1%，此結果與Wang等[10]得出的ENB有67%匯集診斷率相近。

ENB程序對PPL的定位率有明顯提高，但診斷率沒有達到預期，考慮與活檢設備、圖像間誤差及醫(yī)師經驗有關。ENB的配套活檢設備長期未更新，活檢時往往取樣不足。Chen等[22]對85個肺部結節(jié)的運動進行量化，指出結節(jié)位置在充分吸氣末及平靜呼氣末的平均移動范圍約17.6 mm，位于下葉的結節(jié)比上葉的移動更明顯，所以在充分吸氣末攝片形成的病灶圖像位置不能完全反應支氣管鏡檢查時的實際位置，這一誤差將對ENB的診斷率造成影響。另有研究指出[23]，在虛擬圖像標記與探頭位置進行校準時，會產生平均基準目標配準誤差，低的配準誤差聯(lián)合醫(yī)師的快速現(xiàn)場評價對PPL有較高的診斷率。Lamprecht等[24]對112例孤立性肺病灶進行分析也指出，醫(yī)師的快速現(xiàn)場評價經驗與提高ENB的診斷率有關。Luo等[25]最近研究了一種無標記的配準方法，將導航路徑的中心線與傳感器探頭相關聯(lián)，完成電磁跟蹤器與虛擬圖像的實時配準，形成動態(tài)的虛擬支氣管圖像，可明顯縮小配準誤差，將有利于提高ENB的診斷率，具體成效需結合臨床進一步評價。

4 熒光共聚焦顯微鏡

熒光共聚焦顯微鏡（fibered confocal fluorescence microscopy, FCFM）也稱“肺泡鏡”，是根據(jù)共聚焦顯微鏡成像原理，將可彎曲的光纖探頭通過支氣管鏡的工作孔道深入到遠端的肺泡管，利用488 nm波長的激光，激發(fā)組織的熒光特性，對支氣管粘膜結構進行掃描，即“光學活檢”，其探測范圍可深達支氣管壁下50 μm，圖像直徑約為600 μm，可探測出支氣管壁癌前病變時存在的基底膜網狀板纖維結構的變化，以協(xié)助肺部病變的早期診斷。由于FCFM檢查范圍很小，不可能檢查全部支氣管壁，因此需要先行自熒光纖維支氣管鏡（automatic fluorescence bronchoscopy, AFB）檢查，對可疑病變部位有選擇地進行FCFM檢查，可避免對病變陰性部位活檢和重復操作，在組織損傷最少的條件下，觀察到與癌前病變有關的支氣管基底膜變化，提高支氣管鏡活檢的陽性率。

Thiberville等[26]對29名肺癌高危人群先進行AFB檢查，再使用直徑1.4 mm的光纖探頭對71個可疑病變部位行FCMC檢查，而后取活組織行組織病理學檢查，發(fā)現(xiàn)了22個支氣管粘膜化生及不典型增生（其中19個發(fā)生自體熒光顯微結構的改變）、5例原位癌、2例浸潤性病變，發(fā)現(xiàn)的27個浸潤前病變中有9個發(fā)生纖維網狀結構的破壞。Rakotomamonjy等[27]對支氣管粘膜的FCFM圖像進行分析指出，F(xiàn)CFM對肺癌有較好的檢測率，未來有望通過FCFM圖像正確識別支氣管癌前病變的不同級別，如上皮化生、不典型增生和原位癌。該檢查目前仍處于實踐階段，其準確性及實用性尚有待研究。

5 新技術的聯(lián)合應用

UTB能進入更遠端小氣道直視病灶；EBUS-GS對病灶進行準確定位與評估；VBN提供虛擬圖像引導支氣管鏡到達病灶；ENB實時引導支氣管鏡到達目標病灶；FCFM可在微觀水平發(fā)現(xiàn)早期病變，各技術間聯(lián)合可取長補短，共同提高PPL的診斷率。有學者研究了EBUS-GS引導下經支氣管鏡針吸活檢（transbronchial needle aspiration, TBNA），應用外帶金屬導鞘、針長13 mm的活檢針抽吸取樣，可明顯提高PPL的診斷率，并可協(xié)助惡性病變分期，且不增加并發(fā)癥風險，當探頭定位不在病灶中央時，TBNA對提高診斷率更有幫助[28,29]。另有學者[30,31]研究ENB引導TBNA取樣，指出TBNA對肺部病灶有較高診斷價值，尤其是對較小的病灶，其準確性往往優(yōu)于活檢。Ost等[32]分析了ACCP有關支氣管鏡診斷PPL的記錄數(shù)據(jù)，也指出TBNA取樣有助于提高PPL診斷率，其診斷效用優(yōu)于經支氣管鏡活檢。

Tamiya等[33]對68例VBN引導EBUS-GS檢查進行研究，得出77.9%的PPL診斷率，并提出應用導航技術精確引導后，≤20 mm和20 mm-30 mm的PPL診斷率分別為74.1%（20/27）、80.5%（33/41），病灶的大小對其診斷率的影響無統(tǒng)計學意義（P=0.534）。Ishida等[34]進行一項199例的隨機對照研究，評估VBN引導EBUS-GS對PPL的診斷價值，指出VBN引導EBUS-GS較單用EBUS-GS的診斷率明顯提高（80.4%vs67%,P=0.032），且縮短了檢查時間（P=0.016）。以上兩項研究均用外徑4.0 mm的細支氣管鏡進行檢查，上文Oki等[4]闡述了UTB較TB-GS對PPL有更高診斷率，Asano等[6]也闡述了對X線片不可見病灶或更遠端支氣管病灶，VBN引導UTB檢查顯示了更高的診斷率，因此，若將VBN/UTB/EBUS結合，有望能進一步提高PPL的診斷率。

Eberhardt等[35]對118例PPL患者進行隨機對照試驗，指出ENB聯(lián)合EBUS對PPL有88%（35/40）的診斷率，高于單用EBUS（27/39, 69%）或單用ENB（23/39, 59%）（P=0.02），且不增加并發(fā)癥的風險。但ENB檢查操作復雜、花費較高，Chee等[36]設計了一項試驗，對60例PPL患者先使用EBUS-GS定位病灶，定位失敗時再使用ENB輔助EBUS定位，75%的PPL可經EBUS-GS定位活檢，有15例需要額外行ENB引導，最終總體定位率可達93%。Steinfort等[37]也設計了類似試驗，先對245個PPL病灶行EBUS聯(lián)合VBN檢查，77%的病灶可準確定位，對57個未經EBUS定位的病灶額外行ENB檢查有17例可獲得準確定位，提高定位率至85%。

6 總結

前面我們對用于PPL診斷的最新支氣管鏡介入技術及各項技術間聯(lián)合應用進行綜述，VBN/UTB/EBUS結合，是較為推薦的診斷程序，ENB可在VBN、EBUS-GS檢查不能定位病灶時考慮使用，未來FCFM的發(fā)展有望在微觀水平早期診斷肺部病變。但臨床中患者及病灶的個體差異普遍存在，已有的推薦方式并不能涵蓋所有的病例，針對每位患者，是否需要介入診斷技術、需要何種技術或聯(lián)合哪幾種檢查方式最為適合，需要臨床醫(yī)生綜合考慮每個患者病變情況及相應檢查風險。PPL的最佳診斷模式還在不斷探索中，未來有望出現(xiàn)更多的創(chuàng)新!