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羥考酮應(yīng)用于無痛人流的研究進(jìn)展

尹征，李龍?jiān)?，王云蕓*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

人工流產(chǎn)作為避孕失敗或胚胎發(fā)育不良的補(bǔ)救措施，是婦科門診常見手術(shù)之一。人工流產(chǎn)術(shù)時(shí)間短，周轉(zhuǎn)快，要求麻醉藥物起效快、代謝迅速、鎮(zhèn)痛確切、蘇醒完全，對(duì)麻醉的要求高[1]。羥考酮是由生物堿蒂巴因中提取半合成的阿片受體激動(dòng)劑，具有良好鎮(zhèn)痛效果，且生物利用度高、不良反應(yīng)相對(duì)較少[2]，與丙泊酚聯(lián)合應(yīng)用，既彌補(bǔ)了丙泊酚鎮(zhèn)痛方面的空白，同時(shí)可減少丙泊酚用量，減輕其不良反應(yīng)。羥考酮的注射劑型在2013年于我國上市，其與丙泊酚配伍應(yīng)用于無痛人工流產(chǎn)的報(bào)道較少，本文就這一相關(guān)領(lǐng)域新研究作一簡要綜述。

1羥考酮的藥理作用與特性

1.1羥考酮的藥理作用

羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，屬于阿片μ、κ雙受體激動(dòng)劑，其藥理作用主要為鎮(zhèn)痛，同時(shí)具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、縮瞳、呼吸抑制、惡心、嘔吐、瘙癢、鎮(zhèn)咳等作用[2]。羥考酮主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌而發(fā)揮藥理效應(yīng)[3]，一方面作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過激動(dòng)突觸前神經(jīng)末梢細(xì)胞膜上的μ 阿片受體，減少或阻斷C纖維向脊髓背角神經(jīng)元的傳遞而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用[4]，另一方面，通過與κ受體結(jié)合作用于由平滑肌構(gòu)成的器官發(fā)揮鎮(zhèn)痛效用。羥考酮與μ受體之間親和力不高，僅為嗎啡的1/5-1/10，但在腦內(nèi)羥考酮的濃度與藥效相關(guān)性遠(yuǎn)好于血漿[5]，因此在與嗎啡相同的血漿濃度時(shí)羥考酮可表現(xiàn)出更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，而與嗎啡等劑量時(shí)雖與u受體親和力低于嗎啡，卻可表現(xiàn)出同等的鎮(zhèn)痛效用。

1.2羥考酮的藥理特性

羥考酮是臨床上唯一一種μ、κ雙受體激動(dòng)劑。目前有研究認(rèn)為，κ受體基因敲除小鼠對(duì)內(nèi)臟性疼痛的刺激反應(yīng)明顯增強(qiáng)，而特異性κ受體激動(dòng)劑可抑制內(nèi)臟痛，且不抑制呼吸，不引起精神欣快，對(duì)胃腸道蠕動(dòng)無影響，與純?chǔ)淌荏w激動(dòng)藥相比，羥考酮更能有效減緩內(nèi)臟痛[6-8]。羥考酮與其他常見阿片類鎮(zhèn)痛藥物的等效劑量比為， 曲馬多∶哌替啶∶嗎啡∶羥考酮∶芬太尼∶舒芬太尼=100∶100∶10∶10∶0.1∶0.01[9]。羥考酮注射劑型在我國上市不久，靜脈注射2-3分鐘即可起效，達(dá)峰時(shí)間為25-30 min，消除半衰期為2-3 h[4]，作用時(shí)間約3.5 h。羥考酮可通過主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)入腦脊液，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積[10]，但短期應(yīng)用蓄積性小[9]。

2羥考酮在無痛人工流產(chǎn)術(shù)中的應(yīng)用

羥考酮主要應(yīng)用于中、重度疼痛及癌痛，隨著其注射劑型在我國的上市，為術(shù)中及術(shù)后麻醉鎮(zhèn)痛提供了新選擇。羥考酮注射液起效時(shí)間短，作用時(shí)間不長，可以一次給藥的方式配伍丙泊酚用于非住院患者的門診短小手術(shù)麻醉。

2.1羥考酮用于無痛人流術(shù)的配伍方案及效果

為患者行人工流產(chǎn)術(shù)過程中因牽拉宮頸及刮吸宮壁等操作對(duì)迷走神經(jīng)的刺激，引起大量乙酰膽堿釋放，可導(dǎo)致人工流產(chǎn)綜合征的發(fā)生，表現(xiàn)為面色蒼白，惡心、嘔吐，心動(dòng)過緩，甚至?xí)炟?。疼痛因素已被提為誘發(fā)人工流產(chǎn)綜合征的重要因素之一[11]，術(shù)中完善鎮(zhèn)痛非常必要。有研究[12]表明予50名自愿終止妊娠的健康孕婦術(shù)前1h口服氨酚羥考酮片，術(shù)中術(shù)后不輔以任何鎮(zhèn)痛藥物，有效率可達(dá)92%，但大多數(shù)患者(41人)仍可感到持續(xù)性的輕微疼痛，且出現(xiàn)4例持續(xù)性中度疼痛而難以配合手術(shù)。可見在人工流產(chǎn)術(shù)中單純應(yīng)用羥考酮鎮(zhèn)痛存在其局限性。

丙泊酚是無痛門診手術(shù)最主要的麻醉藥物。在一項(xiàng)研究羥考酮注射液用于無痛人流的臨床觀察中[13]，與單純應(yīng)用丙泊酚2 mg/kg相比，術(shù)前5 min應(yīng)用羥考酮注射液5 mg，再注射同等劑量丙泊酚，在刮宮時(shí)及術(shù)畢羥考酮組的平均動(dòng)脈壓及心率的波動(dòng)均較前者平穩(wěn)，說明羥考酮有良好的鎮(zhèn)痛效果；而羥考酮組出現(xiàn)呼吸抑制、惡心、嘔吐等的發(fā)生率與單純應(yīng)用丙泊酚組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明羥考酮不增加丙泊酚靜脈麻醉的不良反應(yīng)；術(shù)畢VAS評(píng)分單純丙泊酚組疼痛發(fā)生率在10 min、30 min、60 min均高于羥考酮復(fù)合丙泊酚組，說明羥考酮可抑制人流術(shù)后宮縮痛。在另一項(xiàng)病例效果觀察中[14]，對(duì)照組以效應(yīng)室濃度為靶濃度靶控輸注異丙酚，靶濃度3.5 μg/ml，實(shí)驗(yàn)組預(yù)先給予羥考酮注射液5 mg，2 min后以相同靶濃度靶控輸注異丙酚至病人意識(shí)消失，開始手術(shù)。結(jié)果顯示：對(duì)照組在手術(shù)開始時(shí)、擴(kuò)宮時(shí)、吸宮時(shí)及手術(shù)結(jié)束后的患者躁動(dòng)發(fā)生率明顯高于實(shí)驗(yàn)組。

謝文欽等[15]在研究羥考酮對(duì)異丙酚抑制人流術(shù)擴(kuò)宮口反應(yīng)效應(yīng)室靶濃度的影響中發(fā)現(xiàn)，羥考酮能有效降低擴(kuò)宮口時(shí)異丙酚的EC50，減少術(shù)中丙泊酚需求量，計(jì)量越大，作用越強(qiáng)；0.1和0.2 mg/kg的羥考酮可使宮頸口松弛滿意度分別達(dá)到80%和84%，相比于羥考酮空白組與0.05 mg/kg羥考酮組的48%與52%有明顯提高，便于手術(shù)操作，且鎮(zhèn)痛完善，血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定；但0.2 mg/kg的羥考酮會(huì)明顯抑制呼吸，所以0.1 mg/kg的羥考酮被考慮為聯(lián)合丙泊酚靶控輸注用于無痛人流的最佳選擇。在無痛人流中用羥考酮配伍丙泊酚人工控制輸注的研究中也得出了類似結(jié)論[16]。

芬太尼是目前復(fù)合丙泊酚應(yīng)用于無痛人流的最常用藥物，可達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果，但其術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥較多，且對(duì)由于子宮收縮引起的內(nèi)臟痛無明顯優(yōu)勢，術(shù)后滿意度有待提高。一項(xiàng)研究將羥考酮與芬太尼用于無痛人流的效果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)羥考酮較芬太尼可以更好地抑制術(shù)中的操作刺激和不良反射，血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，術(shù)中體動(dòng)減少，丙泊酚總量更少，蘇醒時(shí)間短，術(shù)后頭暈發(fā)生率低[17]。在人流術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，同等量效的羥考酮可明顯降低術(shù)后宮縮痛，術(shù)后VAS評(píng)分低于芬太尼組，鎮(zhèn)痛滿意度顯著提高[18]?？梢娏u考酮在無痛人工流產(chǎn)術(shù)中可達(dá)到與傳統(tǒng)的芬太尼同等，甚至更佳的鎮(zhèn)痛效果，不增加或可減少術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥，且對(duì)術(shù)后宮縮痛更有優(yōu)勢。

唐作壘[19]等提出將羥考酮與芬太尼同時(shí)復(fù)合應(yīng)用于丙泊酚靜脈麻醉的新方案，即在常規(guī)芬太尼復(fù)合丙泊酚麻醉前給予0.1 mg/kg的羥考酮注射液，結(jié)果較單純芬太尼復(fù)合丙泊酚獲得了更好的宮口松弛度和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，且不良反應(yīng)減低。也有研究[20]提示在丙泊酚配伍芬太尼行無痛人工流產(chǎn)術(shù)前30min以小劑量的羥考酮(1mg)行超前鎮(zhèn)痛可獲得良好效果，降低呼吸抑制的發(fā)生率。

2.2羥考酮用于無痛人流的劑量選擇

一項(xiàng)針對(duì)國人的研究[21]顯示一次性給予疼痛患者最高劑量10 mg羥考酮未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對(duì)于小型手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的劑量一般在4-9 mg可滿足鎮(zhèn)痛要求[4]。在與丙泊酚配伍用于無痛人流時(shí)，一般一次性給藥劑量在5 mg或0.1 mg/kg左右，術(shù)中術(shù)后鎮(zhèn)痛效果好且不良反應(yīng)少。0.15-0.2 mg/kg以上的劑量就會(huì)明顯增加呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率，無特殊情況不適用于臨床。

2.3羥考酮用于無痛人流術(shù)的優(yōu)勢

羥考酮是唯一一種μ、κ雙受體激動(dòng)劑，與芬太尼等其他阿片類μ受體鎮(zhèn)痛藥物相比，對(duì)內(nèi)臟痛效果更佳。人工流產(chǎn)的傷害性刺激主要來自于擴(kuò)宮口及吸刮子宮壁產(chǎn)生疼痛，以及術(shù)后子宮收縮引起的內(nèi)臟痛。臨床研究表明，羥考酮能滿足無痛人流的鎮(zhèn)痛要求，不良反應(yīng)少且輕，有效提高宮口松弛度，便于術(shù)者操作，對(duì)患者傷害刺激減輕，尤其在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面更有獨(dú)特優(yōu)勢，與芬太尼相比大大提高了患者滿意度。此外，對(duì)比嗎啡及芬太尼，羥考酮顯示出較輕的的免疫抑制作用，不導(dǎo)致組胺釋放，不抑制副交感神經(jīng)，不引起心動(dòng)過緩[22]。

3羥考酮的不良反應(yīng)

羥考酮注射液具有阿片受體激動(dòng)劑的典型不良反應(yīng)，如呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、頭暈、皮膚瘙癢等，長期連續(xù)應(yīng)用可出現(xiàn)藥物耐受及藥物依賴。

4羥考酮的應(yīng)用前景

羥考酮鎮(zhèn)痛效果好，生物利用度高，不良反應(yīng)少，同其他阿片受體鎮(zhèn)痛藥物相比，羥考酮可同時(shí)激動(dòng)μ、κ受體的特殊性，使其在對(duì)內(nèi)臟性疼痛的治療上顯現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。羥考酮注射劑型在我國上市后引起廣泛關(guān)注，為術(shù)中術(shù)后鎮(zhèn)痛提供了新選擇，應(yīng)用于無痛人流的安全性與有效性得到認(rèn)同。此外，在婦科腹腔鏡手術(shù)、肝膽外科手術(shù)、骨科手術(shù)等的術(shù)中應(yīng)用及術(shù)后PCIA中也取得了滿意的效果。相信隨著我國學(xué)者對(duì)羥考酮注射液的不斷研究，其將更廣泛的應(yīng)用于我國臨床麻醉的工作中。

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(收稿日期：2015-01-30)

文章編號(hào)：1007-4287(2016)01-0169-03 1007-4287(2016)01-0172-02

*通訊作者