楊曉瑞，梁明杰，王偉蘭（ .鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；.赤峰市醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 赤峰 04000；

3.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

從1例潰瘍型胃癌患者上消化道出血探討抗血管生成藥物的安全應(yīng)用

楊曉瑞1，梁明杰2，王偉蘭3（ 1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2.赤峰市醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000；

3.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)中心，北京 100853）

1例56歲潰瘍型胃癌男性患者，因確診“胃腺癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)肝轉(zhuǎn)移1年6個月余”入院。該患者既往行多周期化療，治療進(jìn)展后給予阿帕替尼850 mg，qd治療，并于化療第1、7日腹腔灌注貝伐珠單抗100 mg。第8日患者發(fā)生上消化道出血，總量約1000 mL，遂停用阿帕替尼，同時給予抑酸、止血及輸血等對癥治療，患者病情好轉(zhuǎn)。臨床藥師結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，探討抗血管生成藥物在潰瘍型胃癌患者中的用藥風(fēng)險，建議臨床在應(yīng)用抗血管生成藥物時應(yīng)充分考慮患者出血風(fēng)險；對于高出血風(fēng)險患者應(yīng)慎用抗血管生成藥物，尤其慎用2種或以上抗血管生成藥物。

潰瘍型胃癌；上消化道出血；抗血管生成藥物；安全應(yīng)用

我國胃癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于歐美國家，抗血管生成藥物為抑制胃癌進(jìn)展提供了新的可能［1］。阿帕替尼（Apatinib）為國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）2014年10月批準(zhǔn)上市的小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌治療。貝伐珠單抗（Bevacizumab）是世界上首個批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑，常與標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)用治療結(jié)直腸癌、前列腺癌等，此外亦有研究用作腹腔灌注治療惡性腹腔積液［2］。阿帕替尼和貝伐珠單抗均可引起消化道出血，聯(lián)用可能增加出血風(fēng)險。本文通過1例潰瘍型胃癌患者口服阿帕替尼與腹腔灌注貝伐珠單抗致上消化道出血病例，探討抗血管生成藥物的安全應(yīng)用，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，56歲，因確診“胃腺癌（cTxNxM1Ⅳ期）腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)肝轉(zhuǎn)移1年6個月余”于2015年5月3日入院。既往病史：患者于2013年9月無明顯誘因間斷腹痛，診斷：潰瘍型（胃）腺癌，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可能性大?；颊哂?013年11月開始，行16周期的化療，具體為：第1 ～ 6周期，注射用奧沙利鉑+口服卡培他濱片+注射用鹽酸表柔比星，療效評價為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；第7 ～ 10周期，口服卡培他濱片，療效評價為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；第11 ～ 16周期，注射用多西他賽+口服替吉奧膠囊，療效評價為PD。2015年2月26日開始口服阿帕替尼850 mg·d-1治療，1個月后復(fù)查療效評價為SD，但腫瘤標(biāo)記物較前升高（癌胚抗原CEA 162.50 μg·L-1、糖類抗原CA199 2 134.00 U·mL-1、CA125 2 631.00 U·mL-1），因此第17、18周期行口服阿帕替尼+注射用奧沙利鉑治療?；颊咴诘?8周期出現(xiàn)惡性腹腔積液，于第1、4日腹腔注入氟尿嘧啶注射液1000 mg與地塞米松磷酸鈉注射液10 mg?；颊咚吲c食欲、大便與排尿正常，但精神狀態(tài)、體力差，3個月體質(zhì)量減輕15 kg，此次為行進(jìn)一步檢查及治療入院?；颊呶催M(jìn)行基因檢測，否認(rèn)其它病史及藥物食物過敏史。

入院查體：T 36.3℃，P 78次·min-1，R 16次·min-1，BP 125/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高176 cm，體質(zhì)量57 kg，體表面積1.71 m2，體重指數(shù)（BMI）18.4 kg·m-2，KPS評分70分。血生化、血常規(guī)及凝血指標(biāo)檢查均正常。復(fù)查心電圖、小器官超聲、腹部超聲、胸部CT及腹部CT，療效評價為SD，腹腔積液較前增多。

入院診斷：胃腺癌（cTxNxM1 Ⅳ期），腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，腹腔積液。

2 主要治療經(jīng)過

患者本次入院因腹腔積液較前增多，血結(jié)果未見化療禁忌，在原方案基礎(chǔ)上腹腔灌注貝伐珠單抗，具體方案：第1日奧沙利鉑200 mg靜滴；第1 ～ 30日阿帕替尼850 mg·d-1口服；第1、7日貝伐珠單抗100 mg、氟尿嘧啶注射液1000 mg、地塞米松磷酸鈉注射液10 mg腹腔注入。于化療第8日患者進(jìn)食差，消瘦明顯，留置胃管注入胃腸營養(yǎng)液，下午腹脹明顯，胃腸引流約500 mL黃色黏稠液后腹脹緩解，后經(jīng)胃管引流出約10 mL鮮紅血液，給予止血、抑酸等治療?？紤]阿帕替尼與貝伐珠單抗均有致出血風(fēng)險，囑患者停用，夜間觀察未再出血。于第10日凌晨3：30患者出現(xiàn)意識不清，BP測不到，P細(xì)速，R 18次·min-1，經(jīng)胃管引流鮮紅色液體340 mL，給予補(bǔ)液、止血等治療。8：00胃管內(nèi)引流約750 mL血性液體，心電監(jiān)護(hù)示：HR 145 ～ 150次·min-1，BP 98 ～ 105/56 ～ 60 mm Hg，SaO297%，R 18次·min-1，PLT 66×109L-1。無法行內(nèi)鏡檢查。中午12：00患者急診行介入止血，并于手術(shù)時輸注紅細(xì)胞2 U。后根據(jù)患者胃液引流狀態(tài)，繼續(xù)給予止血治療，急診復(fù)查血常規(guī)示：WBC 2.10×109·L-1，Hb 143 g·L-1，RBC 4.37×1012·L-1，PLT 76×109·L-1。給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和重組人血小板生成素注射液對癥治療，并繼續(xù)給予補(bǔ)液、止血、抑酸治療后患者精神好轉(zhuǎn)，出血癥狀得到有效控制，生命體征平穩(wěn)。

3　討論

3.1患者出血原因分析

本病例為潰瘍型胃癌患者聯(lián)合使用阿帕替尼與貝伐珠單抗期間出現(xiàn)上消化道出血，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，出血可能與潰瘍型胃癌機(jī)體因素、阿帕替尼與貝伐珠單抗藥品不良反應(yīng)等因素有關(guān)。

3.1.1潰瘍型胃癌是消化道出血高危因素 上消化道出血是臨床最常見的消化系統(tǒng)急癥之一，病因主要為胃、十二指腸潰瘍及胃癌等［3］。胃血流供應(yīng)豐富且黏膜毛細(xì)血管密布，易受潰瘍侵蝕引發(fā)出血。胃癌進(jìn)展伴隨局部黏膜改變、微血管異生，一旦黏膜糜爛、壞死或形成潰瘍則極易發(fā)生出血。潰瘍型胃癌為常見臨床分型，合并潰瘍與胃癌因素，大大加劇了出血風(fēng)險。孫欽立等［4］分析胃癌伴上消化道出血病例，發(fā)現(xiàn)出血程度與胃癌大體分型有關(guān)，潰瘍型胃癌（BorrmannⅡ、Ⅲ型）易致嚴(yán)重出血，占出血比例半數(shù)以上。本病例患者屬于局限潰瘍型胃癌（BorrmannⅡ型），具有較高出血風(fēng)險［5］。此外該患者惡性腹腔積液較前增多，腫瘤標(biāo)記物（CEA、CA125等）水平增高，提示腫瘤進(jìn)展［6］，新生血管增殖豐富，易侵蝕出血。因而潰瘍型胃癌患者機(jī)體因素及胃癌進(jìn)展可能為上消化道出血誘因之一。

3.1.2阿帕替尼與貝伐珠單抗聯(lián)用增加出血風(fēng)險 阿帕替尼高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，同時其易引起血小板功能障礙及血管內(nèi)皮細(xì)胞組織因子合成減少，損傷血管完整性而導(dǎo)致出血［7］。在針對進(jìn)展期實體瘤的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，其出血發(fā)生率達(dá)23.9%，以1 ～ 2級出血為主［8］。在阿帕替尼治療晚期胃癌的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，3、4級消化道出血的發(fā)生率分別為1.35%和2.88%［9-10］，但該研究排除了有出血傾向的受試者，因此阿帕替尼是否會增加有出血傾向受試者出血風(fēng)險尚不可知。阿帕替尼致嚴(yán)重出血不良反應(yīng)已見報道［11］。盡管至今阿帕替尼與其他抗血管生成藥物聯(lián)用出血不良反應(yīng)未見報道，但根據(jù)其作用機(jī)制以及其他抗血管生成藥物的副作用報道［12］，聯(lián)用可能增加出血風(fēng)險。

惡性腹腔積液產(chǎn)生與VEGF分泌增加有關(guān)［13］。貝伐珠單抗競爭性抑制VEGF與VEGF-R結(jié)合，抑制新血管生成，降低組織間液壓力以及血管通透性，從而控制積液。Bellati等［14］、Hamilton等［15］報道卵巢癌誘發(fā)惡性腹腔積液患者，腹腔灌注貝伐珠單抗后積液得到有效緩解。同時貝伐珠單抗腹腔灌注后吸收入血可能具有一定全身療效及不良反應(yīng)。Yagi等［16］報道腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌小鼠腹腔注射貝伐珠單抗后，腹腔積液中貝伐珠單抗分布最高（約占20%），其次為血漿（約占10%）。Shah等［17］報道卵巢癌大鼠腹腔灌注貝伐珠單抗后迅速吸收，生物利用度達(dá)92.8%。Rein等［18］則進(jìn)一步報道貝伐珠單抗療效或不良反應(yīng)與靜脈注射或腹腔灌注等給藥方式無明顯相關(guān)性。貝伐珠單抗因降低內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力易致出血，其出血事件范圍廣，發(fā)生率高，輕度出血的發(fā)生率高達(dá)40%，3 ～ 4級出血的發(fā)生率高達(dá)9%［19］?？紤]給藥劑量與組織分布比例，本例患者行低劑量腹腔灌注貝伐珠單抗旨在控制惡性腹腔積液，但其最佳劑量、療程尚不明確，有致出血風(fēng)險。

本例患者口服阿帕替尼3個月余，此次化療第1、7日腹腔灌注貝伐珠單抗，第8日即發(fā)生上消化道出血，停藥后給予對癥治療，出血情況好轉(zhuǎn)?？梢姵鲅涣挤磻?yīng)與阿帕替尼、貝伐珠單抗的應(yīng)用有合理的時間相關(guān)性，且符合阿帕替尼、貝伐珠單抗不良反應(yīng)類型?？紤]該患者有較長阿帕替尼用藥史，同時腹腔灌注貝伐珠單抗，可能不良反應(yīng)疊加，加劇了出血風(fēng)險。根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價五項原則［20］：該出血事件可能與阿帕替尼與貝伐珠單抗聯(lián)用有關(guān)。同時，考慮該患者出血不良反應(yīng)與奧沙利鉑主要不良反應(yīng)不相符，奧沙利鉑所致血液毒性弱且發(fā)生率低［21］；并且該患者既往使用奧沙利鉑，未見出血癥狀，出血與奧沙利鉑應(yīng)用無合理時間相關(guān)性；判斷出血不良反應(yīng)與奧沙利鉑應(yīng)用可能無關(guān)。

3.2 抗血管生成藥物的出血風(fēng)險及防治建議

多數(shù)實體瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤血管生成密不可分。VEGF是血管形成機(jī)制中的重要因子，可促進(jìn)新生血管的生成，對腫瘤細(xì)胞的生存、生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移起重要作用［22］。VEGFR-2是VEGF的促血管新生的主要受體，能介導(dǎo)形成新生血管所需的所有內(nèi)皮細(xì)胞功能［23］。因此，阻斷VEGF/VEGFR-2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑成為抑制血管生成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但阻斷后正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成和增殖會受到影響，更新能力下降，易引起出血；且VEGF可增加纖維蛋白酶原的表達(dá)和組織型纖溶酶原的活性，抑制VEGF可能造成凝血功能障礙；血小板是VEGF的載體，抑制VEGF也可以直接導(dǎo)致血小板功能障礙而干擾止血［24］。因此抗血管生成藥物有致出血不良反應(yīng)的風(fēng)險，臨床醫(yī)生宜密切關(guān)注出血事件［25］。

在應(yīng)用抗血管生成藥物時，應(yīng)充分考慮患者的出血風(fēng)險。對于高出血風(fēng)險的患者，包括潰瘍型胃癌患者、凝血功能異常者、正在使用抗凝或非甾體抗炎藥物患者等，應(yīng)慎用（尤其慎用2種或以上）抗血管生成藥物，以免加劇出血風(fēng)險。用藥前與用藥期間應(yīng)充分了解患者的出血傾向及相關(guān)癥狀，包括凝血指標(biāo)、大便潛血、有無黑便或嘔血等因素，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重出血傾向，應(yīng)立即停藥，并按照臨床常規(guī)積極治療出血。

4 結(jié)論

本例潰瘍型胃癌患者自身具有消化道出血風(fēng)險，且屬于胃癌晚期，腫瘤進(jìn)展與血管增生加劇了出血風(fēng)險。在治療過程中給予阿帕替尼與貝伐珠單抗，分別具有誘發(fā)出血的風(fēng)險，聯(lián)合應(yīng)用加劇了該風(fēng)險。上述因素可能合并導(dǎo)致了潰瘍型胃癌患者上消化道出血。本報道提示臨床在應(yīng)用抗血管生成藥物時，應(yīng)充分考慮患者的機(jī)體因素，密切關(guān)注其出血傾向及相關(guān)癥狀；對于高出血風(fēng)險患者應(yīng)慎用（尤其慎用2種或以上）抗血管生成藥物；應(yīng)用過程中若發(fā)生嚴(yán)重出血傾向，建議立即停用，并予以積極治療。

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Discussion on security application of antiangiogenic agents from upper gastrointestinal bleeding in a patient with ulcer-gastric carcinoma

YANG Xiao-rui1， LIANG Ming-jie2， WANG Wei-lan3（1. Pharmaceutical Department， Zhengzhou Central Hospital Affliated Zhengzhou
University， Zhengzhou 450000， China； 2. Pharmaceutical Department， Chifeng Municipal Hospital， Chifeng 024000， China； 3. Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

One 56-year-old male patient was hospitalized for gastric adenocarcinoma with liver and lymph node metastases for more than 1.5 years. The patient hadstand 7thday to control malignant hydroperitoneum. However， on the 8thday， upper gastrointestinal hemorrhage appeared and the apatinib or bevacizumab treatment was stopped. Patient was accordingly treated with acid suppression， as well as emergent intervention of hemostasis and transfusion. Subsequently， clinical symptoms were markedly improved. Clinical pharmacists discussed the bleeding tendency and prevention measures of antiangiogenic agents on ulcer-gastric carcinoma patients according to the current report and references. It was suggested that： bleeding tendency merit close attention when using antiangiogenic agents； patients with high bleeding tendency should be prudent to use antiangiogenic agents，especially for 2 or more kinds of antiangiogenic agents.

16 periods of chemotherapy， observed as progressive disease （PD）. After administration of apatinib （850 mg， qd） for a month， the patient developed stable disease （SD）. For the current chemotherapy， apart from apatinib， bevacizumab was peritoneal perfused at the 1

Ulcer-gastric carcinoma； Upper gastrointestinal hemorrhage； Antiangiogenic agents； Security application

R969.4

A

1672 - 8157（2016）05 - 0280 - 04

（2016-04-02

2016-06-17）