賀春暉，趙懿清，周路遙（無(wú)錫市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無(wú)錫 214041）

比阿培南及枸地氯雷他定致皮疹1例

賀春暉，趙懿清，周路遙（無(wú)錫市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無(wú)錫 214041）

1例81歲女性患者，因2型糖尿病、糖尿病性足潰瘍、糖尿病性周圍神經(jīng)病變?nèi)朐?，既往無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。入院后予頭孢地嗪（2.0 g，bid，ivgtt）治療尿路感染及糖尿病足感染，6 d后由于抗感染治療效果不佳，換用比阿培南（0.3 g，q 12 h，ivgtt），使用約4 h后患者胸腹部開始出現(xiàn)皮疹伴瘙癢，至夜間逐漸加重，考慮為比阿培南所致不良反應(yīng)，予枸地氯雷他定（8.8 mg，qn，po）和爐甘石洗劑（適量，tid，外用）緩解過(guò)敏癥狀，并換用乳酸左氧氟沙星繼續(xù)抗感染治療，余治療不變。7 d后，患者出現(xiàn)新發(fā)皮疹，考慮為枸地氯雷他定所致，立即停用該藥，改用西替利嗪（10 mg，qn，po）聯(lián)合地塞米松（5 mg，st，iv）抗過(guò)敏治療，余治療不變，患者皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，5 d后康復(fù)。

比阿培南；枸地氯雷他定；皮疹；藥品不良反應(yīng)

1　臨床資料

患者，女性，81歲。因“口干、多飲伴左足破潰1個(gè)月”于2015年8月6日以2型糖尿病、糖尿病性足潰瘍、糖尿病性周圍神經(jīng)病變經(jīng)門診收住我院。患者既往體健，1個(gè)月前因足部破潰在外院確診為糖尿病，否認(rèn)高血壓、冠心病史。7月24日在我院中醫(yī)外科門診左足換藥，予食趾局部截除，血糖控制不佳。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史及家族病史。入院查體T 36.6 ℃，BP 142/86 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高160 cm，體質(zhì)量50 kg。神志清，精神軟，兩肺呼吸音清，雙下肢無(wú)可凹性水腫。右足背動(dòng)脈搏動(dòng)減弱，左足局部紗布包扎，四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力對(duì)稱。下肢痛觸覺(jué)對(duì)稱減退。8月5日空腹血糖14 mmol·L-1。

入院后予門冬胰島素三餐前6 u及重組甘精胰島素睡前14 u皮下注射控制血糖，前列地爾注射液（2 mL，qd，iv），硫辛酸注射液（450 mg，qd，ivgtt），依帕司他片（50 mg，tid，po）對(duì)癥處理，患足每日中醫(yī)外科換藥。8月6日晚患者T 39.2 ℃，予吲哚美辛栓退熱。8月7日，患者左足潰破加重，有膿液。輔助檢查：HbA1c 11.6%↑；尿常規(guī)：葡萄糖（4+）、酮體（+）、白細(xì)胞酯酶（+++）、亞硝酸鹽（2+）、白細(xì)胞高倍視野2127個(gè)·HP-1；血常規(guī)：NEUT% 81.5%↑、WBC 12.0×109·L-1↑；超敏CRP 203.0 mg·L-1↑?？紤]尿路感染及糖尿病足感染，加用頭孢地嗪2.0 g，bid，ivgtt抗感染治療，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整胰島素用量。8月13日，患者一直發(fā)熱，體溫每天波動(dòng)在38 ～ 39 ℃之間，提示感染控制不佳，予停用頭孢地嗪，根據(jù)藥敏結(jié)果升級(jí)為比阿培南（天冊(cè)，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.3 g，批號(hào)15041812）0.3 g，q 12 h，ivgtt，余治療不變。8月13日13：00患者胸腹部開始出現(xiàn)紅色皮疹，未予重視，至夜間逐漸加重，色紅不突出于皮面，有瘙癢感，立即予枸地氯雷他定片（貝雪，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州瑞海藥業(yè)有限公司，規(guī)格：8.8 mg，批號(hào)32150311）8.8 mg口服和爐甘石洗劑適量外用，約1 h患者瘙癢明顯好轉(zhuǎn)。8月14日，患者皮疹消退不明顯，皮下隱約可見欲新發(fā)出的皮疹紅點(diǎn)，經(jīng)皮膚科會(huì)診診斷為皮炎，考慮可能為比阿培南所致，醫(yī)生與臨床藥師商議，決定停用比阿培南改用乳酸左氧氟沙星0.3 g，qd，ivgtt抗感染，繼續(xù)給予枸地氯雷他定片（8.8 mg，qn，po）和爐甘石洗劑（適量，tid，外用）緩解過(guò)敏癥狀，余治療不變。8月17日，患者胸腹部皮疹較前消退，瘙癢感不明顯。8月20日，患者出現(xiàn)新發(fā)皮疹，以胸腹部為著、四肢少量，臨床藥師考慮為枸地氯雷他定所致不良反應(yīng)，建議更換為其他抗過(guò)敏藥物，醫(yī)生采納意見，停用枸地氯雷他定片改用西替利嗪片（10 mg，qn，po）聯(lián)合地塞米松5 mg臨時(shí)靜推抗過(guò)敏治療。8月21日，再次給予地塞米松5 mg臨時(shí)靜推一次。患者皮疹逐漸好轉(zhuǎn)，5 d后康復(fù)。在院期間，未再出現(xiàn)類似不良反應(yīng)。

2　討論

2.1比阿培南致皮疹分析

依據(jù)國(guó)家藥品ADR監(jiān)測(cè)中心提供的因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本例ADR進(jìn)行分析：（1）ADR出現(xiàn)當(dāng)天患者除將頭孢地嗪換為比阿培南余治療均未改變，發(fā)疹時(shí)間距初次使用比阿培南滴注完畢約4 h，ADR出現(xiàn)與用藥有合理的時(shí)間關(guān)系；（2）比阿培南的藥品說(shuō)明書及文獻(xiàn)均支持該藥物引起ADR的推斷；（3）8月13日上午患者使用了一劑比阿培南，約13：00開始出現(xiàn)紅色皮疹，當(dāng)時(shí)未予重視，因此根據(jù)q 12 h的醫(yī)囑在晚20：10左右患者又再次使用了一劑比阿培南，之后皮疹持續(xù)進(jìn)展加重，8月14日早上皮下隱約可見欲新發(fā)出的皮疹紅點(diǎn)；（4）8月14日患者停用比阿培南，給予抗過(guò)敏治療，皮疹逐漸消退；（5）對(duì)該患者ADR判斷干擾較大的合并用藥為頭孢地嗪，因?yàn)槠涑Ｒ姴涣挤磻?yīng)亦有發(fā)疹（0.3%），且亦有致遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)［1-2］的文獻(xiàn)報(bào)道。臨床藥師分析，如果是頭孢地嗪導(dǎo)致ADR，無(wú)法解釋患者第2天皮下隱約可見欲新發(fā)出的皮疹紅點(diǎn)，而再次使用比阿培南更能解釋皮疹進(jìn)展的原因，且后來(lái)由于該患者糖尿病足破潰一直遷延不愈，患者本人及其家屬均不愿截肢，遂反復(fù)入住我院行藥物治療，期間又分別使用過(guò)頭孢地嗪8 d（9月14日始）和5 d（10月2日始），均未發(fā)生前述ADR，頭孢地嗪所致皮疹基本可以排除。因此，該患者使用比阿培南出現(xiàn)皮疹的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”。比阿培南是一種新型的1β-甲基碳青霉烯類抗菌藥物，藥品說(shuō)明書提及其最常見的ADR為皮疹（1%）、皮膚瘙癢［3-5］，本病例患者使用藥物4 h后出現(xiàn)皮疹，考慮為比阿培南的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。

2.2枸地氯雷他定致皮疹分析

依據(jù)國(guó)家藥品ADR監(jiān)測(cè)中心提供的因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本例不良反應(yīng)進(jìn)行分析：（1）患者8月20日再次出現(xiàn)皮疹，除分別于8月13日晚和8月14日早上開始使用枸地氯雷他定和乳酸左氧氟沙星外，其他藥物均從入院即一直使用，予以排除；（2）乳酸左氧氟沙星雖有導(dǎo)致皮疹可能，但當(dāng)時(shí)的情況若繼續(xù)更換抗生素既不利于患者的抗感染治療也沒(méi)有其他更合適的藥物可選，且患者皮疹多日并未有更嚴(yán)重ADR反應(yīng)的進(jìn)展表現(xiàn)，臨床藥師建議先密切觀察；（3）將枸地氯雷他定更換為西替利嗪口服聯(lián)合地塞米松靜推抗過(guò)敏治療后，患者皮疹逐漸消退，并于5 d后康復(fù)，在院期間，未再出現(xiàn)類似ADR，乳酸左氧氟沙星一直用至出院，予以排除；（4）枸地氯雷他定的藥品說(shuō)明書及文獻(xiàn)均支持該藥物引起ADR的推斷。由于患者未再使用枸地氯雷他定，該ADR評(píng)價(jià)為“很可能”。枸地氯雷他定是新一代三環(huán)類抗組胺藥，可選擇性拮抗外周H1受體，具有長(zhǎng)效、不良反應(yīng)小、非鎮(zhèn)靜性等特點(diǎn)［6］，其在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化為地氯雷他定后發(fā)揮作用，說(shuō)明書提及其罕有過(guò)敏性不良反應(yīng)，包括過(guò)敏和皮疹，本例患者值得關(guān)注。據(jù)蔡林雪［7］報(bào)道，枸地氯雷他定發(fā)生ADR時(shí)間在2 h ～1 d、1 ～ 2 d、2 ～ 5 d、＞ 5 d的比例分別為8.69%、21.77%、8.69%、26.08%，絕大多數(shù)是遲發(fā)型ADR，本例患者皮疹出現(xiàn)在用藥后7 d，亦為遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，與報(bào)道結(jié)果相符。此外，將枸地氯雷他定改為西替利嗪口服抗過(guò)敏治療，兩者雖同屬選擇性組胺H1受體拮抗劑，但化學(xué)結(jié)構(gòu)差異較大，且藥品輔料及制作工藝也不盡相同，不一定會(huì)產(chǎn)生交叉過(guò)敏反應(yīng)。

2.3ADR發(fā)生機(jī)制與防范措施

藥物所致皮疹是常見的過(guò)敏反應(yīng)，關(guān)于藥疹的機(jī)制，目前認(rèn)為主要是藥物誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。藥物作為小分子物質(zhì)，屬于半抗原，本身不能引起免疫應(yīng)答，需在體內(nèi)與蛋白等載體結(jié)合成完全抗原，或經(jīng)過(guò)肝臟代謝后成為具有抗原決定簇的前體物質(zhì)才能激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。其中CD4+T細(xì)胞對(duì)發(fā)疹型藥疹起主要作用，CD4+T細(xì)胞被活化后產(chǎn)生Ⅰ型輔助性T細(xì)胞（Th1）、Ⅱ型輔助性T細(xì)胞（Th2），經(jīng)Th1分泌活化因子及炎癥介質(zhì)引起炎癥［8］。本例患者均是按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量使用藥物，并排除藥物相互作用及配伍禁忌，患者否認(rèn)有過(guò)敏史，因此建議臨床醫(yī)護(hù)人員在仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書及充分了解藥品安全性的情況下，還應(yīng)注意靜脈滴注藥物的給藥速度及配置保存方法，了解口服藥物的服用注意事項(xiàng)，避免食用與所用藥物可能產(chǎn)生相互作用的食物及飲料，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的ADR，應(yīng)及時(shí)分析干預(yù)，對(duì)癥處理控制癥狀，以降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，臨床藥師通過(guò)后期跟蹤最終判斷出了導(dǎo)致本例患者不良反應(yīng)的抗菌藥物［9］，且通過(guò)查詢文獻(xiàn)資料分析確定了抗過(guò)敏藥導(dǎo)致過(guò)敏的可能性，得到了醫(yī)護(hù)人員的認(rèn)可，保證了患者治療的有效性，降低了醫(yī)療成本，提高了臨床合理用藥水平。

［1］ 彭洋，盛朝暉.頭孢地嗪鈉致遲發(fā)性藥疹伴肝損害［J］. 藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14（1）：54-56.

［2］ 孫婷婷，洪方林.頭孢地嗪鈉致遲發(fā)型過(guò)敏性休克1例［J］.西北藥學(xué)雜志，2013，28（3）：329.

［3］ 李明艷，吳洪文.比阿培南研究進(jìn)展［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33（3）：352-354.

［4］ 馬曉華，杜書章，張曉堅(jiān)，等.比阿培南治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染療效和安全性的Meta分析［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33（9）：1232-1237.

［5］ 范曄，修清玉，方正，等.比阿培南治療呼吸和泌尿系統(tǒng)細(xì)菌性感染的臨床試驗(yàn)［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2015，34（5）：357-361.

［6］ 劉為中，何廣衛(wèi)，崔進(jìn).抗組胺新藥枸地氯雷他定研究綜述［J］.廣東化工，2014，41（20）：73-74.

［7］ 蔡林雪.氯雷他定致不良反應(yīng)23例文獻(xiàn)分析［J］.海峽藥學(xué)，2014，26（10）：157-158.

［8］ 果家林，張娜娜，龔媛媛，等.抗菌藥物致過(guò)敏反應(yīng)的免疫學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2015，15（1）：140-143.

［9］ 尼富苓，王霞，田艷平.208例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］.中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2015，12（4）：227-230.

One case of exanthema induced by biapenem and desloratadine citrate disodium

HE Chun-hui， ZHAO Yi-qing， ZHOU Lu-yao（Department of Pharmacy， the Third People's Hospital of Wuxi， Wuxi 214041， China）

One 81-year-old female patient was hospitalized because of type 2 diabetes， diabetic foot and diabetic peripheral neuropathy. The patient had no history of medications and food allergies previously. Cefodizime （2.0 g， bid， ivgtt） was given for against infection of urinary tract infection and diabetic foot infection after admission. Due to the poor effect of anti-infection， the patient was administrated with biapenem （0.3 g， q 12 h， ivgtt）. About 4 h later， the patient appeared exanthema accompanied with itching， mainly in chest and abdomen regions. The symptoms increased gradually from afternoon to night， the adverse drug reaction was considered to be induced by biapenem， the patient was given desloratadine citrate disodium （8.8 mg， qn， po） and calamine lotion for relieving allergic symptoms， and the levofloxacin lactate was used to replace biapenem， complementary therapy remained the same. After 7 days， new exanthema reoccurred， the adverse drug reaction was considered to be induced by desloratadine citrate disodium， then the drug was stopped immediately， and patient was given cetirizine （10 mg， qn， po） and dexamethasone （5 mg， st，iv） for anti-allergic remedy， complementary therapy remained the same. Five days later， the exanthema improved gradually， and the patient got well again.

Biapenem； Desloratadine citrate disodium； Exanthema； Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 - 8157（2016）05 - 0326 - 03

（2016-04-15

2016-06-09）