姚璐，劉輝

· 綜述 ·

新型降糖藥物對心血管系統(tǒng)保護作用的相關研究

姚璐1，劉輝1

2 型糖尿病已成為嚴重的全球性健康問題，預計到2035年患者人數(shù)可能增至5.92億。糖尿病是心血管疾病（CVD）的高危因素，與非糖尿病人相比，糖尿病患者發(fā)生CVD的風險增加2～4倍[1]。而心血管疾病也已成為危害我國當今社會人群的重要疾病之一，當心血管疾病合并高血壓、糖尿病時對人體的危害會更多。 據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2005～2015年，中國由于糖尿病及相關心血管疾病導致的經(jīng)濟損失達5577億美元[2]。因此目前2型糖尿病的管理不再僅僅是血糖的控制，而是在良好控制血糖的同時全面改善心血管危險因素、降低低血糖的發(fā)生、降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率、降低致殘率均已成為2型糖尿病治療的主要目標[3]。隨著對糖尿病病理生理學的深入探討，許多新型的降糖藥物不斷問世，而這些藥物除了降糖之外是否具有心血管保護作用也越來越多的被人們所關注。本文對二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣多肽1（GLP-1）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）三種新型降糖藥物對心血管系統(tǒng)保護作用的相關研究進行綜述。

1 DPP-4抑制劑

DPP-4是細胞表面的絲氨酸蛋白酶，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4，延緩GLP-1和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的快速降解，升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平，由此刺激胰島素分泌，抑制胰升血糖素分泌，從而降低血糖。目前已在臨床應用的DPP-4抑制劑包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀和維格列汀。

DPP-4抑制劑可通過促進血管重建、刺激心肌細胞再生、減少心肌細胞纖維化、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)心臟活性肽等幾個方面發(fā)揮心臟保護作用。例如有研究顯示，DPP-4抑制劑可提高心肌細胞在缺血性心臟病中的存活率，增加冠狀動脈流量，避免再灌注損傷，減少心肌梗死的面積[4]。研究證實DPP-4抑制劑可通過抑制炎癥因子的表達調(diào)節(jié)微血管內(nèi)皮細胞的生長[5]，同時DPP-4抑制劑還可通過直接調(diào)節(jié)GLP-1的活性提供血管保護作用[6]。

DPP-4抑制劑可舒緩血管張力，此作用由NO介導，而NO能引起外周血管擴張和外周血管阻力降低[7]，起到降壓作用。Monami等[8]發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑的應用與總膽固醇水平降低顯著相關，可使心血管風險顯著降低。DPP-4抑制劑還可通過上調(diào)GLP-1水平使糖尿病患者進食后延緩胃排空，增加飽腹感，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制患者下丘腦攝食中樞，從而達到降低體重的效果[9]。

SAVOR-TIMI53[10]是關于沙格列汀對糖尿病患者血管事件終點—心肌梗死溶栓研究，EXAMINE[11]是關于阿格列汀和標準治療的心血管事件結(jié)局比較的評估研究，SAVOR和EXAMINE的結(jié)果提示對于既往有心血管疾病或存在心血管高危因素的2型糖尿病患者，沙格列汀及阿格列汀不增加心血管疾病的風險。但腦鈉肽水平、聯(lián)合磺脲類治療及嚴重低血糖等因素可能會增加心力衰竭的風險。而關于西格列汀的TECOS研究[12]及利格列汀的CAROLINA研究[13]有望為進一步揭示DPP-4抑制劑與心血管風險間的關系提供更為明確的證據(jù)。

2 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物

人類心肌細胞和血管中存在GLP-1受體，研究發(fā)現(xiàn)GLP-1可能具有廣泛的心血管作用。GLP-1可通過增加NO合成、抑制氧化應激、減少炎癥反應和減少血小板聚集等對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生保護作用。GLP-1還可通過增加葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT-2及GLUT-4）改善糖攝取、降低乳酸和丙酮酸的濃度改善代謝以達到保護心肌的作用[14]。此外研究還發(fā)現(xiàn)通過改善胰島素抵抗GLP-1對心力衰竭患者也具有一定的心血管保護作用[15]。

一項GLP-1三期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽對糖尿病患者具有顯著的降壓作用，可降低收縮壓2.50～6.58 mmHg[16]（1 mmHg=0.133kPa）。Viswanathan等[17]證實，患者使用GLP-1類似物后，三酰甘油可降低26%，C-反應蛋白降低34%，即GLP-1可改善脂代謝紊亂。一項比較研究顯示，利拉魯肽1.8 mg 1/d注射和艾塞那肽10 μg 2/d注射治療26周后，兩組患者的體重減輕幅度相似，利拉魯肽組為3.24 kg，艾塞那肽組為2.87 kg[18]。

多項研究表明GLP-1可減少心血管終點事件的發(fā)生[19,20]。2015年6月全球首個有關GLP-1類藥物心血管安全性的ELIXA研究結(jié)果公布[21]。該研究使用Lixisenatide（20 μg/d），觀察周期為2年，對心血管轉(zhuǎn)歸（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不穩(wěn)定心絞痛住院的復合終點）獲得中性結(jié)果，可以中等強度降低受試者體重和血壓，降低尿白蛋白升高水平，不增加嚴重低血糖發(fā)生率，因胃腸不良反應的停藥率約為4%。

3 鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2抑制劑）

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT）是一大族膜蛋白。SGLT-2蛋白主要存在于腎臟，使腎小管濾過液中的葡萄糖重吸收到血液，防止葡萄糖隨尿夜排出。SGLT-2抑制劑通過阻斷這一過程，抑制葡萄糖被SGLT-2蛋白轉(zhuǎn)運，使葡萄糖隨尿夜排出，從而降低血糖[22]。

研究發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑有輕微降低血壓的作用，尤其是收縮壓，且不存在劑量依賴性[23]。而SGLT2抑制劑對血脂的影響存在差異。Usiskin等[24]觀察到坎格列凈能提高高密度脂蛋白水平，并降低三酰甘油水平，但低密度脂蛋白水平有所升高。而有的研究卻發(fā)現(xiàn)[25,26]達格列凈和依帕格列凈幾乎不影響患者血脂。此外SGLT2抑制劑還可不同程度降低糖尿病患者的體重，并能減緩胰島素、吡格列酮等藥物引起的體重增加[27]。

研究還發(fā)現(xiàn)[28,29]在心血管疾病患者中，與安慰劑組比較，達格列凈復合心血管終點的風險率（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中和住院不穩(wěn)定性心絞痛）為1.07（95%的可信區(qū)間為0.64～1.72）。研究顯示[30]，坎格列凈與安慰劑和傳統(tǒng)降糖藥物相比不增加復合心血管終點事件的發(fā)生。

4 展望

綜上所述，隨著糖尿病發(fā)病機制的深入研究，新型降糖藥物不斷問世，在提高患者生活質(zhì)量、延緩糖尿病并發(fā)癥等方面將發(fā)揮重要作用。然而目前仍缺乏一些以“硬指標”（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等）為目的的研究，因此期待出現(xiàn)更多的大型前瞻性研究為這些藥物對糖尿病患者的心血管保護作用提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

[1] 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J]. 中國糖尿病雜志,2014,22(8):附錄.

[2] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南[J]. 中國糖尿病雜志,2014,22(8):32-42.

[3] Inzucchi SE,Bergenstal RM,Buse JB,et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes,2015:a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care,2015,38(1):140-9.

[4] 楊晶晶,宋滇平. DPP-4抑制劑治療與心血管疾病:利與弊[J]. 實用糖尿病雜志,2012,8(6):8.

[5] Takasawa W,Ohnuma K,Hatano R,et al. Inhibition of dipeptidy-1 peptidase 4 regulates microvascular endothelial growth induced by inflammatory cytokines[J]. Biochem Biophys Res Commun,2010,401(1):7.

[6] Xiao YX,Zhao HM,Ke C,et al. Glucagon-like peptide-1 improves proliferation and differentiation of endothelial progenitor cells via upregulating VEGF generation[J]. Med Sci Monit,2011,17(2):BR35.

[7] Yousefzadeh P,Wang X. The effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on cardiovascular disease risks in type 2 diabetes mellitus[J].Diaetes Res,2013,2013(4):459821.

[8] Monami M,Lamanna C,Desideri CM,et al. DPP-4 inhibitors and lipids: systematic review and meta-analysis[J]. Adv Ther,2012,29(1):14.

[9] 張存志,李彥明,邱力強,等. 血糖穩(wěn)態(tài)的二肽基酶-4抑制劑捷諾維（西格列?。J]. 實用糖尿病雜志,2013,9(3):60-1.

[10] Scirca BM,Bhatt DL,Braunwald E,et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus[J].N Engl J Med,2013, 369(14):1317-26.

[11] White WB,Cannon CP,Heller SR,et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes[J]. N Engl J Med,2013,369 (14):1327-35.

[12] Green JB,Bethel MA,Paul SK,et al. Rationale,design,and organization of a randomized,controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin(TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease[J]. Am Heart J,2013,166(6):983-9.

[13] CAROLINA. Cardiovascular outcome study of linagliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes [EB/OL]. [2014-10-10]. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01243424.

[14] Gautier J F,Fetita S,Sobngwi E,et al. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes & Metabolism,2005,31(3):233-42.

[15] 沈潔,鄧欣,褚瑩瑩. GLP-1及其衍生物在心血管系統(tǒng)中的生理功能[J]. 海峽藥學,2014,26(11):14-7.

[16] 戴堯,戴東生. 胰高血糖素樣肽-1與糖尿病心血管并發(fā)癥的研究進展[J]. 臨床心血管病雜志,2014,30(8):666-9.

[17] Viswanathan P,Chaudhuri A,Bhatia R,et al. Exenatide therapy in obese patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin[J]. Endocr Pract,2007,13(1):444-50.

[18] 肖文華,洪天配. 基于胰高糖素樣肽1藥物的心血管安全性[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）,2014,6(1):19-23.

[19] RATNER R,HAN J,NICEW ARNER D,et al. Cardiovascular safety of exenatide BID:an integrated analysis from controlled clinical trials in participants with type 2 diabetes[J]. Cardiovase Diabetol,2011,10(1): 22-3.

[20] Gallwitz B,Rosenstock J,Rauch T,et al. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin:a randomised,doubleblind,non-inferiority trial[J]. Lancet,2012,380(9840):475-83.

[21] ELIXA研究公布結(jié)果：GLP-1心血管安全性良好. 現(xiàn)代醫(yī)院,2015,6(15):108.

[22] 阮平平,俞國勛,馬力,等. 抗糖尿病藥物SGLT抑制劑最新研究進展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)學生物進展,2015,7(15):4182-5.

[23] FOOTE C,PERKOVIC V,NEAL B. Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes[J]. Diab Vasc Dis Res,2012,9(2):117-23.

[24] Usiskin K,Kline I,Fung A,et al. Safety and tolerability of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus:pooled analysis of phase 3 study results[J]. Postgrad Med,2014,126(3):16-34.

[25] Feerannini E,Ramos SJ,Tang W. Flozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise:a randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J]. Diabetes Care,2010,33(10):2217-24.

[26] Haring HU,Merker L,Seew Aldt-Becker E,et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week,randomized,double-blind,placebocontrolled trial[J].Diabetes Care,2013,36(11):3396-404.

[27] 吳慧,卞海林,張婷,等. 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑的臨床應用研究進展[J]. 中國新藥雜志,2015,24(9):1007-12.

[28] Burki T K.FDA rejects novel diabetes drug over safety fears[J]. Lancet, 2012,379(9815):507.

[29] Cefalu W T,Leiter L A,Debruin T W,et al. Dapagliflozin treatment for type 2 diabetes mellitus patients with comorbid cardiovascular disease and hypertension[J]. Diabetes,2012,61(Suppl 1):A271.

[30] 郝晨偉,李正翔. 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑治療2型糖尿病的臨床研究進展[J]. 藥物評價研究,2014,10(37):463-71.

本文編輯：劉暢，田國祥

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