張穎，高迎春

· 綜述 ·

血流儲備分數(shù)測定最大充血相誘發(fā)藥物的研究進展

張穎1,2，高迎春2

冠狀動脈造影檢查是作為診斷冠心病嚴重程度的金標準，但是對于造影結(jié)果血管狹窄程度50%～70%的病變，是否需要植入支架存在爭議，而目前已得到國際公認的血流儲備分數(shù)（FFR）這一概念，從功能學(xué)角度彌補了冠狀動脈造影僅從解剖學(xué)角度出發(fā)的不足[1]。FFR是指冠狀動脈存在狹窄病變情況下，該冠狀動脈所供血的心肌區(qū)域能獲得的最大血流量與同一區(qū)域理論所獲得的最大血流量之比，即FFR＝Pd/Pa（Pd為狹窄冠狀動脈所能達到的最大血流量，Pa為理論上不存在任何狹窄時該血管的最大血流量）[1-3]。正常冠狀動脈的血流從近端向遠端流動時沒有能量的丟失，因而在整個血流傳導(dǎo)系統(tǒng)中壓力保持恒定，但當(dāng)心外膜血管發(fā)生病變時，血流通過病變處會使部分能量轉(zhuǎn)化為動能和熱能，表現(xiàn)為狹窄遠端壓力降低，因此冠狀動脈內(nèi)壓力變化可代表冠狀動脈狹窄病變對心肌灌注所造成的生理影響。當(dāng)FFR值＜0.75時，提示狹窄可能造成嚴重冠狀動脈缺血，需要行冠狀動脈介入治療，當(dāng)FFR值＞0.8時，即使冠狀動脈造影目測狹窄程度很重，但仍說明狹窄的冠狀動脈尚未對所供血的心肌區(qū)域造成功能學(xué)上的影響[3]。

值得注意的是，F(xiàn)FR測定過程必須在一個大前提下進行，即最大充血狀態(tài)的誘發(fā)，這對于精確進行FFR測量至關(guān)重要。常用誘發(fā)最大充血相的血管擴張劑有腺苷、罌粟堿、三磷酸腺苷（ATP）等，國外以腺苷使用較多，國內(nèi)以ATP最為常用，此外近年來，F(xiàn)FR測量中血管擴張劑的種類日益多元化，關(guān)于硝普鈉、瑞加德松、多巴酚丁胺、尼可地爾等藥物的研究正在進行中?，F(xiàn)就這方面做一綜述。

1 腺苷

其藥理機制[4]是通過外源性腺苷與血管平滑肌上的腺苷A2受體結(jié)合產(chǎn)生直接、快速且非常短暫的血管擴張作用。腺苷的使用分為兩種途徑，①靜脈滴注途徑；②冠狀動脈彈丸注射。傳統(tǒng)的給藥方式是靜脈滴注，推薦劑量為140 μg/（kg·min）。Lindstacdt等[5,6]進行了在FFR測量，經(jīng)股靜脈，外周靜脈及肘前靜脈滴注腺苷的對比研究。結(jié)果顯示股靜脈靜滴途徑達血管最大充血相時間僅為15 s，而外周靜脈至少需要1 min，此外，經(jīng)肘前靜脈靜滴腺苷劑量需要達170 μg/（kg·min）才能基本達到相同的充血效果。對于冠狀動脈內(nèi)彈丸注射給藥，Yoon等[7]利用冠狀動脈微導(dǎo)管逐漸增加腺苷劑量，分為60，120，180，240，300和360 μg/min 6個劑量梯度與靜脈滴注腺苷進行對比研究，結(jié)果表明隨著給藥劑量的增加，所測的FFR值逐漸降低，但當(dāng)劑量＞300 μg/min時，F(xiàn)FR值無進一步減低。同時與靜脈滴注相比，冠狀動脈內(nèi)團注劑量＞180 μg/min后，測的FFR值明顯更低，且達到滿意最大充血相所需的時間更短。雖然腺苷作為經(jīng)典的血管擴張劑，但也存在一些不足之處，如半衰期極短，維持血管最大充血狀態(tài)僅為15 s，這給FFR測定提示時間上的限制，增加操作難度。臨床研究也發(fā)現(xiàn)腺苷的一些副作用，如血壓、心率的波動，緩慢性心律失常，類心絞痛樣胸悶，也有可能引起氣管痙攣，對于阻塞性肺病或哮喘的病人不能使用，此外，腺苷昂貴的價格，也另國內(nèi)研究者多采用ATP取而代之。

2 ATP

全稱三磷酸腺苷，其進入人體細胞后，依次分解為二磷酸腺苷，單磷酸腺苷和腺苷，通過增加體內(nèi)腺苷水平，增加腺苷與冠狀動脈的腺苷A2受體結(jié)合的數(shù)量，導(dǎo)致正常冠狀動脈擴張，心肌血流灌注增加，并且ATP分解產(chǎn)物二磷酸腺苷也能通過興奮冠狀動脈內(nèi)皮細胞的P1和P2Y1受體擴張冠狀動脈。ATP用于FFR測定的給藥途徑也分為兩種：①冠狀動脈彈丸注射給藥；②外周靜脈滴注給藥。DeBruyne等[8]研究表明，F(xiàn)FR測定中冠狀動脈彈丸注射ATP 20 μg或靜脈滴注ATP140 μg/（kg·min）可取得與冠狀動脈推注罌粟堿20 mg相同的血管擴張作用。但同上述腺苷的結(jié)果相似，雖然ATP在體內(nèi)半衰期稍長，但也不過20～30 s，所以仍然存在血管充分擴張時間短，F(xiàn)FR穩(wěn)定的最低值持續(xù)時間短的問題，也易出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常，血壓和心率有較明顯的波動，臨床試驗中可見患者出現(xiàn)類心絞痛樣胸悶，胸痛表現(xiàn)，但程度較腺苷稍輕微，并且從經(jīng)濟上考慮，國內(nèi)ATP價格遠低于腺苷，更符合中國實際情況的藥物選擇。

3 罌粟堿

罌粟堿是一種鴉片類生物堿，通過抑制環(huán)核酸磷酸二酯酶，對血管心臟或其他平滑肌有非特異性松弛作用，冠狀動脈推注罌粟堿曾經(jīng)是經(jīng)典誘發(fā)冠狀動脈最大充血的金標準[9]。給藥方法為冠狀動脈內(nèi)快速注射，常規(guī)劑量左冠狀動脈12～15 mg，右冠狀動脈8～10 mg，最大劑量20 mg，作用高峰在給藥后10～30 s，持續(xù)45～60 s。常見的副作用[10-12]：QT間期延長，T波變化，偶見多型性室性心動過速或室顫，因此現(xiàn)在臨床使用受到限制。

4 硝普鈉

機制[13]是通過血管平滑肌內(nèi)代謝產(chǎn)生一氧化氮而引起舒張血管平滑肌的作用，主要對動脈和靜脈的平滑肌起作用，對心肌收縮力無影響，是具有潛力的微循環(huán)血管擴張劑，適用于嚴重阻塞性肺病及房室傳導(dǎo)阻滯。在FFR測定中，冠狀動脈內(nèi)彈丸注射給藥可以產(chǎn)生與腺苷等同的血管擴張效應(yīng)，峰值持續(xù)時間較腺苷延長，副作用少，甚至陽性率（FFR＜0.75）高出5%，用法分三個序列：0.3 μg/kg，0.6 μg/kg，0.9 μg/kg，其中0.9 μg/kg對血流動力學(xué)有影響，推薦用量0.6 μg/kg[14]。但由于硝普鈉在冠狀動脈內(nèi)彈丸注射給藥尚缺乏足夠的臨床試驗數(shù)據(jù)，目前FFR測定中還未作為常規(guī)使用。

5 瑞加德松

腺苷介導(dǎo)的血管擴張充血是由于作為激動劑興奮了位于血管的腺苷A2a受體，而腺苷的受體還包括A1，A2b和A3受體，后三種受體被激動后往往會造成患者不適，如胸悶、呼吸困難、房室傳導(dǎo)阻滯。而瑞加德松又稱熱加腺苷，是A2a受體激動劑，對A1，A2b和A3受體作用極弱，這使得其在發(fā)揮血管擴張作用同時，副反應(yīng)大大減少，2011年Nair等和2013年Arumugham等[15,16]分別納入25例和20例冠狀動脈臨界病變患者均采用靜脈滴注腺苷140 μg/（kg·min）和外周靜脈彈丸式注射瑞加德松400 μg，分別對每處病變行FFR測量，兩試驗結(jié)果均表明瑞加德松與腺苷在血管擴張作用中有很強相關(guān)性，但是對于瑞加德松正式進入臨床還有很長的實驗路程要走。

6 多巴酚丁胺

多巴酚丁胺是一種人工合成的交感神經(jīng)胺類藥物。是α和β腎上腺素受體興奮劑，具有正性肌力作用，同時也通過代謝性血管舒張作用和直接興奮β2腎上腺素受體介導(dǎo)冠狀動脈阻力血管舒張而增加心肌血流量[17]。2010年Hakeem等[18]研究發(fā)現(xiàn)在心肌橋患者FFR測定中，經(jīng)靜脈注射多巴酚丁胺[20、40、50 mg/（kg·min）]，測得的FFR值比經(jīng)腺苷誘發(fā)的更低，但因入組病例極少，尚不能得出有統(tǒng)計學(xué)意義的明確結(jié)論。此外，由于多巴酚丁胺是通過增加心肌收縮力來增加冠狀動脈血流，因其較長的半衰期一直未能廣泛用于FFR測定。

7 尼可地爾

尼可地爾是由N-（2-羥乙基）煙酰胺和有機硝酸酯酸的部分結(jié)構(gòu)連接而成，故其具有雙重作用機制。其一為類硝酸酯作用通過激活細胞內(nèi)鳥氨酸環(huán)化酶，使環(huán)鳥苷酸細胞水平增高和細胞質(zhì)鈣濃度下降，引起血管平滑肌松弛，其二為鉀離子通道開放作用，通過增加鉀離子外流，引起細胞膜超級化，縮小了動作電位，增加冠狀動脈血流。2013年Jang等研究者納入210例患者行FFR測量，通過比較冠狀動脈內(nèi)推注腺苷，靜脈滴注腺苷140 μg/（kg·min）和冠狀動脈彈丸注射尼可地爾（1 mg和2 mg）誘發(fā)冠狀動脈最大充血相。結(jié)果表明：冠狀動脈內(nèi)彈丸注射尼可地爾2 mg組測得的FFR值與靜脈滴注腺苷組有很強的相關(guān)性，且尼可地爾對血壓，心率及P-R間期影響更小，因此初步認為冠狀動脈內(nèi)彈丸注射尼可地爾是一種簡單，安全有效的誘導(dǎo)最大充血狀態(tài)的藥物，具有很好的前景。

8 結(jié)論

FFR測定勢必成為評價冠狀動脈功能的一項重要依據(jù)，在病變是否需要行介入治療的抉擇中扮演重要角色。面對當(dāng)前FFR最大充血相誘發(fā)藥物的多元化，如何選到合適的血管擴張藥就顯得尤為關(guān)鍵，大量實驗證明ATP可取代腺苷達到與腺苷相似的血管擴張效應(yīng)，對于腺苷禁忌的患者也可使用硝普鈉、瑞加德松、尼可地爾，心肌橋患者的FFR測定可以選擇多巴酚丁胺，但是這些用于FFR測定的新型血管擴張劑都只局限在小范圍，小樣本的研究，在正式廣泛的進入臨床前，仍需大量臨床試驗論證，特別是大量國內(nèi)試驗支持。

[1] Leone AM,Porto I,De Caterina AR,et al. Maximal hyperemia in the assessment of fractional flow reserve[J]. JACC Cardiovasc Interv,2012,5(4):402-8.

[2] Lim WH,KooBK,NamCW,et al. Variability of Fractional Flow Reserve According to the Methods of Hyperemia Induction[J]. Catheterization and Cardiovascular Interventions,2015,85(6):970-6.

[3] Pijls NH. Fractional flow reserve to guide coronary revascularization[J].Circ J,2013,77(3):561-9.

[4] Olsson RA,DavisCJ,KhouriEM,et al. Evidence for an adenosine receptor on the surface of dog coronary myocytes[J].Cire Res,1976,39(1):93-8.

[5] LindstaedtM,BojaraW,Holland-LetzT,et al. Adenosine induced maximal coronary hyperemia for myocardial fractional flow reserve measurements: comparison of administration by femoral versus antecubital venous acess[J].Clin Res Cardial,2009,98(11):717-23.

[6] SeoMK,KooBK,KimJH,et al. Comparison of hyperemic efficacy between central and peripheral venous adenosine infusion for fractional flow reserve measurement[J].Cire Cardiovascular Interv,2012,5(3):401-5.

[7] Yoon MH,TahkSJ,YangHM,et al. Comparison of the intracoronary continuous infusion method using a microcatheter and the intravenous continuous adenosine infusion method for inducing maximal hyperemia for fractional flow reserve measurement[J]. Am Heart J,2009,157(6):1050-6.

[8] De BruyneB,PijlsNH,BarbatoE,et al. Intracoronary and intravenous adenosine 5'-triphosphate, adenosine, papaverine, and contrast medium to assess fractional flow reserve in humans[J].Circulation, 2003,107(14):1877-83.

[9] Wilson RF,White CW. Intracoronary papaverine: an ideal coronary vasodilator for studies of the coronary circulation in conscious humans[J]. Circulation,1986,73(3):444-51.

[10] Inoue T,AsahiS,TakayanagiK,et al. QT prolongation and possibility of ventricular arrhythmias after intracoronary papaverine[J].Cardiology, 1994,84(1):9-13.

[11] VrolixM,PiessensJ,DeGeest H. Torsades de pointes after intracoronary papaverine[J]. Eur Heart J,1991,12(2):273-6.

[12] Wilson RF,White CW. Serious ventricular dysrhythmias after intracoronary papaverine[J]. Am J Cardiol,1988,62(17):1301-2.

[13] YehBK,GosselinAJ,SwayePS,et al. Sodium nitroprusside as a coronary vasodilator in man.l.Effect of intracoronary sodium nitroprusside on coronary arteries,angina pectoris and coronaryblood flow[J].Am Heart J,1977,93(5):610-6.

[14] Parham WA,BouhasinA,CiaramitaJP,et al. Coronary hyperemic does responses of intracoronary Sodium nitroprusside[J].Circulation,2004, 109(10):1236-43.

[15] Nair Pk,MarroquinOC,MulukutlaSR,et al. Clinial utility of regadenosonfor assessing fractional flow reserve[J]. JACC Cardiovasc Interv,2011,4(10):1085-92.

[16] ArumughamP,FigueredoVM,PatelPB,et al. Comparison of intravenous adenosine and intravenous regadenoson for the measurement of pressure-derived coronary fractional flow reserve[J]. EuroIntervention, 2013,8(10):1166-71.

[17] JagathesanR,BarnesE,RosenSD,et al. Dobutamin-induced hyperemia inversely correlates with coronary artery stenosis severity and highlights dissociation between myocardial blood flow and oxgen consumption[J].Heart,2006,92(9):1230-7.

本文編輯：阮燕萍

R541

A

1674-4055(2016)11-1402-02

1010010 呼和浩特,內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院;2010010 呼和浩特,內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

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10.3969/j.issn.1674-4055.2016.11.35