張蕓，鴻嘎魯，席建軍

· 綜述 ·

高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病的相關(guān)性研究進展

張蕓1，鴻嘎魯1，席建軍1

目前有研究顯示血漿同型半胱氨酸水平升高可導(dǎo)致動脈粥樣硬化，對心血管疾病有一定預(yù)測作用[1]。

同型半胱氨酸是一種人體必需的氨基酸，一般是由食物中的甲硫氨酸分解而來。其分子結(jié)構(gòu)特點與半胱氨酸不同，主要是在硫醇基（-SH）旁鏈部分前增加一個亞甲基（-CH2-），所以也被稱為高半胱氨酸（Hcy）。關(guān)于高同型半胱氨酸血癥引起動脈粥樣硬化性疾病的機制主要歸納為[2]：高同型半胱氨酸可使血管內(nèi)皮細胞的支撐結(jié)構(gòu)受到直接作用，而導(dǎo)致?lián)p傷破壞，伴隨細胞凋亡，繼而發(fā)生動脈粥樣硬化。同時血漿高同型半胱氨酸水平的環(huán)境將破壞體內(nèi)凝血與纖溶間的平衡關(guān)系，改變凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血小板聚集和血液凝固性增高，發(fā)生動脈粥樣硬化。另外高同型半胱氨酸水平改變血脂的代謝過程，參與炎癥反應(yīng)，這些均是動脈硬化斑塊形成的重要因素[3]。

1 Hcy的氧化應(yīng)激反應(yīng)

1.1 活性氧自由基（ROS） 由正常細胞代謝產(chǎn)生，通過攻擊細胞各種結(jié)構(gòu)，使細胞性質(zhì)及功能發(fā)生變化。人體內(nèi)正常情況下氧化與抗氧化之間動態(tài)平衡，這種動態(tài)平衡被稱為氧化應(yīng)激反應(yīng)。但一些因素可能干擾這種平衡，造成ROS產(chǎn)生過多或抗氧化保護下降導(dǎo)致ROS堆積。高Hcy 水平將誘導(dǎo)O2-和H2O2產(chǎn)生，增加ROS含量，進而降低細胞活力。因此限制Hcy誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，避免細胞損傷就顯得非常重要[3]。

1.2 Hcy與ROS產(chǎn)生的機制 目前研究顯示NADPH氧化酶和不對稱二甲基精氨酸（ADMA）的過表達與過度堆積；內(nèi)皮型一氧化氮合酶與硫氧還原蛋白的含量下降，以及細胞內(nèi)線粒體的損傷是Hcy誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS的主要原因。血漿同型半胱氨酸水平增高將引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致ADMA的過度堆積，直接產(chǎn)生ROS。ROS可以通過破壞線粒體中的DNA來損傷線粒體，增強氧化應(yīng)激反應(yīng)。已有實驗證明Hcy蛋白酶與蛋白酶相關(guān)的線粒體功能異常有關(guān)[4]。

1.3 發(fā)生氧化應(yīng)激的信號通道 高同型半胱氨酸血癥促使ROS的大量生成，干擾氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過多種信號通道的作用造成細胞結(jié)構(gòu)和功能受累。動物實驗發(fā)現(xiàn)[5]，小鼠血漿Hcy水平升高將促進動脈粥樣硬化，高同型半胱氨酸血癥可通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路誘導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖和遷移。NF-κB（核因子KB）參與調(diào)解蛋白基因的表達，在其調(diào)解的蛋白中很多參與炎癥、免疫反應(yīng)。Toll樣受體4是NF-κB的活化因子。有研究顯示[6]高Hcy水平將導(dǎo)致細胞內(nèi)ROS增加，TLR4/NF-κB 也呈現(xiàn)高表達，同時抗氧化劑對這種現(xiàn)象的抑制更提示氧化應(yīng)激反應(yīng)將使TLR4高表達。這也是動脈粥樣硬化的始動機制之一。Bao等研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞的功能障礙可能與Hcy激活NADPH氧化酶，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使ROS過度積累有關(guān)。

2 同型半胱氨酸的正常范圍及影響因素

人體血漿中Hcy高于15μmol/L為高Hcy血癥[7]。在影響血漿Hcy的諸多因素中遺傳因素和營養(yǎng)起重要作用，其他因素還包括年齡、性別、種族、遺傳、營養(yǎng)因素、生活習(xí)慣、疾病、藥物等。就目前研究情況分析，影響血漿Hcy水平的因素及作用機制包括以下幾方面。

2.1 遺傳因素 目前研究證實1P36.3染色體上的MTHFR基因主要參與調(diào)控血漿Hcy水平，該基因的活性或熱穩(wěn)定性下降將導(dǎo)致血漿Hcy水平升高[8]。另外定位在人染色體21q22.3上的CBS基因存在多種突變，其堿基對順序的高度重復(fù)，也有可能導(dǎo)致血漿Hcy水平升高[9]。在對該基因研究中，具體定位的核苷酸調(diào)控血漿Hcy水平，尚缺乏一致的結(jié)論[10,11]。

2.2 環(huán)境及飲食因素 研究顯示[12]，在腦組織缺血再灌注的動物實驗中，食物中缺乏葉酸導(dǎo)致的血漿Hcy水平提高，并可擴大腦組織缺血面積。Hcy代謝過程中輔酶發(fā)揮重要作用，如葉酸、維生素B6和維生素B12，如果這些輔酶部分失活也可通過輔助因子有效補償，因此，補充維生素B族食物，可有效降低血漿Hcy濃度，多進食蔬菜和水果，及富含葉酸和B族維生素的食物，有助于降低血漿Hcy下降[13]。

2.3 年齡與性別因素 相關(guān)文獻[14]支持血漿Hcy水平與年齡存在一定的相關(guān)性，在老年人群中隨著年齡的增長血漿Hcy水平也隨之提高。更有研究準確的計算出年齡每增長10歲，Hcy值增加10μmol/L，但在青、中年人群中是否符合上述情況還有待進一步研究。

2.4 疾病、生活習(xí)慣與藥物因素 有報道[15]顯示其他類型的疾病也可導(dǎo)致Hcy升高，常見的包括卵巢癌、乳腺癌、淋巴細胞性白血病等惡性腫瘤類疾病及甲狀腺功能低下等代謝類疾病。在生活習(xí)慣因素方面，發(fā)現(xiàn)Hcy高組較Hcy正常組有吸煙、飲酒習(xí)慣的人數(shù)高。在藥物對血漿Hcy水平影響方面，有報道顯示影響葉酸代謝的藥物，如卡馬西平、氨甲喋呤、苯妥英鈉等藥物包括胰島素可能干擾B族維生素代謝，使血漿Hcy水平增高。

3 血漿Hcy水平與心血管疾病的關(guān)系

3.1 同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化的關(guān)系 文獻報道[16]同型半胱氨酸可以激活血小板內(nèi)皮生長因子造成血管內(nèi)皮功能損傷，引起動脈硬化，其機制包括以下方面：①血管內(nèi)皮損傷，Hcy在代謝過程中會產(chǎn)生過氧化氫和自由基，導(dǎo)致氧化物聚集，這些物質(zhì)將導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，同時也是血栓形成的高危因素之一。②血管平滑肌細胞增殖，血管平滑肌細胞增殖纖維化源于平滑肌細胞DNA合成增加，血漿高Hcy水平在此過程中發(fā)揮重要作用。最終導(dǎo)致動脈血管壁增厚、彈性降低。③血小板的活化與粘附，前列腺素是導(dǎo)致血小板粘附性增強的主要因素，高Hcy血癥通過對花生四烯酸代謝的調(diào)節(jié)，增加了前列腺素的合成。這可能是血小板的活化與粘附又一原因。同時激活血小板和凝血因子，破壞體內(nèi)凝血與纖溶間的平衡關(guān)系，導(dǎo)致血小板聚集和血液凝固性增高，發(fā)生動脈粥樣硬化，形成斑塊，導(dǎo)致血栓。④改變血脂代謝, 血漿高Hcy水平導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂,加速低密度脂蛋白氧化成氧化型LDL- C, 堆積在由單核細胞轉(zhuǎn)化而來的泡沫細胞內(nèi),沉積于動脈血管壁上, 加速斑塊鈣化和動脈粥樣硬化進程。另外高Hcy 血癥同樣可使糖代謝和蛋白代謝發(fā)生紊亂[17]。⑤參與炎癥反應(yīng)，Hcy通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶、上調(diào)CD40分子在血管內(nèi)皮細胞表面的表達等機制，啟動動脈血管炎性反應(yīng)。加速泡沫細胞生成，增強血小板的黏附，破壞體內(nèi)凝血與纖溶間平衡，這種高凝狀態(tài)加速動脈粥樣硬化，促進血栓形成[18]。上述機制互相交織促進，由此可見高Hcy血癥與動脈粥樣硬化和血栓形成密切相關(guān)，是動脈硬化斑塊形成的重要因素。

3.2 高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致心肌梗死的機制 高Hcy血癥是心肌梗死的獨立危險因素，對疾病的診療具有重要的臨床意義，關(guān)于其作用機制具有眾多研究，經(jīng)典的作用機制包括：血管內(nèi)皮損傷機制；血管平滑肌細胞增殖機制；血小板活化與粘附機制；脂類代謝紊亂機制；誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)機制。除上述經(jīng)典的作用機制外，近年還發(fā)現(xiàn)高Hcy導(dǎo)致心肌梗死的一些其他機制概括如下：①干擾機體甲基化：機體內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)、 髓磷脂、 多糖膽堿及兒茶酚胺等都需要經(jīng)過甲基化來實現(xiàn)各自的生理功能，然而高Hcy血癥對機體內(nèi)上述分子的甲基化過程產(chǎn)生嚴重影響，甲基化能力的降低將導(dǎo)致細胞分化障礙，心肌梗死的發(fā)生可能與此有關(guān)。②影響谷胱甘肽合成：谷胱甘肽過氧化物酶的表達和活性受血漿高Hcy水平的抑制，導(dǎo)致谷胱甘肽合成障礙。嚴重影響內(nèi)皮細胞的抗氧化能力，使血管內(nèi)皮細胞更容易受損，加速血栓形成，增加心肌梗死的風(fēng)險。③激活炎癥因子：血漿高Hcy水平有助于白介素-6、白介素- 8等炎癥因子的生成和激活。進而激活單核細胞、中性粒細胞等參與炎癥反應(yīng)。加速動脈硬化和血栓形成[19]。④誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡：血管內(nèi)皮細胞中的部分DNA對血漿高Hcy水平環(huán)境非常敏感，在高Hcy環(huán)境中表達受到影響，發(fā)生血管內(nèi)皮細胞的凋亡。

3.3 同型半胱氨酸在心血管中的診斷價值 近年越來越多的臨床試驗及流行病學(xué)調(diào)查表明：血漿Hcy升高與心腦血管事件的發(fā)生高度相關(guān)，高Hcy水平可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷；血管平滑肌細胞增殖；血小板活化；脂類代謝紊亂；誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生等作用。大樣本研究顯示，高Hcy水平與心血管終點事件、冠心病等的發(fā)生率及危險因素均具有顯著的相關(guān)性，Hcy水平的高低完全決定了危險因素的比值。

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本文編輯：張靈

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