● 陳 靜 劉 宣 李 琦

補(bǔ)腎中藥有效成分防治腫瘤的實驗研究進(jìn)展※

● 陳 靜 劉 宣 李 琦▲

正氣不足是腫瘤發(fā)生的根本，腎虛是正虛之本，因此補(bǔ)腎為扶正抗癌的重要治法。近年來國內(nèi)外學(xué)者針對補(bǔ)腎中藥有效成分防治腫瘤的作用機(jī)理開展大量研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥有效成分能夠有效阻滯腫瘤細(xì)胞周期、抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制侵襲轉(zhuǎn)移等。本文就補(bǔ)腎中藥有效成分防治腫瘤的實驗研究進(jìn)展做一綜述。

腫瘤 補(bǔ)腎中藥 實驗研究

中醫(yī)認(rèn)為正氣虧虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展的根本原因。古代醫(yī)家有相關(guān)論述，如《醫(yī)宗必讀·積聚》謂：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！泵鞔毒霸廊珪分^：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”，說明臟腑虛損、先天稟賦不足是腫瘤發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在因素。清代喻嘉言《醫(yī)門法律·陰病論》記載：“一點真陽，先身而生，藏于兩腎之中，而一身之元氣，由之以生，故謂生氣之原。”指出腎為元氣之根、生氣之原、先天之本，腎虛則一身正氣虧虛。明代申斗垣《外科啟玄》曰：“癌發(fā)四十歲以上，血虧氣衰，厚味過多所生，十全一、二?！敝嗅t(yī)認(rèn)為人過中年之后，腎氣漸衰，此時全身臟腑經(jīng)絡(luò)氣血功能不足，內(nèi)虛無力抗邪，腫瘤易生；腫瘤又屬于慢性疾病，消耗人體氣血陰陽，癌病日久腎中元氣精微衰減，所謂“久病及腎”。因此說明正虛是腫瘤發(fā)病的根本，而腎虛是正虛之本，腫瘤發(fā)生后也會加重腎虛，所以腎虛與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，從腎論治腫瘤具有重要指導(dǎo)意義[1]。本文就近年來補(bǔ)腎中藥有效成分防治腫瘤的實驗研究做一綜述。

1 補(bǔ)腎陽藥

1.1 淫羊藿 又名仙靈脾，功效為補(bǔ)腎壯陽、祛風(fēng)除濕?，F(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿的活性成分主要是黃酮和多糖，其中黃酮類的有效成分淫羊藿苷(icariin，ICA)具有抗腫瘤作用，其能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、抑制侵襲轉(zhuǎn)移能力和血管形成等。

1.1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡 腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性為無限增殖及分化不良，因此抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡，對于抗腫瘤治療具有重要的意義。實驗發(fā)現(xiàn)ICA對宮頸癌TC-1 細(xì)胞有增殖抑制作用，且呈時間和劑量依賴性；同時進(jìn)行DAPI核染色和PI流式細(xì)胞術(shù)檢測觀察到典型細(xì)胞凋亡的特征，說明ICA能夠抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[2]。李翠玲等[3]建立小鼠荷H22肝癌移植瘤模型后給予ICA治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn) ICA可顯著抑制腫瘤生長，促進(jìn)實體瘤細(xì)胞早期凋亡。另有研究證實ICA對雌激素受體(ER)陽性人乳腺癌MCF—7細(xì)胞有明顯抑制增殖與誘導(dǎo)凋亡的作用，同時可拮抗雌激素對乳腺癌細(xì)胞的增殖作用[4]。Li S等[5]發(fā)現(xiàn)ICA可通過ROS/ JNK相關(guān)線粒體途徑誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721細(xì)胞凋亡。此外還發(fā)現(xiàn)ICA通過microRNA-21靶向PTEN、RECK 和Bcl-2基因以調(diào)控人卵巢癌細(xì)胞的增殖和凋亡[6]。

1.1.2 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移 侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤的惡性行為，腫瘤細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲能力是發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，這是一個多因素和多基因作用的過程。Wang Y 等[7]發(fā)現(xiàn)ICA通過下調(diào)Rac1蛋白和血管擴(kuò)張磷蛋白(VASP)的表達(dá)而抑制人胃癌BGC-823細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力。又有研究發(fā)現(xiàn)ICA可抑制卵巢癌SKOV3細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力，上調(diào)其miR-519d的表達(dá)[8]。吳劍鋒等[9]實驗發(fā)現(xiàn)ICA可逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤(MTX)耐藥肺癌A549細(xì)胞表型，具有抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。

1.1.3 抑制腫瘤血管形成 腫瘤血管形成是從周圍組織芽生出新的毛細(xì)血管的過程，血管新生與腫瘤細(xì)胞生長、浸潤、轉(zhuǎn)移有著密切聯(lián)系。淫羊藿素(ICT)是ICA在體內(nèi)的一種代謝產(chǎn)物[10]，實驗發(fā)現(xiàn)ICT能抑制人肝細(xì)胞癌BEL-7402細(xì)胞新生血管形成，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)并且上調(diào)血管抑制因子(PEDF)的表達(dá)[11]。另有研究表明ICA與黃芩苷(BAI) 聯(lián)合化療藥多柔比星(ADM) 可降低肝癌HepG2 細(xì)胞中的APRIL、VEGF的表達(dá)，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV304的生長[12]。

1.1.4 協(xié)同增效和減輕放化療毒副反應(yīng) 眾所周知放化療均具有一定的毒副反應(yīng)，如易疲勞、脫發(fā)、胃腸毒性、造血功能低下、骨髓抑制、免疫抑制等，而中藥對于放化療的減毒增效起到重要作用。Hong J等[13]發(fā)現(xiàn)淫羊藿素(ICT)可協(xié)同增強(qiáng)小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞的放射敏感性。此外，ICA通過抑制NF-κB活性也可增強(qiáng)大腸癌細(xì)胞的放射敏感性[14]；同時ICA還可增強(qiáng)5-氟尿嘧啶(5-Fu)在體外和體內(nèi)抗大腸癌的效果[15]。在小鼠體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)ICA可逆轉(zhuǎn)環(huán)磷酰胺( cyclophosphamide，CTX)所致的骨髓造血功能低下和免疫抑制的狀況，促進(jìn)小鼠免疫功能恢復(fù)[16]。

1.2 肉蓯蓉 俗稱“沙漠人參”，為補(bǔ)腎壯陽、潤腸通便的要藥。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉具有抗腫瘤作用，其主要活性成分麥角甾苷(verbascoside ，Vebr )。周利紅等[17-18]通過建立裸鼠人大腸癌移植瘤模型，觀察麥角甾苷對大腸癌的抑制作用及其對凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，麥角甾苷能夠抑制大腸癌裸鼠移植瘤生長，呈現(xiàn)劑量依賴性；并通過調(diào)節(jié)HIPK2-P53信號通路，上調(diào)促凋亡基因HIPK2、P53 、Bax 的表達(dá)，下調(diào)抑制凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)大腸癌細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉水提物作用在具有炎癥性腸病誘發(fā)大腸癌的小鼠模型，可減少其腸道炎性增生，通過提高小鼠免疫功能，減少其腸道炎癥增生性息肉和幽門螺桿菌感染，表明肉蓯蓉提取物有預(yù)防腸道炎癥性疾病和大腸癌的潛力[19]。

1.3 補(bǔ)骨脂 又名破故紙，具有溫腎助陽、納氣、止瀉的功效。補(bǔ)骨脂具有抗腫瘤活性的是其中香豆素類化合物的主要提取物補(bǔ)骨脂素( Psoralen)，其作用機(jī)制為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管形成、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等。研究發(fā)現(xiàn)Psoralen通過caspase-3、p53、Bax和 Bcl-2等基因途徑可抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[20]。Psoralen還可抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長和增殖，通過鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生的鈣拮抗作用而抑制腫瘤血管生成[21]。另有實驗證實，Psoralen具有逆轉(zhuǎn)多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)作用。Psoralen逆轉(zhuǎn)多西他賽(DOC)所致耐藥人肺癌A549 / D16細(xì)胞，其通過抑制ABCB1基因的表達(dá)，使ABCB1 基因活性下降以及抗癌藥物的釋放，當(dāng)再次與化療藥物結(jié)合時，耐藥細(xì)胞具有敏感性而死亡，從而逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[22]。

1.4 杜仲 又名木棉、思仲、思錦樹等，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、安胎的功效。杜仲提取物有效成分的抗腫瘤作用主要是增強(qiáng)宿主免疫功能和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。實驗發(fā)現(xiàn)杜仲多糖能抑制S180肉瘤生長，提高胸腺指數(shù)、脾指數(shù)，增加外周血白細(xì)胞和骨髓有核細(xì)胞計數(shù)，拮抗環(huán)磷酰胺(CTX)引起的骨髓抑制，提高機(jī)體的免疫力而抗腫瘤[23]。袁代秀[24]等發(fā)現(xiàn)杜仲總黃酮對小鼠H22皮下移植瘤的生長有明顯抑制作用，通過激活線粒體通路調(diào)控細(xì)胞凋亡的一對信號分子的表達(dá)，即下調(diào)Bcl-2蛋白和上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。其他研究表明，杜仲所含山奈酚能上調(diào)P53蛋白的表達(dá)，使MDA-MB-453細(xì)胞周期停滯在G2/M期，抑制乳腺癌的發(fā)展[25]。

2 補(bǔ)腎陰藥

2.1 枸杞 其為藥食同源的中藥，具有滋補(bǔ)肝腎、益精明目的功效?，F(xiàn)代藥理表明，枸杞多糖(Lycium barbarum polysaccharides，LBP)是枸杞抗腫瘤的主要活性成分。LBP主要通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明LBP能抑制荷瘤小鼠腫瘤生長，激發(fā)宿主介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，刺激脾細(xì)胞增殖反應(yīng)，提高NK 細(xì)胞殺傷能力及巨噬細(xì)胞吞噬能力，提高血清TNF-α 水平；LBP與5-FU聯(lián)合應(yīng)用可減輕5-FU造成的免疫系統(tǒng)損傷，因此LBP不僅能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，而且可作為化療藥的輔助藥物[26]。Chen S等[27]發(fā)現(xiàn)LBP和重組干擾素(IFN-α2b)對小鼠腎癌Renca細(xì)胞在體內(nèi)和體外均起到協(xié)同免疫的作用。此外，LBP可抑制胰腺癌LTPA細(xì)胞生長，通過增加巨噬細(xì)胞數(shù)量并且誘導(dǎo)其極化成一型巨噬細(xì)胞(M1)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力而達(dá)到抗腫瘤作用[28]。

2.2 何首烏 分為生首烏和制首烏。生首烏具有解毒、消癰、截瘧、潤腸的作用；制首烏則有補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨的功效。蒽醌類化合物是何首烏重要的活性成分之一，具有抗腫瘤作用。孫桂波等[29]研究發(fā)現(xiàn)何首烏蒽醌類化合物對小鼠前胃癌(MFC)的實體腫瘤和S180肉瘤均有生長抑制作用，且對CTX具有減毒增效的作用，不僅增強(qiáng)CTX對S180荷瘤小鼠的抑瘤作用，而且減輕CTX對其外周血白細(xì)胞數(shù)減少的毒副作用，抗腫瘤機(jī)理與提高機(jī)體免疫力有關(guān)。Lin SZ等[30]實驗證實，蒽醌類化合物中的大黃素通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β/ Smad信號通路和血管生成相關(guān)miR-20b，miR-155和miR-210的活性而抑制人胰腺癌SW1990細(xì)胞的血管生成。另有實驗說明大黃素通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬，改變細(xì)胞周期，抑制血管生成等多種途徑實現(xiàn)對婦科腫瘤的抑制作用[31]。

2.3 黃精 古人譽(yù)之為黃土之精粹而得名，又名黃芝、雞頭參、野生姜等，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾、潤肺、益腎的功效。黃精主要抗腫瘤活性成分為黃精多糖。眾多研究表明黃精多糖對于動物移植瘤有較好的抑制作用。江華[32]研究發(fā)現(xiàn)黃精多糖可顯著抑制小鼠移植瘤Heps和Eac的生長，各劑量組抑瘤率均較高，但100、50 mg/ kg 劑量組對動物體質(zhì)量影響較大。同時，黃精多糖對肝癌H22移植瘤小鼠也有抑瘤作用，使細(xì)胞停滯于G0 /G1期而阻礙細(xì)胞增殖，并提高腫瘤組織中Caspase-3，8，9的活性，導(dǎo)致caspase 家族的級聯(lián)效應(yīng)，最終活化Caspase-3，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤[33]。

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2.4 女貞子 其功效為補(bǔ)益肝腎，烏須明目，其抗腫瘤的活性成分主要有紅景天苷、齊墩果酸、熊果酸和多糖等。李璘等[34-35]研究發(fā)現(xiàn)女貞子多糖對小鼠S180肉瘤、小鼠H22肝癌具有抑制作用，其抗實體瘤的作用與提高機(jī)體免疫力有關(guān)；又發(fā)現(xiàn)女貞子多糖還可抑制黑色素瘤細(xì)胞的黏附，降低腫瘤細(xì)胞黏附分子E-cadherin的表達(dá)，具有抗腫瘤能力。其他研究表明，熊果酸在體內(nèi)和體外實驗均可抑制人肝癌細(xì)胞生長，并對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-α)的表達(dá)有明顯抑制作用，抑制腫瘤血管生長[36]。齊墩果酸也能有效抑制S180腫瘤生長，增強(qiáng)免疫力，延長荷瘤小鼠存活時間[37]。紅景天苷能夠抑制人纖維肉瘤HT1080細(xì)胞內(nèi)過度產(chǎn)生的活性氧，通過調(diào)節(jié)ROS-PKC-ERK1/2信號通路，上調(diào)E-cadherin的表達(dá)，下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力[38]。此外，女貞子水提物通過抑制Tbx的表達(dá)，激活抑癌基因p14和p53的表達(dá)和p14(ARF)-p53信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而提高大腸癌DLD-1細(xì)胞對阿霉素誘導(dǎo)凋亡的敏感性，有助于大腸癌的輔助化療[39]。

3 問題與展望

近年來，補(bǔ)腎中藥有效成分抗腫瘤的研究已取得一定進(jìn)展，除了上述列舉的補(bǔ)腎中藥之外，如巴戟天、菟絲子、石斛、天冬等有效成分在抗腫瘤方面也有一些研究，這為臨床應(yīng)用補(bǔ)腎中藥治療腫瘤提供依據(jù)和方法，對揭示補(bǔ)腎中藥防治腫瘤的作用機(jī)理、明確作用靶點和篩選有效抗癌藥物均具有重大意義，但仍存在一些問題亟待解決：①補(bǔ)腎中藥作用機(jī)制研究單一，目前集中在基因表達(dá)調(diào)控方面，具體作用靶點不明確，缺乏系統(tǒng)研究。②實驗研究多在細(xì)胞層面，動物實驗較少，并且研究的動物模型單一。③補(bǔ)腎中藥單體不同的有效成分關(guān)于抗腫瘤研究不夠全面，探索其它有效成分的抗腫瘤作用還存在很大空間。相信隨著中藥抗腫瘤研究的不斷深入，補(bǔ)腎中藥抗腫瘤的機(jī)制將逐漸被闡明，為臨床用藥提供指導(dǎo)。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81520108031，No.81303103，No.81473478)；上海市科委資助項目(No.13ZR1461000，No.14140901402)；上海市教委“晨光計劃”資助項目(No.13CG47)；上海中醫(yī)藥大學(xué)研究生“創(chuàng)新能力培養(yǎng)”專項科研項目(No.22014229)

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科(201203)

▲通訊作者 李 琦，男，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。E-mail：lzwf@hotmail.com