● 喻強(qiáng)強(qiáng) 薛漢榮▲ 余建瑋 程光宇 曹邦卿 趙英杰

疏利氣機(jī)、滌痰行瘀方(蠲哮湯)對(duì)哮喘炎癥白三烯通道干預(yù)作用初探※

● 喻強(qiáng)強(qiáng)1薛漢榮1▲余建瑋1程光宇1曹邦卿1趙英杰2

支氣管哮喘是具有慢性氣道炎癥特點(diǎn)的一種異質(zhì)性疾病。半胱氨酸白三烯( CysLTs )通道是支氣管哮喘炎癥兩個(gè)重要通道之一。我們研究認(rèn)為“痰瘀伏肺”為哮喘發(fā)病的宿根，哮病痰瘀氣阻的病理特征與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)哮喘氣道炎癥、氣道重塑存在必然的相關(guān)性，蠲哮湯是治療哮喘的有效方劑。本文就疏利氣機(jī)、滌痰行瘀方(蠲哮湯)對(duì)哮喘炎癥白三烯通道干預(yù)作用進(jìn)行初探。

支氣管哮喘 白三烯通道 蠲哮湯

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是一種具有慢性氣道炎癥特點(diǎn)的異質(zhì)性疾病。由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分共同參與，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多機(jī)制多通路。半胱氨酸白三烯( CysLTs)通道是支氣管哮喘炎癥兩個(gè)重要通道之一，半胱氨酸白三烯受體1(CysLTR1)及其調(diào)節(jié)因子5-脂氧合酶(5-LOX)、脂氧合酶激活蛋白(FLAP)在哮喘CysLTs 通道的整個(gè)炎癥過程中起重要作用。我們研究認(rèn)為“痰瘀伏肺”為哮病宿根，哮病痰瘀氣阻的病理特征與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)哮喘氣道炎癥、氣道道重塑存在必然的相關(guān)性[1]，蠲哮湯是治療哮喘的有效方劑[2]。本文就白三烯通道與哮喘氣道炎癥、氣道重塑相關(guān)，哮喘氣道炎癥、氣道重塑與“痰瘀伏肺”相關(guān)，疏利氣機(jī)、滌痰行瘀方(蠲哮湯)干預(yù)哮喘氣道炎癥及氣道重塑等方面進(jìn)行初步探討。

1 白三烯通道與哮喘氣道炎癥和氣道重塑相關(guān)

1.1 半胱氨酰白三烯( CysLTs )、半胱氨酰白三烯受體(CysLTR)及其調(diào)節(jié)因子 哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分共同參與的慢性氣道炎癥性疾病。哮喘炎癥的兩個(gè)重要通道分別為激素敏感型介導(dǎo)通道和白三烯通道，其中研究已證實(shí)半胱氨酰白三烯( CysLTs )在哮喘整個(gè)病理生理過程中起重要作用，是花生四烯酸(AA)經(jīng)5-脂氧合酶(5-LOX)途徑代謝產(chǎn)生的一組炎性介質(zhì)。其參與哮喘多由存在于大部分哮喘炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞表面的特異性受體半胱氨酰白三烯受體(CysLTR)介導(dǎo)表達(dá)，該受體分子和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)改變與呼吸道炎癥情況密切相關(guān)。此外，哮喘易患性與基因多態(tài)性及對(duì)治療藥物敏感存在一定的相關(guān)性。

5-LO、FLAP在哮喘CysLTs 通道的整個(gè)炎癥過程中起重要作用。細(xì)胞膜磷脂被磷脂酶A2( PLA2)裂解為AA，AA結(jié)合到FLAP，再遞呈核膜上的5-LOX，被化為5-羥過氧化二十碳四烯酸( 5-HPETE)，后經(jīng)5-LO作用氧化為不穩(wěn)定的環(huán)化物白三烯A4( LTA4)。LTA4再轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)TC4等白三烯類物質(zhì)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。研究OVA致敏小鼠，發(fā)現(xiàn)在肺泡巨噬細(xì)胞中FLAP表達(dá)增加，5-LO阻滯劑能顯著降低肺炎癥細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞FLAP mRNA的表達(dá)。可見哮喘的發(fā)病與FLAP基因表達(dá)的上調(diào)密切相關(guān)[3]。

CysLTR大致分為兩類：能夠被抑制劑拮抗的CysLTR1 和不被拮抗的CysLTR2[4]。研究表明與哮喘更加密切是CysLTR1。目前CysLTR1在肺內(nèi)及外周血表達(dá)情況已有較清楚的認(rèn)識(shí)。CysLTR1除T淋巴細(xì)胞外，在以下細(xì)胞中均表達(dá)：人支氣管黏膜中嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞等炎性細(xì)胞[5]。正常人氣道肺平滑肌細(xì)胞表達(dá)，氣道上皮細(xì)胞中少量表達(dá)或不表達(dá)，肺成纖維細(xì)胞亦有表達(dá)[6]。外周血嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和CD34+前粒細(xì)胞均檢測(cè)到CysLTR1 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)[7-8]。

半胱氨酸白三烯( CysLTs)通道是支氣管哮喘炎癥兩個(gè)重要通道之一，氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展、氣道重塑等形成方面均起到不可替代的作用，研究其與氣道炎癥及氣道重塑的關(guān)系對(duì)哮喘防治具有重大意義。

1.2 白三烯通道與哮喘氣道炎癥相關(guān) CysLTs在哮喘中炎性作用多由CysLTR1 介導(dǎo)，如促進(jìn)氣道的炎癥細(xì)胞聚集，其中以嗜酸性粒細(xì)胞及T細(xì)胞為主要特征的慢性氣道炎癥。LTs能促進(jìn)炎癥細(xì)胞特別是嗜酸性粒細(xì)胞向氣道遷徒、聚集，而LTs的重要來(lái)源是嗜酸粒細(xì)胞，這可能是更多炎癥細(xì)胞進(jìn)入氣道的原因所在，亦是氣道炎癥進(jìn)一步擴(kuò)大形成惡性循環(huán)的基礎(chǔ)；此外，研究表明，LTs促進(jìn)哮喘發(fā)病過程中的多種細(xì)胞因子的合成和釋放，且自我合成也受多種細(xì)胞因子調(diào)控。如LTB4可使外周血的T細(xì)胞和單核細(xì)胞合成IL-1、IL-5、TNF-α，而IL-3、TGF-β可上調(diào)5-LO、FLAP mRNA的表達(dá)[9-12]；LTs可促使氣道粘液分泌增加、氣道粘膜水腫，加重氣道梗阻，參與氣道炎癥形成；再者，臨床試驗(yàn)哮喘患者吸入LTC4、LTD4后可引起氣道高反應(yīng)性(BHR)，BHR是哮喘氣道炎癥的客觀依據(jù)，為L(zhǎng)Ts參與氣道炎癥提供有力證據(jù)[13-15]。

1.3 白三烯通道與哮喘氣道重塑相關(guān) CysLTs參與的氣道重塑也是哮喘的一個(gè)重要特征，病理表現(xiàn)為氣道上皮細(xì)胞損傷和增生。CysLTs主要作用于氣道嗜酸性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞。在小鼠卵白蛋白敏感的哮喘模型中，白三烯拮抗劑孟魯司特能有效逆轉(zhuǎn)所有的氣道形態(tài)改變[16]。有研究表明氣管平滑肌增厚與LTD4有關(guān)，LTD4可促進(jìn)氣道表皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的氣管平滑肌細(xì)胞增生，加速合成凝血酶誘導(dǎo)的細(xì)胞DNA[17]。LTE4本身對(duì)氣管平滑肌細(xì)胞無(wú)任何趨化作用，但可增加平滑肌對(duì)PDGF的反應(yīng)性，并且這種作用能被CysLT1拮抗劑孟魯司特所抑制。

綜上所述，作為控制哮喘的靶點(diǎn)之一，通過研究CysLTs、CysLTR1表達(dá)情況及其調(diào)節(jié)因素，使我們對(duì)哮喘的發(fā)作機(jī)制有更深入的了解。

2 哮喘氣道炎癥及氣道重塑與“痰瘀伏肺”相關(guān)

哮喘的發(fā)生發(fā)展與氣道炎癥和氣道重塑密切相關(guān)。哮喘氣道炎癥主要是多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與，支氣管哮喘氣道重塑主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和腺體增生肥大，細(xì)胞外基質(zhì)沉積、基底膜增厚及氣道平滑肌增厚，同時(shí)伴有非特異性的氣道高反應(yīng)性。

哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，哮喘的宿根是宿痰伏肺。我們臨床和實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為“痰瘀伏肺”為哮喘發(fā)病的宿根[18-19]。從痰與瘀因果關(guān)系來(lái)說，痰瘀同源互根，痰為瘀產(chǎn)生的基礎(chǔ)，瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)，日久津液輸布不暢聚而為痰；痰可釀瘀，而瘀亦能發(fā)生痰水，痰阻經(jīng)絡(luò)，血脈不通，淤滯成瘀；或痰濁阻滯氣機(jī)，血運(yùn)不暢成瘀，形成因果循環(huán)。哮喘反復(fù)發(fā)作，極易損傷人體氣津，使痰液更加黏稠難以排出，瘀積不散，壅塞肺絡(luò)，出現(xiàn)頑痰膠固而致肺管狹窄，導(dǎo)致機(jī)體無(wú)形之氣不能宣降，痰瘀互結(jié)，肺管狹窄，進(jìn)一步導(dǎo)致津血輸布運(yùn)行受阻，這種痰瘀氣阻的病理特征使病情遷延，纏綿難愈，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的以多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)的哮喘氣道炎癥和以血管通透性增加，黏膜瘀血水腫，炎性分泌物增多，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，支氣管平滑肌增生為特征的氣道重塑，最后導(dǎo)致氣道狹窄，組織缺血缺氧，嚴(yán)重影響氣道通氣功能的認(rèn)識(shí)是不謀而合的。這些都符合哮病“痰瘀伏肺”的基本病機(jī)[20]。

3 疏利氣機(jī)、滌痰行瘀方(蠲哮湯)干預(yù)哮喘氣道炎癥及氣道重塑

哮喘研究主要集中在阻斷氣道炎癥和氣道重塑機(jī)制。筆者研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為哮病“痰瘀伏肺”的病理特征與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)哮喘氣道炎癥、氣道重塑存在必然的相關(guān)性。在“痰瘀”治療方面，主以氣論治經(jīng)驗(yàn)：“氣順痰易消”、“氣行血自活”，且根據(jù)“內(nèi)有壅塞之氣”是哮喘發(fā)病的最根本原因，國(guó)醫(yī)大師洪廣祥提出了“治痰治瘀要以治氣為先 ”的觀點(diǎn)。常選擇以“苦降”作用的治氣藥物為重點(diǎn)，如《內(nèi)經(jīng)》所云“肺苦氣上逆，急食苦以瀉之”。蠲哮湯作為治痰瘀型哮病的代表方藥，由葶藶子、青皮、陳皮、檳榔、牡荊子、大黃等組成。全方以疏利氣機(jī)、滌痰行瘀為目標(biāo)，以瀉肺氣、調(diào)肝氣 、運(yùn)脾氣、通腑氣為具體治法，以化痰散瘀為目的。既然研究證實(shí)“痰瘀伏肺”與哮喘氣道炎癥、氣道重塑存在必然的相關(guān)性，白三烯通道與哮喘氣道炎癥和氣道重塑相關(guān)，蠲哮湯為治療哮喘痰瘀伏肺的安全有效的方劑，那么設(shè)想以疏利氣機(jī)、滌痰行瘀見長(zhǎng)的蠲哮湯可能是通過影響哮喘炎癥白三烯通道而達(dá)到防治哮喘目的。

但基于哮喘炎癥白三烯通道，探討疏利氣機(jī)、滌痰行瘀方(蠲哮湯)防治哮喘作用機(jī)制是否通過影響CysLTs、CysLTR1肺內(nèi)表達(dá)情況及其調(diào)節(jié)因素有待開展進(jìn)一步研究。

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國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81460681)；江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.20142BAB205076)

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)(330006)；2.廣東江門市五邑中醫(yī)院(529000)

▲通訊作者 薛漢榮，男，教授，博士研究生導(dǎo)師。研究方向：肺系疾病的臨床與實(shí)驗(yàn)研究。E-mail：xuehanrong99@163.com