王麗芳， 毛 梅， 張 宇綜述， 鄧 暉， 馮加純審校

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重癥肌無力的臨床研究現(xiàn)狀

王麗芳， 毛 梅， 張 宇綜述， 鄧 暉， 馮加純審校

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，其病變部位在突觸后膜，主要表現(xiàn)為骨骼肌易疲勞。除了我們熟知的癥狀，MG患者還會出現(xiàn)不安腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)、睡眠障礙性呼吸(sleep-disordered breathing，SDB)及嗅覺、聽覺、認(rèn)知等非運(yùn)動癥狀。MG自身免疫性抗體是目前臨床研究的熱點(diǎn)，MG的臨床分型也傾向于與不同抗體類型有關(guān)。本文就MG的最新臨床研究進(jìn)展及如何進(jìn)行規(guī)范化治療做一總結(jié)。

1 MG的發(fā)病機(jī)制及自身免疫性抗體

目前認(rèn)為重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是體液免疫為主，細(xì)胞免疫為輔，補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。B細(xì)胞活化及自身免疫性抗體如乙酰膽堿受體(AChR)抗體的產(chǎn)生是MG發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。在B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞并分泌抗體的過程中，輔助性T細(xì)胞(Th)起著關(guān)鍵的作用，其對生發(fā)中心的形成、B細(xì)胞分化為抗體生成細(xì)胞、免疫球蛋白(Ig)的類別轉(zhuǎn)換至關(guān)重要[1]。

MG突觸后膜產(chǎn)生如下自身免疫性抗體：(1)骨骼肌AChR；(2)肌肉特異性激酶(muscle-specific kinase，MuSK)：保持神經(jīng)肌肉接頭功能的受體酪氨酸激酶；(3)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(lipoprotein-related protein 4，LRP4)：聚集蛋白(agrin)的受體，MuSK的重要分子結(jié)合伴侶；(4)其它肌肉終板蛋白(如agrin)。

AChR抗體陽性率約為85%，AChR抗體陽性的MG患者中70%合并胸腺增生，10%合并胸腺瘤，其他的胸腺正?；蛭s[2，3]。AChR抗體的含量與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)，但是抗體滴度的變化可能預(yù)測疾病的治療效果，從而對治療效果提供客觀支持。放射免疫沉淀法是標(biāo)準(zhǔn)的定量檢測AChR抗體的商業(yè)檢測方法。以細(xì)胞為基礎(chǔ)的檢測技術(shù)敏感性更高，但尚未被商業(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化[4]。ELISA和免疫熒光檢測方法也被采用，但其敏感性較放射免疫法低。

Agrin最初是在電鰩發(fā)電器官提純出來的一種糖蛋白，能使體外培養(yǎng)的肌細(xì)胞膜上的AChR聚集，故命名為聚集蛋白[5]。運(yùn)動神經(jīng)元胞體合成的agrin經(jīng)軸突運(yùn)輸至神經(jīng)末梢，釋放于突觸基板，誘導(dǎo)AChR聚集并促進(jìn)突觸后膜分化[6]。2014年，Gasperi 等[7]檢測MG患者血清中的agrin抗體，54例患者中5例agrin抗體陽性，其中4例合并MuSK抗體陽性，1例合并AChR抗體陽性，2例合并LRP4抗體陽性。

MuSK對神經(jīng)肌肉接頭的形成及agrin介導(dǎo)的AChR的聚集至關(guān)重要[8]。2001年，Hoch等[9]首次報道了MuSK 抗體陽性的MG患者。1%～4%的MG患者M(jìn)uSK 抗體陽性，隨著抗體檢測敏感性的增加，其比例也會隨之增加。Guptill等[10]研究了110例MuSK-MG(70例在Catholic大學(xué)，40例在Duke大學(xué))，其中MuSK-MG分別占AChR抗體陰性MG患者的39%和49%；MuSK-MG中85%為女性，30～40歲為發(fā)病高峰。MuSK-MG有著獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，如顯著的延髓肌無力，肌無力危象常見，出現(xiàn)肌肉萎縮，對膽堿酯酶抑制劑不耐受，免疫抑制劑治療有效[10]。至今沒有發(fā)現(xiàn)MuSK-MG胸腺的病理性改變，胸腺切除術(shù)對其無效。

LRP4是低密度脂蛋白家族中的一員，為agrin的受體[11]，在agrin介導(dǎo)的MuSK和AChR的聚集及神經(jīng)肌肉接頭的形成中發(fā)揮作用[12]。在MuSK和AChR抗體陰性的MG患者中，LRP4抗體陽性率為2%～50%，在少數(shù)MuSK-MG中也能被檢測到，女性多見[13～15]。LRP4-MG患者大多為眼肌型或輕度全身型，其中20%的眼肌型維持眼肌型2 y以上不變。呼吸障礙很少見，除非其合并有MuSK抗體，其預(yù)后較好。在2/3的LRP4-MG患者中，胸腺萎縮或正常，也有胸腺增生的報道[16]。目前還沒有商業(yè)化的LRP4抗體檢測試劑盒，所以只在少數(shù)機(jī)構(gòu)中才能行LRP4抗體的檢測。目前，關(guān)于LRP4-MG患者的臨床特征、治療及預(yù)后等尚需大樣本的臨床研究。

2 MG的臨床表現(xiàn)

MG可分為獲得型、先天型、新生兒型，獲得型最常見。獲得型可發(fā)生于任何年齡，50歲前女性多見，50歲以后男性多見。MG的肌無力癥狀特點(diǎn)是眼外肌受累不對稱，肢體無力基本對稱，近端多重于遠(yuǎn)端，癥狀具有波動性，晨輕暮重，疲勞后加重，休息后好轉(zhuǎn)。

除了上述我們眾所周知的臨床癥狀，MG患者還會出現(xiàn)睡眠質(zhì)量下降，日間過度睡眠，不安腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)及睡眠障礙性呼吸(sleep-disordered breathing，SDB)[17]。MG患者慢波睡眠增多，快動眼(REM)睡眠期縮短，呈淺睡眠腦電圖[18]，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)受累。

MG患者RLS的發(fā)生率為36.6%～62%，2012年，Sieminski 等[19]研究73例MG患者及65例正常對照組，結(jié)果顯示43.2%的MG患者出現(xiàn)RLS，20%的正常對照組出現(xiàn)RLS(P<0.01)。伴有RLS的MG患者入睡困難、日間過度睡眠的發(fā)生率較無RLS的MG患者高，且更常見于肥胖、吸煙及冠心病者，但差異不明顯[19]。目前RLS在多發(fā)性硬化、帕金森病、阻塞性呼吸睡眠暫停等疾病中也有報道[20]，機(jī)制尚不完全清楚。

2015年Yeh等[21]應(yīng)用Watch-PAT監(jiān)測儀研究58例不伴有呼吸困難癥狀的MG患者，結(jié)果顯示24例(41%)患者存在SDB，其中輕度12例，中度6例，重度6例。身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、年齡、男性、硫唑嘌呤的使用是SDB的預(yù)測因素，其中BMI 是最重要的預(yù)測因素；SDB的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與MG評分、MG分型、AchR抗體無關(guān)[21]。SDB是導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭疾病死亡的主要原因，臨床醫(yī)生應(yīng)該盡早發(fā)現(xiàn)睡眠障礙的征象(Watch-PAT監(jiān)測儀可以提高輕中度SDB的發(fā)現(xiàn)率)，以便及時給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，提高患者的睡眠質(zhì)量。MG患者睡眠障礙的問題還有待于更多的人做進(jìn)一步研究，為了提高研究的可信度，建議研究過程中應(yīng)用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(PSG)或Watch-PAT監(jiān)測儀。

除了運(yùn)動癥狀，MG患者還會出現(xiàn)非運(yùn)動癥狀，如嗅覺、聽覺、認(rèn)知等的障礙。2012年Leon-Sarmiento等[22]首次報道重癥肌無力患者存在嗅覺功能減退，且重癥肌無力患者對自身嗅覺功能下降不敏感。楊等[23]應(yīng)用嗅覺計評估MG患者的雙側(cè)嗅覺能力及嗅覺損害程度，研究結(jié)果顯示MG患者嗅覺感知閾較正常對照無統(tǒng)計學(xué)差異，嗅覺識別閾較正常對照有統(tǒng)計學(xué)差異；其嗅覺水平與病程、疾病嚴(yán)重程度定量(QMG)評分、每日生存活動等級(ADL)評分、累積服用溴吡斯的明時間呈正相關(guān)；與累積服用潑尼松時間、服用免疫抑制劑時間無相關(guān)性。分析MG患者嗅覺功能減退可能是由于抗體作用于嗅覺通路多個環(huán)節(jié)的膽堿能系統(tǒng)的受體所導(dǎo)致。關(guān)于MG與嗅覺障礙的關(guān)系，有待更多的研究證實(shí)。

Paludetti等[24]研究表明MG患者的聽力下降，經(jīng)膽堿酯酶抑制劑治療后聽力有所好轉(zhuǎn)，但仍未達(dá)到正常對照組的水平?？紤]原因為ACh作用于外毛細(xì)胞突觸后膜的AChR，由于AChR抗體的作用導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)障礙。1996年，Jech等[25]研究發(fā)現(xiàn)MG患者的腦干聽覺誘發(fā)電位改變，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。Hamed等[26]研究發(fā)現(xiàn)MG患者的耳蝸損傷不可逆。近年來，關(guān)于聽覺功能在其他神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉病中的研究也越來越多[27]。

近幾十年來，關(guān)于MG與認(rèn)知功能的研究很多，其研究結(jié)果不一致或者說是相互矛盾的，有些研究顯示MG患者認(rèn)知功能下降[28～30]，有些研究結(jié)果顯示MG患者的認(rèn)知功能較正常人沒有差異[31]。其研究結(jié)果的不同考慮與樣本量的大小、是否排除了視力障礙因素、是否考慮了激素等藥物的應(yīng)用情況、認(rèn)知測驗是否充分等有關(guān)。2015年的一項meta分析結(jié)果顯示MG患者存在認(rèn)知功能下降[32]。關(guān)于嗅覺、聽覺、認(rèn)知功能的損害與疾病分型、疾病嚴(yán)重程度、服用的藥物、合并癥等的關(guān)系尚需大樣本的臨床研究。

關(guān)于MG是否累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的探討已有近百年。MG患者可出現(xiàn)睡眠障礙，嗅覺、聽覺、認(rèn)知等障礙，且腦脊液中可以檢測到AChR抗體[33]，故有人推測其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損有關(guān)[29]。2015年Kaltsatou等[34]對32例MG患者行瞳孔測量(其測量指標(biāo)包括瞳孔收縮的潛伏期(T1)、最大收縮速度(VCmax)、最大收縮加速度(ACmax))、并進(jìn)行韋氏記憶量表(WMS)、漢密頓抑郁量表(HAMD)評分，研究結(jié)果顯示，相對于正常人，MG患者的T1顯著延長，VCmax、ACmax顯著下降，WMS評分顯著降低，HAMD評分無明顯變化。VCmax、ACmax主要由神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)通過ACh支配，由此推測MG患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能受累。但也有人對MG患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累提出質(zhì)疑，認(rèn)為肌肉中的AChR與中樞的AChR的抗原性不同，且腦脊液中AChR的抗體滴度很低，通過以上兩點(diǎn)，考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)受肌肉抗體影響的可能性非常小[35]。文中指出誘發(fā)電位的改變更有可能是外周而不是中樞的機(jī)制所導(dǎo)致；睡眠障礙可能是因為口咽、肋間、膈肌無力夜間加重導(dǎo)致，尤其是在REM期；睡眠時的乏氧導(dǎo)致患者記憶、思維、精神等認(rèn)知功能的障礙[35]。Stepansky 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與無睡眠呼吸暫停的患者相比，伴有睡眠呼吸暫停的MG患者的記憶力下降更明顯。這提示我們在研究MG是否累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，睡眠過程中是否乏氧是一個重要考慮因素，另外治療的效果也會影響研究的結(jié)果。Marra等[37]研究表明，注意力、記憶力的損害與一般視覺運(yùn)動遲緩及合并有其他疾病有關(guān)，不支持中樞膽堿能系統(tǒng)受累的假設(shè)。故MG患者是否同時存在中樞神經(jīng)膽堿能系統(tǒng)受累仍需要更多的依據(jù)。

3 MG伴發(fā)的疾病

一項系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，大約13%的MG患者合并有一種或多種自身免疫病，女性多見，且多見于AChR抗體陽性的MG患者中[38]。MG的病情會因合并其他自身免疫性疾病變的復(fù)雜，MG的治療也會影響其他自身免疫病的進(jìn)展。關(guān)于MG合并其它自身免疫病的解釋，其中包括基因背景的共享，MG治療過程中的慢性免疫刺激等[39]。在MG合并的自身免疫病中，自身免疫性甲狀腺疾病最常見，占10%[38]；其他常見的還有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，皮肌炎，艾迪森氏病等。雖然MG抗體不會累及心肌，但心臟生理功能會受這些抗體的輕度影響[40]。有許多胸腺瘤相關(guān)的MG和晚發(fā)型MG并發(fā)嚴(yán)重心肌炎或心臟傳導(dǎo)異常的個案報道。在嚴(yán)重MG患者惡化時建議監(jiān)測心功能，尤其是抗體陽性的情況下[41]。

4 MG的分型

MG可以根據(jù)受累肌群(眼肌型vs全身型)、病情嚴(yán)重程度(Osserman分型)、發(fā)病年齡、胸腺病理類型、自身免疫性抗體等進(jìn)行分型。MG的分型將有助于治療方案的選擇，改善預(yù)后。Gilhus等[42]根據(jù)血清抗體及臨床特點(diǎn)將MG分型：AchR抗體陽性的早發(fā)型(發(fā)病年齡<50歲)、AchR抗體陽性的晚發(fā)型(發(fā)病年齡≥50歲)、胸腺瘤型(基本都能檢測到AchR抗體)、MuSK相關(guān)MG、LRP4相關(guān)MG、抗體陰性MG、眼肌型。50%的眼肌型MG可以檢測到AchR抗體，MuSK抗體很少見[43]。眼肌型MG癥狀持續(xù)2 y未進(jìn)展，其90%將會維持眼肌型不變[44]。

5 MG的治療

盡管近年來MG在免疫機(jī)制方面的研究進(jìn)展較多，目前MG的治療主要還是依賴于普遍的、非特異的免疫抑制劑治療。相信在不久的將來，將會有越來越多的針對各個信號通路上的信號因子或炎癥因子的藥物應(yīng)用于臨床，治療方案的選擇也會更加個體化。

5.1 對癥治療 對癥治療的藥物主要就是膽堿酯酶抑制劑，通過減少乙酰膽堿的降解發(fā)揮作用，可以暫時緩解癥狀，但大多療效不持久，且不能影響疾病的進(jìn)程。但在MuSK相關(guān)MG中，膽堿酯酶抑制劑效果差且副作用多。

5.2 免疫抑制藥物治療 當(dāng)膽堿酯酶抑制劑治療不能達(dá)到滿意療效時，需開始應(yīng)用免疫抑制劑治療。其治療效果及副作用都是劑量相關(guān)的，為了使副作用最小化以達(dá)到最佳療效，可以聯(lián)合使用免疫抑制劑。

激素最先被應(yīng)用于MG的治療，其發(fā)揮免疫抑制作用的機(jī)制主要有：誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡[45]，抑制炎癥因子的轉(zhuǎn)錄[46]，破壞樹突細(xì)胞的成熟[47]。激素對所有類型MG均有效，大約70%～75%的MG患者療效顯著，其通常在2～6 w后起效，比其他治療方法起效快。潑尼松通常的劑量為0.75～1.0 mg/(kg·d)，幾個月后逐漸減量，后小劑量(通常隔日1次)維持?jǐn)?shù)年。大劑量激素治療時1/3到一半的患者會出現(xiàn)肌無力的一過性加重，一些患者初期的病情加重可持續(xù)至3 w[48]。因此，在激素治療期間對于口咽肌或呼吸肌受累嚴(yán)重者，需應(yīng)用血漿置換或免疫球蛋白治療。

Ju?ic[49]通過回顧1969～1990年間激素治療MG患者的經(jīng)驗，建議“大劑量隔日給藥(High Single Dose Alternate Day)”，即隔日一次大劑量給予甲基強(qiáng)的松龍，在不給激素的當(dāng)天若癥狀加重，可給予氟可龍(半衰期24 h)20 mg，這樣的給藥方案聯(lián)合硫唑嘌呤明顯改善了患者的預(yù)后，并減少了住院時間。為了減少副作用，Ju?ic[49]建議：(1)應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍，而非地塞米松(可能因地塞米松半衰期較甲基強(qiáng)的松龍長)；(2)在早8點(diǎn)之前一次性給藥(遵循血液中皮質(zhì)醇濃度的生理節(jié)律)。因甲基強(qiáng)的松龍生理半衰期為12～36 h，隔日給藥可以減少藥物副作用[50]，但對于糖尿病患者不應(yīng)隔日給藥，因這樣會導(dǎo)致血糖的波動。

硫唑嘌呤為嘌呤抗代謝物，干擾T細(xì)胞及B細(xì)胞的增殖，應(yīng)用于MG患者的時間較長，為一線免疫抑制劑。硫唑嘌呤對所有類型MG患者都有效，起效時間延遲，通常在6～16 m后起效，在接下來的1～2 y內(nèi)療效會越來越好，這使硫唑嘌呤與激素的聯(lián)合使用非常適用，可以減少激素的用量，并能降低治療失敗的患者數(shù)量[51]，但要注意骨髓抑制及肝功能損害等不良反應(yīng)。硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)為與潑尼松聯(lián)合用藥的最佳有效劑量[51]。利妥昔單抗用于對一線免疫抑制劑治療無效的中重度MG，環(huán)孢素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤及他克莫司在有些研究中也被證實(shí)有效，但仍有待大樣本的臨床對照試驗證實(shí)[52]。這些免疫抑制劑聯(lián)合激素治療的目的都是為了更好地控制患者的病情，減少激素的用量。

5.3 血漿置換或靜脈注射人免疫球蛋白(IVIg) 血漿置換或IVIg主要用于MG患者急性加重、胸腺切除術(shù)前使肌肉的力量最優(yōu)或用于短期快速的免疫治療。血漿置換起效快，能有效改善大部分嚴(yán)重MG患者的癥狀[53]。IVIg廣泛應(yīng)用于MG急性加重時，隨機(jī)對照試驗結(jié)果表明IVIg與血漿置換在治療MG急性加重時無顯著差異[54]，但血漿置換起效更快，更加適用于肌無力危象。

5.4 胸腺切除 因胸腺瘤有局部侵襲及惡化的可能，所以胸腺瘤是胸腺切除的絕對適應(yīng)證。合并胸腺瘤的MG患者病情更重[55]，術(shù)后需要免疫抑制劑治療且需緩慢減量。非胸腺瘤MG患者行胸腺切除術(shù)的指征通常為：AchR抗體陽性、全身型MG、發(fā)病年齡<50歲，有些研究者也建議AchR抗體陰性的MG患者也需行胸腺切除術(shù)。

胸腺切除術(shù)要盡早實(shí)施，但絕不是急診手術(shù)。術(shù)前患者的狀態(tài)要穩(wěn)定，術(shù)前行血漿置換或IVIg會改善患者的癥狀，減少并發(fā)癥，術(shù)后恢復(fù)更快。若胸腺瘤復(fù)發(fā)，建議再次行手術(shù)切除，較藥物治療會提高患者的生存率[56]。

5.5 眼肌型MG的治療 鑒于眼肌型MG患者的治療較全身型MG患者有所不同，在此對其進(jìn)行單獨(dú)闡述。治療的目標(biāo)是最大化減輕患者的癥狀，盡可能阻止眼肌型向全身型的進(jìn)展。65%的MG患者首先出現(xiàn)眼肌癥狀[57]，6 m內(nèi)50%的眼肌型MG患者會轉(zhuǎn)變?yōu)槿硇停? y內(nèi)會有80%轉(zhuǎn)變?yōu)槿硇蚚58]。40%～70%的眼肌型MG患者的AchR抗體陽性[59]。高AchR抗體滴度及胸腺瘤在眼肌型MG患者中不常見，一旦存在則向全身型進(jìn)展的風(fēng)險增加[60]。單纖維肌電圖異常的眼肌型MG更容易發(fā)展為全身型MG[61]。關(guān)于眼肌型MG患者是否應(yīng)該應(yīng)用激素是有爭議的，2012年Bruce等[62]的研究結(jié)果表明長期低劑量的激素治療是安全的。Kupersmith等[63]的研究結(jié)果表明激素治療可以干擾眼肌型MG的進(jìn)程，降低其向全身型發(fā)展的機(jī)率(應(yīng)用激素組轉(zhuǎn)變率7%，未應(yīng)用激素組轉(zhuǎn)變率36%)。2014年的歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟(EFNS)發(fā)表的眼肌型MG的治療指南：首先應(yīng)用溴吡斯的明，癥狀無好轉(zhuǎn)則應(yīng)用激素(口服、隔日1次)，若激素不能很好地緩解癥狀則加用硫唑嘌呤；若合并有胸腺瘤，建議行胸腺瘤切除術(shù)[43]。

6 展 望

除了常見的臨床表現(xiàn)，MG患者還會出現(xiàn)RLS、SDB及嗅覺、聽覺、認(rèn)知等非運(yùn)動癥狀，臨床醫(yī)生在日常工作中要警惕上述癥狀的發(fā)生，尤其是SDB，并進(jìn)一步研究其與MG病情嚴(yán)重程度、分型、治療效果及預(yù)后等的關(guān)系。MG相關(guān)抗體的檢測將有利于指導(dǎo)臨床治療，但因其檢測試劑盒費(fèi)用高，且有些抗體試劑盒尚未商業(yè)化，這阻礙了依據(jù)MG相關(guān)抗體進(jìn)行臨床分型及個體化治療的研究進(jìn)展。目前關(guān)于MG治療的研究較少，但對其發(fā)病機(jī)制的研究越來越多，其免疫機(jī)制越來越明了。相信不久之后，針對其各個信號通路上的信號因子或炎癥因子的藥物將會應(yīng)用于臨床，有望大大提高M(jìn)G患者的治療效果，改善預(yù)后。

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1003-2754(2016)01-0082-04

R746.1

綜 述

2015-11-21；

2015-12-28

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春 130021)

鄧 暉，E-mail：hui_deng_2013@163.com；馮加純，E-mail：jldxfengjc@126.com