陳　妮，陳　淼

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 貴州 遵義　563099)

?

綜述

高氧性急性肺損傷與細(xì)胞凋亡*

陳妮，陳淼

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 貴州 遵義563099)

氧療是臨床常見的治療手段，危重患者伴頑固性低氧血癥時(shí)常常需要高氧治療，而長久吸入高濃度氧時(shí)，易致肺結(jié)構(gòu)及功能異常，高氧性急性肺損傷(HALI)是氧療最典型的并發(fā)癥。HALI發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為氧化-抗氧化系統(tǒng)、致炎-抗炎系統(tǒng)的失衡是導(dǎo)致HALI的主要原因，近些年來研究認(rèn)為細(xì)胞凋亡是HALI的重要組織學(xué)特點(diǎn)及潛在機(jī)制，在其發(fā)病過程中具有非常重要的作用，從凋亡角度深入研究HALI已成為熱點(diǎn)。本文主要就HALI肺組織細(xì)胞凋亡的特點(diǎn)、誘發(fā)因素及其分子調(diào)控機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

細(xì)胞凋亡；高氧；急性肺損傷；活性氧；分子調(diào)控機(jī)制

高濃度氧治療是搶救嚴(yán)重低氧血癥患者的有效措施之一，對防止器官功能衰竭、爭取治療時(shí)機(jī)以及挽救患者生命具有重要意義。然而，持續(xù)長久吸入高氧易并發(fā)高氧性急性肺損傷(hyperoxia-induced acute lung injury，HALI)，進(jìn)一步可發(fā)展為ARDS或新生兒支氣管肺發(fā)育不良[1]。對頑固性低氧血癥患者，通過機(jī)械通氣聯(lián)合高濃度氧治療雖然改善了組織氧供，卻導(dǎo)致了HALI發(fā)病率在全球范圍內(nèi)的上升，特別是新生兒支氣管肺發(fā)育不良，國外報(bào)道發(fā)病率高達(dá)30%～40%。HALI發(fā)生機(jī)制極其復(fù)雜，氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為是HALI重要的發(fā)生機(jī)制之一，主要通過ROS的大量生成，打破機(jī)體氧化、抗氧化系統(tǒng)平衡，最終導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)及功能異常。近年來，細(xì)胞凋亡在HALI的發(fā)病機(jī)制中備受關(guān)注，從凋亡角度研究HALI，有助于進(jìn)一步揭示其發(fā)病機(jī)制，并通過對凋亡的調(diào)控為HALI的防治提出新方法，現(xiàn)就近年來HALI中有關(guān)細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展作一概述。

1　HALI與肺組織細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡(apotosis)是細(xì)胞一種生理性、主動(dòng)性的“自殺行為”，由許多基因產(chǎn)物及細(xì)胞因子參與，在調(diào)節(jié)生物體生長、免疫應(yīng)答及清除多余或異常細(xì)胞中起著重要的作用。細(xì)胞凋亡異常將引起一系列病理生理變化，凋亡過度時(shí)會(huì)導(dǎo)致組織細(xì)胞壞死，甚至器官功能障礙或衰竭。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡是ARDS、MODS的潛在機(jī)制[2]，在ARDS患者及氧化應(yīng)激的動(dòng)物模型中均可見到細(xì)胞凋亡，高濃度的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致肺損傷或者肺損傷加重[3]。迄今已明確細(xì)胞凋亡是HALI發(fā)生的一個(gè)相當(dāng)重要的特征[4]，且其凋亡程度與吸入氧的時(shí)間有關(guān)。江曉琴等[5]研究表明在高氧暴露4、7和14d均有肺細(xì)胞凋亡發(fā)生，即肺細(xì)胞凋亡貫穿了整個(gè)肺細(xì)胞損傷修復(fù)過程。

高濃度氧主要攻擊Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞(AEC-Ⅱ)，其凋亡參與了HALI整個(gè)發(fā)病過程，被認(rèn)為是HALI基本的發(fā)生機(jī)制以及顯著特點(diǎn)[6-8]，在HALl中起重要作用[9-10]。AEC-Ⅱ凋亡會(huì)導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)合成障礙、肺水轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、細(xì)胞轉(zhuǎn)分化異常、組織修復(fù)障礙、肺纖維化、免疫及凝血功能異常等。研究表明AEC-II于95%的高氧下暴露24h后出現(xiàn)細(xì)胞損傷、活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平升高及細(xì)胞凋亡[11]，而抑制其凋亡可明顯減輕HALI[11-12]。由此可見，肺組織細(xì)胞凋亡特別是AEC-II凋亡是HALI發(fā)病過程中的重要特征，也是其發(fā)病機(jī)制之一，調(diào)控細(xì)胞凋亡是防治HALI的重要環(huán)節(jié)。

2　HALI肺細(xì)胞凋亡誘因

氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子是導(dǎo)致HALI肺細(xì)胞凋亡的主要因素，主要通過相應(yīng)的信號傳遞方式激活細(xì)胞并執(zhí)行死亡。一旦HALI發(fā)生肺細(xì)胞過度凋亡時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肺血管通透性增加、肺氣血屏障功能異常、肺泡表面活性物質(zhì)合成及分泌障礙造成肺泡塌陷、成纖維細(xì)胞增生取代肺泡上皮導(dǎo)致肺纖維化等。

2.1氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激尤其是脂質(zhì)過氧化與細(xì)胞凋亡的發(fā)生關(guān)系密切[13]。當(dāng)體內(nèi)ROS水平增高，自身抗氧化體系不能抵御便會(huì)引起氧化應(yīng)激導(dǎo)致組織損傷。肺在持續(xù)高濃度氧刺激下導(dǎo)致ROS堆積及氧化應(yīng)激，ROS是細(xì)胞凋亡的重要媒介之一，被認(rèn)為是HALI的重要誘發(fā)因素，可作為第二信使觸發(fā)凋亡信號途徑。大量ROS的釋放通過多種途徑參與肺組織細(xì)胞凋亡，如造成線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開放,導(dǎo)致CytC和促凋亡因子自線粒體釋放，通過線粒體途徑介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14]。Buccellato等[15]發(fā)現(xiàn)，高濃度氧暴露下ROS的產(chǎn)生能導(dǎo)致線粒體膜Bax活化、CytC釋放并誘導(dǎo)大鼠肺泡上皮細(xì)胞凋亡。ROS的產(chǎn)生堆積和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+水平的升高都是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中的重要事件，ROS能上調(diào)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[16]。氧化應(yīng)激、ROS也激活絲裂原活化蛋白激酶家族通路，包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)、c-jun-terminal蛋白激酶(JNK1/2)、p38激酶，其中ERK通過修復(fù)DNA及抗氧化機(jī)制對高氧肺組織細(xì)胞起保護(hù)作用，而JNK1 / 2和p38激酶則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。

2.2細(xì)胞因子細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激分泌的、能調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的小分子多肽，可在多種細(xì)胞系中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。高濃度氧可促進(jìn)肺TNF-α、IL-1β、IL-8等細(xì)胞因子表達(dá)，其中與HALI肺細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的主要為TNF-α。腫瘤壞死因子受體I(TNFRI)與配體TNF-α結(jié)合，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體(DISC)，結(jié)合Caspase-8前體死亡效應(yīng)區(qū)域并催化Caspase-8前體反式激活，導(dǎo)致自身裂解，形成并釋放活性的Caspase-8，激活Caspase-3，導(dǎo)致Caspase級聯(lián)反應(yīng)而引起細(xì)胞凋亡。Tchikov等[18]報(bào)道高氧情況下TNF-α產(chǎn)生并與細(xì)胞膜表面死亡受體 TNFRI結(jié)合，激活Caspase-8并介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3　HALI肺組織細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控機(jī)制

HALI肺組織細(xì)胞凋亡涉及一系列基因的激活表達(dá)以及調(diào)控，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為線粒體通路、死亡受體通路以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路參與了這一過程。在HALI病理生理過程中，肺內(nèi)多種促凋亡與抗凋亡因素互相作用，其均衡狀態(tài)決定了細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸和結(jié)局。以下總結(jié)了調(diào)控HALI肺細(xì)胞凋亡的研究熱點(diǎn)。

3.1Caspase家族Caspase家族在細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用，能特異性地切斷天冬氨酸殘基后肽鍵，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Caspase家族主要通過死亡受體通路介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可通過線粒體途徑誘導(dǎo)凋亡發(fā)生，另外Caspase-12可協(xié)同其它應(yīng)激分子通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路介導(dǎo)凋亡。Caspase-3是最重要的胱天蛋白酶，在高氧所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，Caspase-3介導(dǎo)了其共同途徑[9]。劉偉等[19]通過研究早產(chǎn)大鼠在高氧下暴露后IL-8、Caspase-3在肺中的動(dòng)態(tài)表達(dá)證實(shí)，除了壞死，由Caspase-3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在高氧性肺損傷中發(fā)揮了重要作用。

3.2Bcl-2蛋白家族Bcl-2蛋白家族是線粒體凋亡途徑的主要調(diào)控者，具有抑制和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙重作用，通過激活一系列下游基因發(fā)揮調(diào)節(jié)凋亡的作用。Bcl-2蛋白家族分為促凋亡蛋白(如Bax、Bak、Bid、Bad、Bim)及抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1)兩類，促凋亡蛋白在各種不同機(jī)制作用下，轉(zhuǎn)位并參與線粒體外膜孔洞形成，使CytC等線粒體內(nèi)容物釋出，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Budinger等[3]研究發(fā)現(xiàn)，線粒體氧化會(huì)引發(fā)Bax-或Bak-依賴型肺泡上皮細(xì)胞的死亡，導(dǎo)致高氧性肺損傷。Buccellato等[15]分離大鼠肺泡上皮細(xì)胞并在高氧環(huán)境中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)高氧暴露后ROS激活了線粒體膜Bax導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞凋亡，而使用過氧化物酶/超氧化物歧化酶聯(lián)合劑EUK-134后能阻止高氧誘導(dǎo)的Bax激活、CytC釋放以及細(xì)胞凋亡，Bcl- xL的超表達(dá)能阻止Bax激活、保護(hù)高氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。黃宇戈等[20]在大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高氧可導(dǎo)致促凋亡蛋白Bax及抗凋亡蛋白Bcl-2的共同升高，細(xì)胞存活或者凋亡取決于Bcl-2/Bax比率。

3.3PI3K /Akt信號通路PI3K/Akt通路廣泛存在細(xì)胞中，參與了許多生物過程的調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞生長、分化、凋亡和腫瘤轉(zhuǎn)化。PI3K作為聯(lián)系胞外信號與細(xì)胞應(yīng)答效應(yīng)的橋梁分子，可通過多種途徑作用于下游信號分子，從而對細(xì)胞凋亡起調(diào)節(jié)作用[21-23]。Akt作為PI3K的直接靶基因，是細(xì)胞生長、存活、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡的中介物[24]。PI3K/Akt有抗凋亡及促凋亡作用，以抗細(xì)胞凋亡為主，可能與以下機(jī)制有關(guān)：①直接磷酸化Bad抑制凋亡。②直接磷酸化Caspase：活化的Akt可使Caspase-9的Serl96位點(diǎn)磷酸化而失去蛋白水解酶的活性，從而抑制凋亡。③Akt活化后使糖酵解速度加快、ATP生成增加而抑制凋亡。④促使NF-kB活化并進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)細(xì)胞壞死與凋亡。PI3K/Akt作為一種細(xì)胞存活通路，參與了高氧誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞死亡[25]。Reddy等[26]通過建立高氧大鼠模型并注射PI3K/Akt抑制劑LY294002，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt抑制劑增強(qiáng)了高氧所誘導(dǎo)的急性肺損傷，PI3K/Akt信號通路通過調(diào)節(jié)Nrf2介導(dǎo)的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性對HALI具有保護(hù)調(diào)節(jié)作用。Kolliputi等[27]研究發(fā)現(xiàn)在HALI中PI3K特異性抑制劑LY2940002能阻止IL-6誘導(dǎo)的Bax的磷酸化并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3.4絲裂原活化蛋白激酶絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPKs)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于大多數(shù)真核細(xì)胞內(nèi),可被高氧、氧化應(yīng)激等細(xì)胞外刺激信號激活,將胞外信號傳遞至胞內(nèi)，參與細(xì)胞的生長發(fā)育、分化、增殖和凋亡等一系列生物學(xué)過程[28]。最具代表性的MAPKs通路包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)/SAPK及p38MAPK信號通路，其中JNK/SAPK信號通路與p38MAPK信號通路均屬于應(yīng)激活化蛋白激酶，可被應(yīng)激刺激激活。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明高氧可激活肺組織細(xì)胞的ERKK、JNK和p38[17,29]。JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是MAPKs通路中的重要通路之一。在體外，JNK通路主要介導(dǎo)了氧化應(yīng)激性肺泡上皮細(xì)胞的凋亡[27]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小鼠高氧高潮氣量通氣后通過或至少部分通過JNK和ERK信號通路誘導(dǎo)肺細(xì)胞凋亡和非凋亡性上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肺中性粒細(xì)胞扣押及巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2(MIP-2)產(chǎn)生增加[30]。胡蘭等[31]研究發(fā)現(xiàn)，高氧暴露7d后大鼠肺組織p-JNK蛋白表達(dá)明顯增強(qiáng)，肺組織呈急性肺損傷典型病理改變，肺組織可見大量TNUEL陽性細(xì)胞，而予JNK抑制劑SP600125干預(yù)后肺病理損傷及細(xì)胞凋亡明顯減輕，提示JNK信號通路可被高濃度氧激活并參與高氧性肺損傷的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮促炎癥和細(xì)胞凋亡效應(yīng)。

3.5Fas/ FasLFas屬于腫瘤壞死因子受體家族，F(xiàn)asL是Fas配體，F(xiàn)as與其配體FasL相互作用，介導(dǎo)了死亡受體途徑，是引發(fā)細(xì)胞凋亡的主要途徑之一。De Paepe等[32]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高體積分?jǐn)?shù)暴露可引起Fas mRNA及蛋白、FasL蛋白表達(dá)成倍增加，而用SiRNA致使Fas基因沉默后肺損傷明顯減輕，可見Fas/FasL死亡信號傳導(dǎo)通路是高體積分?jǐn)?shù)氧誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，高氧誘導(dǎo)了肺上皮細(xì)胞Fas/FasL的表達(dá)及細(xì)胞凋亡。

4　展望

肺組織細(xì)胞凋亡參與了HALI的發(fā)病過程，多種分子機(jī)制共同調(diào)控著肺細(xì)胞凋亡。對HALI的干預(yù)，目前研究認(rèn)為rh-EPO、硫氧還蛋白、MG-132、氧自由基清除劑等在抗HALI肺細(xì)胞凋亡上有一定的作用，因此深入研究凋亡在HALI中的地位及其分子調(diào)控機(jī)制，為探尋確切有效的干預(yù)措施、減少HALI發(fā)生率、提高治愈率具有重要的意義，并可能成為臨床HALI肺保護(hù)的新策略、新方向。

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[收稿2016-07-08;修回2016-08-08]

(編輯：王福軍)

Hyperoxia-induced acute lung injury and cell apoptosis

ChenNi，ChenMiao

(Department of Critical Care Medicine，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi Guizhou 563099，China)

Oxygen therapy is a clinically common treatment. When critically ill patients with refractory hypoxemia, often required hyperoxia treatment, inhaled high concentration oxygen for a long time, it will cause abnormal structure and function of lung tissue. Hyperoxia-induced acute lung injury (HALI) is the most typical syndrome of oxygen therapy and its exact pathogenesis is still unknown. Most scholars believe that the imbalance of oxidation-antioxidant system and inflammatory-anti-inflammatory system are the major reasons of HALI. In recent years, studies showed that cell apoptosis was an important part of the histological characteristics of HALI and underlying mechanisms and played the important role in HALI’s pathogenesis. Therefore, doing HALI research from the perspective of apoptosis has become a hot spot way. This article mainly reviews that HALI lung tissue apoptosis's characteristics, reasons and its latest research progress of hematopoietic regulatory mechanisms.

apoptosis; hyperoxia; acute lung injury; reactive oxygen species；hematopoietic regulatory mechanisms

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO：8156010205)；遵義市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(NO：遵市科合社字[2014]60)。

陳淼，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肺保護(hù)，E-mail:764590955@qq.com。

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1000-2715(2016)04-0430-05