韓　芳 ，李　雙，孫　凡，曹克剛

偏頭痛的現(xiàn)代醫(yī)學治療現(xiàn)狀

韓芳1，李雙2，孫凡3，曹克剛1

1．北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院(北京100700)；2．北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院；3．北京市房山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院

摘要：偏頭痛是臨床常見的神經(jīng)科疾患之一。目前現(xiàn)代醫(yī)學治療主要包括急性期的頓挫治療和緩解期的預防性治療。本研究簡要從急性期治療與預防性治療兩個方面論述偏頭痛的現(xiàn)代醫(yī)學治療進展。

關鍵詞：偏頭痛；急性期治療；預防性治療

偏頭痛是一種臨床常見的神經(jīng)血管性疾患，屬于原發(fā)性頭痛的一種，具有高發(fā)病率、高復發(fā)率的特點。其主要表現(xiàn)為單側或雙側的中、重度搏動性疼痛，部分病人發(fā)作前有畏光、流淚、惡心、嘔吐等先兆癥狀，且病程較長、纏綿難愈，給病人的生活、工作、學習帶來嚴重影響，并顯著降低病人的生存質量。偏頭痛的發(fā)病率男女差別較大，女性約18．2%，男性約6．5%[1]，發(fā)病年齡主要集中在25歲～55歲[2]。全世界有2．4億偏頭痛病人每年要經(jīng)受14億次偏頭痛的折磨[3]，研究顯示超過90%的偏頭痛病人因頭痛發(fā)作出現(xiàn)失能，半數(shù)需要臥床休息，導致工作能力下降且生存質量受到影響[4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將其與癡呆、四肢癱瘓、嚴重精神病等同列為影響人類健康的四大疾病[5]，2012年WHO對常見病按健康壽命損失年進行排列中，偏頭痛居于第七位[6]。偏頭痛已成為危害人類健康的主要疾病之一，不僅影響個人社會功能的發(fā)揮，給家庭造成經(jīng)濟負擔，更降低社會生產(chǎn)力，給社會造成巨大的公共衛(wèi)生負擔[7]。因此，偏頭痛的防治是目前備受國內外醫(yī)學界普遍關注的重要課題。

偏頭痛的治療主要包括藥物治療和非藥物治療兩個方面。非藥物治療主要包括物理療法、心理治療、音樂療法等，并盡量避免各種偏頭痛誘因。藥物治療方面，由于偏頭痛的發(fā)作具有復發(fā)-緩解的臨床特點，發(fā)作期和緩解期的病機不同，其治療也相應地分為急性發(fā)作期治療和緩解期預防性治療兩個方面。

1急性期的治療

急性期的治療目的主要是快速止痛，減少頭痛再發(fā)，改善伴隨癥狀，恢復功能。急性期主要是根據(jù)病人頭痛的嚴重程度、伴隨癥狀以及既往用藥等情況，結合個體情況不同而選擇藥物，方法主要包括分層法或階梯療法[8]。分層法是基于頭痛程度、功能受損程度以及之前對藥物的反應選藥，如為輕中度發(fā)作(能進行日?；顒?，但功能受到影響)不伴明顯惡心或嘔吐的病人，推薦選用花費較低、不良反應較低的中效止痛劑，如對乙酰氨基酚、阿司匹林等；如為嚴重發(fā)作(日?；顒邮芟?，需臥床休息)則使用特異性治療藥物，如曲坦類、麥角胺類，以期迅速緩解，減少失能[9]。階梯療法為每次頭痛發(fā)作時均首先給予非特異性藥物治療，如治療失敗再給予特異性藥物治療[10]。

急性期治療有效性指標為：2 h后無痛；2 h后疼痛改善，由中重度轉為輕度或無痛(或VAS評分下降50%以上)；療效具有可重復性，3次發(fā)作中有2次以上有效；在治療成功后的24 h內無頭痛再發(fā)或無須再次服藥[11]。治療偏頭痛急性期的藥物包括非特異性藥物和特異性藥物兩類。

1．1非特異性藥物

1．1．1非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NSAIDs)是臨床廣泛應用的一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕功效的藥物，包括對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、萘普生等。2015年美國成人偏頭痛急性期藥物治療指南中指出，有效的非特異性藥物包括非甾體類抗炎藥物(阿司匹林、雙氯芬酸、布洛芬和萘普生)和阿片類藥物等(A級證據(jù))[11]。根據(jù)2011年中國成人偏頭痛診斷治療指南[12]，非甾體抗炎藥對于輕、中度的偏頭痛發(fā)作和既往使用有效的重度偏頭痛發(fā)作，可被視為一線藥物首選，并且此類藥物在偏頭痛發(fā)作時早期使用獲益較大。Lipton等[13]為探討對乙酰氨基酚治療偏頭痛急性發(fā)作期的有效性和安全性，進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，證實對乙酰氨基酚在治療偏頭痛病人的疼痛、功能障礙、畏光、畏聲非常有效，而且安全性和耐受性較好。但是，也有研究證實過度使用非甾體抗炎藥增加了發(fā)展為藥物過度使用性頭痛(MOH)的風險[14]。李偉等[15]將阿司匹林和尼莫地平用于治療偏頭痛的有效性和安全性進行比較，得出阿司匹林用于偏頭痛治療的安全性和有效性均優(yōu)于尼莫地平，且長期效果較好。布洛芬亦屬于非甾體抗炎類藥物的一種，為芳基丙酸類，為選擇性環(huán)氧化酶(COX)抑制劑，抑制前列腺素合成酶(PGs)的活性，也抑制體內炎癥刺激的活性物質白細胞和溶酶體的釋放，使人體局部組織的痛覺沖動減少，痛覺受體敏感度降低而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。李健華等[16]為評價布洛芬軟膠囊治療偏頭痛急性發(fā)作的療效和安全性，采用隨機、雙盲、安慰劑交叉對照的多中心臨床研究，發(fā)現(xiàn)布洛芬治療偏頭痛安全性較好，可作為治療偏頭痛急性發(fā)作的有效藥物。

1．1．2巴比妥類鎮(zhèn)靜藥本藥物易成癮，應慎用，避免形成藥物濫用，僅適用于其他治療無效的嚴重病例[17]。

1．1．3阿片類鎮(zhèn)痛藥阿片類藥物包括可待因、嗎啡及曲馬多等，因其具有成癮性，一般不推薦使用，且阿片類制劑如過度使用亦可導致藥物過度使用性頭痛(MOH)[18]。曲馬多是一種弱阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，具有較強的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛具有雙重作用：①激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜的阿片受體，減少P物質的釋放，抑制疼痛傳導，改變疼痛感受，產(chǎn)生阿片樣的作用，但其對嗎啡μ-受體的親和力只是嗎啡的1/6 000，所以，與傳統(tǒng)的阿片類和非甾體抗炎藥物相比，不良反應較低，幾乎不產(chǎn)生耐受性和抑制呼吸；②抑制脊髓下行抑制系統(tǒng)突觸前膜對神經(jīng)遞質5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)的再攝取，使突觸間隙5-HT和NA的濃度增加，增強脊髓下行抑制系統(tǒng)對痛覺神經(jīng)傳導的抑制作用，即單胺效應。婁志宏[19]認為曲馬多安全性較大，適合那些應用非甾體抗炎藥療效不好或是因過敏及胃腸道損傷等不良反應不能耐受的病人，是治療偏頭痛的理想藥物之一。另外，有動物實驗研究證明，給予曲馬多后，大鼠腦組織中5-HT含量明顯增加，可推測曲馬多對偏頭痛的作用機制[20]。

1．2特異性藥物

1．2．1曲坦類藥物曲坦類藥物為5-HT受體激動劑，能特異地控制偏頭痛的頭痛。自1991年舒馬曲坦問世以來，這類藥物已成為偏頭痛治療的首選藥物，也是急性期應用循證醫(yī)學證據(jù)最充分的藥物。目前國內常用的有舒馬曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲坦、那拉曲坦和利扎曲坦等。偏頭痛的發(fā)生與腦內多種神經(jīng)遞質有關，其中，最為有關的首推5-HT。腦內5-HT能神經(jīng)元功能紊亂，可能是偏頭痛的觸發(fā)點。血漿中5-HT 大部分貯存在血小板α顆粒內，偏頭痛發(fā)作開始時由于5-HT 從血小板中釋出，使顱內小血管收縮，從而產(chǎn)生皮層缺血；繼之5-HT血漿濃度下降，其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)增加，尿中5-HIAA的排泄亦隨之增加，頭痛發(fā)作期血小板5-HT含量和血中濃度急劇下降，5-HT收縮血管作用逐漸減弱或消失，顱外血管擴張，牽引血管壁神經(jīng)末梢上的傷害性感受器，同時5-HT減少也使丘腦的痛閾降低，兩者的共同作用，導致發(fā)作期的血管擴張性頭痛。

曲坦類藥物屬于高選擇性5-HT受體激動劑，此類藥物能選擇性的激動5-HT，使5-HT作用于大腦的血管平滑肌細胞，從而起到治療大腦血管的收縮障礙、緩解偏頭痛的作用。曲坦類藥物的作用機制如下： 一是通過刺激腦干的5-HT1B或5-HT1D受體，降低三叉血管調節(jié)系統(tǒng)神經(jīng)元興奮性；二是通過突觸前5-HT1D 受體的作用，減少炎癥性和血管擴張性神經(jīng)肽的釋放；三是通過刺激血管5-HT1B受體使顱內外血管收縮。

需要注意的是，由于曲坦類藥物有潛在的血管收縮作用，其應用人群受到嚴格限制，如患高血壓病且血壓未得到控制、腦或周圍血管疾病、冠狀動脈病變、發(fā)生過心肌梗死、變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣的病人等[21]。在2015年美國頭痛協(xié)會關于成人偏頭痛急性期藥物治療的指南中，曲坦類為A級證據(jù)[11]。在2013年加拿大頭痛協(xié)會制定的關于偏頭痛急性期藥物治療的指南中，曲坦類也被強烈推薦用于偏頭痛急性期的治療[22]。一項來自Cochrane 的綜述證實舒馬曲坦是治療偏頭痛急性發(fā)作的一種有效藥物，且皮下注射效果更好，但不良反應相對較多且價格昂貴[23]。王文昭等[24]臨床研究發(fā)現(xiàn)，利扎曲普坦治療偏頭痛安全性好，2 h內頭痛消失率和2 h內頭痛緩解率均較安慰組高，可作為治療偏頭痛急性發(fā)作的有效藥物。韓喜梅等[25]評估利扎曲坦、依來曲坦、舒馬曲坦、阿莫曲坦、佐米曲坦、夫羅曲坦及那拉曲坦七種曲坦藥物治療偏頭痛的效能及副反應，發(fā)現(xiàn)其均有一定的有效性和耐受性。姚剛等[26]動物實驗發(fā)現(xiàn)利扎曲普坦能夠減輕硝酸甘油型偏頭痛模型大鼠行為學癥狀，使偏頭痛大鼠頭痛發(fā)作期外周血中5-HT水平升高，改善偏頭痛發(fā)作時血管舒縮功能紊亂的狀態(tài)，減輕因5-HT下降引起的血管過度擴張。

1．2．2麥角胺類麥角胺類藥物為5-羥色胺受體激動劑和腎上腺素受體阻斷藥，可以激活動脈壁的5-羥色胺受體或收縮平滑肌，改善腦血管舒縮異常，從而減輕頭痛癥狀。麥角胺類藥物治療偏頭痛急性發(fā)作的歷史很長，但判斷其療效的隨機對照試驗卻不多。在舒馬曲坦出現(xiàn)以前，麥角胺和雙氫麥角胺一直是急性偏頭痛治療的唯一特異性藥物。2000年的歐洲共識[27]認為，麥角類藥物不作為偏頭痛特異性治療的首選，但對于長時間反復發(fā)作的偏頭痛病人可能有效，對于大多數(shù)需要特異性藥物治療的偏頭痛病人，無論從療效還是副反應來看，曲坦類通常是更好的選擇。2015年的加拿大偏頭痛急性期藥物治療指南中，麥角胺類治療偏頭痛急性期只是弱推薦，且臨床研究證據(jù)級別較低[28]。此外，麥角胺類臨床應用不良反應較多，極小量的麥角胺類即可迅速導致藥物過度使用性頭痛(MOH)，因此應限制此類藥物的使用頻度，不推薦常規(guī)使用[29-31]。

另外，無論使用何種急性期的藥物，每周的使用最多都不要超過2 d～3 d，以防發(fā)展為慢性偏頭痛，且臨床應用時均需注意其不良反應，阿司匹林不良反應主要是胃腸道刺激癥狀，如惡心、嘔吐等，消化道潰瘍病人慎用等等。

2預防性治療

偏頭痛具有反復發(fā)作的特點，且與缺血性心臟病、缺血性腦血管病、出血性腦血管病、癡呆、腦白質病變的發(fā)生密切相關，嚴重影響病人的生活質量[32-36]，預防性治療可以明顯改善偏頭痛病人的健康相關生活質量[37]。但是，目前普遍存在著偏頭痛治療不足的現(xiàn)象，尤其是預防性治療不足的現(xiàn)象更明顯[38]。研究發(fā)現(xiàn)，超過四分之一的偏頭痛病人適宜預防性治療，但許多可能從中受益的病人卻沒有得到此類治療[39]。

預防性治療主要目的是降低發(fā)作頻率、減輕發(fā)作程度、減少功能損害、增加急性發(fā)作期治療的療效、提高生存質量。預防性治療雖然沒有明確的指征，但存在以下情況時應考慮預防性治療：①病人的生活質量、工作或學業(yè)嚴重受損(須根據(jù)病人本人的判斷)；②每月發(fā)作頻率在2次以上；③急性期藥物治療無效或無法耐受；④存在頻繁、長時間或令病人極度不適的先兆，或為偏頭痛性腦梗死、偏癱性偏頭痛、基底型偏頭痛亞型；⑤連續(xù)3月每月使用急性期治療(6～8)次以上；⑥偏頭痛發(fā)作持續(xù)72 h以上；⑦病人的意愿(盡可能少的發(fā)作)[12]。預防性治療的評價指標包括頭痛發(fā)作頻率、頭痛程度、頭痛持續(xù)時間、頭痛的功能損害程度以及對急性期治療的反應。

2012年美國神經(jīng)病學會(AAN)和美國頭痛協(xié)會(AHS)發(fā)布的《2012年成人發(fā)作性偏頭痛藥物防治循證指南》對偏頭痛的藥物防治進行了更新[40]，將偏頭痛的預防藥物由3級改為5級：A級，對偏頭痛預防具有明確療效，應該用于偏頭痛預防的藥物 (> 2項Ⅰ類研究)；B級，對偏頭痛預防很可能有效，可以用于偏頭痛預防的藥物(1項Ⅰ類或2項Ⅱ類研究 )；C級，對偏頭痛預防可能有效，可以考慮用于偏頭痛預防的藥物 (1項Ⅱ類研究)；U級，對偏頭痛預防療效不確切或存在研究結果不一致的偏頭痛預防藥物；其他，對偏頭痛預防治療無效或可能無效的藥物。臨床常用的防治偏頭痛的藥物有如下幾類：

2．1血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)血管緊張素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可調節(jié)多巴胺和5-HT在腦內的代謝，還可以增強一氧化氮的作用，而一氧化氮在體內可起擴血管和神經(jīng)遞質的作用，在偏頭痛的發(fā)生中起重要的作用，為引發(fā)頭痛發(fā)生的始動因子。ACEI或ARB類藥物預防偏頭痛的作用類似于目前一些常用藥物，低劑量賴諾普利或坎地沙坦可能為合理的二或三線藥物，尤其是在有ACEI或ARB藥物治療的其他指征時[41]。根據(jù) 2012版指南，坎地沙坦酯、賴諾普利的推薦等級定為“C 級”[42]。李大勇等[43]研究證實，賴諾普利治療偏頭痛有效，可明顯減少偏頭痛發(fā)作的天數(shù)及頭痛持續(xù)時間，并可降低頭痛指數(shù)，可能成為預防偏頭痛的方法。李金蓮等[44]研究證實培哚普利可明顯減少偏頭痛的發(fā)作天數(shù)，證明培哚普利預防偏頭痛有效。萬林[45]對比觀察坎地沙坦及氟桂利嗪預防治療偏頭痛的有效性及安全性，發(fā)現(xiàn)坎地沙坦和氟桂利嗪對偏頭痛的預防治療效果相近，但坎地沙坦的安全性更好。

2．2抗癲癇藥物 《2012年成人發(fā)作性偏頭痛藥物防治循證指南》推薦雙丙戊酸鈉、丙戊酸鈉對偏頭痛預防有效，并且是A級推薦。一項來自Cochrane的綜述證實[46]，托吡酯、丙戊酸鈉和雙丙戊酸鈉都是預防性治療成人發(fā)作性偏頭痛的有效藥物，但沒有足夠的證據(jù)來進一步支持加巴噴丁的使用。胡發(fā)明等[47]對丙戊酸鈉治療預防偏頭痛有效性與安全性進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉防治偏頭痛是安全有效的。左乙拉西坦與丙戊酸鈉在預防性治療偏頭痛方面療效相當[48]。托吡酯為《2012年成人發(fā)作性偏頭痛藥物防治循證指南》新增加的預防偏頭痛的藥物，且是A 級證據(jù)。朱凱云等[49]臨床研究對比研究托吡酯和丙戊酸鈉預防偏頭痛發(fā)作的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)托吡酯和丙戊酸鈉均能有效預防偏頭痛發(fā)作，托吡酯較丙戊酸鈉能更好地減輕頭痛程度，但托吡酯的不良反應發(fā)生率高于丙戊酸鈉。另外，雙丙戊酸鈉對偏頭痛發(fā)作均有較好的預防作用，且應用效果好、較安全[50]。

2．3抗抑郁藥隨著現(xiàn)代社會人們生活水平的提高和社會節(jié)奏的加快，偏頭痛的發(fā)病率和就診率不斷升高，同時，偏頭痛常合并焦慮、抑郁，嚴重影響著人類，特別是中青年人群的生活質量[51-52]。因三者之間具有共同的遺傳致病因素[53]，偏頭痛病人表現(xiàn)出焦慮、抑郁的風險明顯高于非偏頭痛病人，焦慮、抑郁也增加了偏頭痛的患病風險[54]。有研究證實，偏頭痛與抑郁是一種雙向關系，即抑郁癥病人中偏頭痛的發(fā)生率明顯升高，且偏頭痛病人中抑郁癥的發(fā)生率明顯升高，提示偏頭痛與抑郁癥之間存在共患關系[55]。因此，在偏頭痛的臨床治療中，心理干預亦非常重要。

三環(huán)類抗抑郁劑(TCA，tricyclic antidepressants)為選擇性5-HT再攝取抑制劑，能通過抑制高親和力的再攝取，增加去甲腎上腺素或5-HT的可利用度。中國偏頭痛診斷治療指南[12]亦在預防性藥物中增加了美國指南所推薦的第三代三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林，阿米替林是唯一在所有研究中均被證實有效的藥物。阿米替林是一種常見的三環(huán)類抗抑郁藥，有較強的抑制5-HT再攝取作用，從而增加了神經(jīng)突觸間隙內5-HT的濃度，這可能就是該藥物有較強的治療偏頭痛作用的機制[56-57]。文拉法辛在2012 版指南中推薦級別為 B 級。黃雨蘭等[58]研究應用阿米替林與鹽酸文拉法辛對偏頭痛病人進行為期3個月的預防治療，發(fā)現(xiàn)阿米替林和鹽酸文拉法辛治療偏頭痛療效相當，且鹽酸文拉法辛不良反應較少，安全性好。另外，也有研究證實，大劑量的度洛西汀可能對于非抑郁癥病人的偏頭痛預防性治療有效[59]。

2．4鈣拮抗劑非特異性鈣離子通道阻滯劑氟桂利嗪對偏頭痛預防性治療證據(jù)充足，這與2012年成人發(fā)作性偏頭痛藥物防治循證指南的推薦是一致的。氟桂利嗪是非特異性鈣拮抗劑，該藥物主要對細胞內 Ca2+釋放和異常Ca2+內流過程產(chǎn)生明顯抑制作用，將平滑肌的動作電位徹底阻斷，使因Ca2+內流而導致的血管擴張得到有效控制，及時糾正腦缺血、缺氧狀態(tài)。同時，氟桂利嗪還能夠對紅細胞的變形能力起到明顯的保護和提高作用，對血小板聚集與5-羥色胺釋放過程進行抑制，降低血黏度水平，保護血管內皮完整性，使腦血流、微循環(huán)及腦缺血狀態(tài)得到改善，預防偏頭痛反復發(fā)作。

于生元等[60]綜合國內外學者對偏頭痛發(fā)病機制的認識，認為偏頭痛是一種離子通道異常疾病，而鈣通道又在其中起著重要的作用，因此阻斷鈣通道就成為偏頭痛預防性治療的重要策略，其臨床研究也證實鹽酸氟桂利嗪可明顯減輕偏頭痛病人的頭痛程度，減少頭痛發(fā)作頻率。另外，在偏頭痛的預防性治療中，尼莫地平不值得推薦，因多項研究結果均未能顯示其療效優(yōu)于安慰劑。

2．5β受體阻滯劑β受體阻滯劑能選擇性地與β腎上腺素受體結合，從而拮抗神經(jīng)遞質和兒茶酚胺對β受體的激動作用，目前該類藥物在預防偏頭痛的治療中應用較為廣泛。普萘洛爾(心得安)、美托洛爾預防偏頭痛有效，在在2012 版指南中推薦級別為A級。一項針對普萘洛爾治療偏頭痛的Meta分析證實，普萘洛爾預防治療偏頭痛療效優(yōu)于安慰劑，與氟桂利嗪相當[61]。在成人發(fā)作性偏頭痛預防的藥物治療循證指南更新中認為，美托洛爾、普萘洛爾和噻嗎洛爾能有效預防偏頭痛，應該用于偏頭痛病人以減少發(fā)作頻率及程度(A級證據(jù))[62]。

3結語

針對偏頭痛發(fā)作期和緩解期不同，臨床所選用的藥物亦不同，急性期應結合病人自身情況、頭痛程度及對藥物的反應等，根據(jù)分層法或階梯療法選用不同的藥物，但要注意用藥適度，防治藥物濫用而形成MOH；緩解期應參照《2012年成人發(fā)作性偏頭痛藥物防治循證指南》，結合病人個體情況，選用雙丙戊酸鈉、丙戊酸鈉、托吡酯、美托洛爾、普萘洛爾和噻嗎洛爾等能有效預防偏頭痛的藥物，以減少偏頭痛發(fā)作頻率和嚴重程度。

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(本文編輯王雅潔)

基金項目：2012國家自然科學基金課題“桂枝-白芍對時相性偏頭痛模型大鼠血流及血管內皮的調節(jié)機制研究”(No．81273688)

通訊作者：曹克剛，E-mail：kgdoctor@sina．com

中圖分類號：R747R255

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．01．012

文章編號：1672-1349(2016)01-0042-06

(收稿日期：2015-09-17)