方晨燕，丁超，朱滔，張平*

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江　杭州310053；2.浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江　杭州310022）

·綜述·

宮頸腺癌患者保留卵巢功能的研究進展

方晨燕1，丁超2，朱滔2，張平2*

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053；2.浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江杭州310022）

近年來宮頸腺癌的比例相對于鱗癌明顯增加，發(fā)病率的不斷上升，并且年輕化，使得卵巢保留顯得特別重要。然而目前對于宮頸腺癌保留卵巢的安全性頗具爭議。本文針對宮頸腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和危險因素，卵巢切除的并發(fā)癥和卵巢保留患者的預(yù)后進行了綜述。

宮頸腺癌；卵巢轉(zhuǎn)移；預(yù)后

近年來，隨著宮頸癌篩查以及子宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）的實施，宮頸癌（主要是浸潤性鱗癌）總發(fā)病率呈明顯下降趨勢［1］，而宮頸腺癌的發(fā)病率卻呈現(xiàn)上升趨勢，尤其是年輕女性，這可能是由于性習(xí)慣的改變和人乳頭瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）的傳播［2-4］。宮頸腺癌FIGO分期IA～IIA的標準手術(shù)方式是根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，對于是否保留卵巢尚未達成一致結(jié)論［5］。目前大多傾向于行雙側(cè)卵巢切除術(shù)，但鑒于宮頸腺癌發(fā)病率的不斷上升、腺癌患者的年輕化，約34.6%宮頸腺癌患者年齡小于40歲，而60.3%的患者年齡小于50歲［6］，但是較高的術(shù)后5年生存率，術(shù)中是否保留患者卵巢功能得到了更多的關(guān)注［7-9］。目前對于宮頸腺癌患者保留卵巢的安全性尚存爭議［10］，主要考慮到宮頸腺癌的卵巢轉(zhuǎn)移，以及保留卵巢對預(yù)后的影響。本文針對宮頸腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、卵巢轉(zhuǎn)移的危險因素及途徑、卵巢切除的后遺癥和卵巢保留患者的預(yù)后進行綜述。

1　宮頸腺癌的卵巢轉(zhuǎn)移

1.1發(fā)生率目前，對于腫瘤組織類型是否會影響宮頸癌患者卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍存在爭議。有研究表明在宮頸癌中，宮頸腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移率較高，較鱗癌更易出現(xiàn)卵巢播散［11］。Landoni等［12］總結(jié)分析了臨床FIGO分期為IA2～IIA期的380例宮頸腺癌患者，顯示卵巢轉(zhuǎn)移率為2.3%；Yamamoto等［13］研究表明FIGO分期為IB～IIIB期的宮頸腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移總發(fā)生率在10%以上，其中IIIB期卵巢轉(zhuǎn)移率高達33.3%；同時Shimada等［14］發(fā)現(xiàn)3471例IB～IIB期手術(shù)治療的宮頸癌患者宮頸腺癌的卵巢轉(zhuǎn)移率遠高于宮頸鱗癌（5.31%和0.79%，P＜0.01）；陳琬玲等［15］報道宮頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著高于宮頸鱗癌（6.3%和1.4%，P＜0.01）。

然而，一些研究結(jié)果顯示在早期宮頸腺癌中，卵巢轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低。Natsume等［16］對62例IB～II期宮頸腺癌患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)IB期患者中只有1例（3.2%）有卵巢轉(zhuǎn)移，其余均為II期患者，其中IIA期為33.3%，IIB期為21.4%；Kjorstad等［17］對150例IB期宮頸腺癌患者的研究結(jié)果顯示只有2例（1.3%）出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移；Sutton等［18］研究發(fā)現(xiàn) IB期宮頸腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移發(fā)生率為1.6%，與鱗狀上皮組織類型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且卵巢轉(zhuǎn)移的患者均呈現(xiàn)出宮頸外疾??；Lu等［19］對101例IA2～IIA2期宮頸腺癌患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)IA2期患者未發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，IB1期患者1例發(fā)生轉(zhuǎn)移；同時Zhu等［20］對16例（2009～2014年）宮頸絨毛狀腺癌患者進行了回顧性研究分析，其中接受卵巢切除的13例患者中僅有1例在卵巢表面發(fā)現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移，另外3例卵巢活檢病理均未提示有轉(zhuǎn)移；Lu等［21］對111例宮頸腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)IB1期卵巢轉(zhuǎn)移率僅1.6%，IB2期轉(zhuǎn)移率高達9.5%。

上述研究納入了多種FIGO分期的宮頸腺癌患者，顯示FIGO分期IB2期及以上的宮頸腺癌患者卵巢轉(zhuǎn)移率較高，而IB1期或更早期患者轉(zhuǎn)移率較低。所以，早期宮頸腺癌患者保留卵巢具有一定的可行性和安全性，但這個結(jié)論需要更多有效的研究予以支持［22-23］。

1.2高危因素

研究證明，宮頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移患者具有以下特點：年齡大于45歲［12，24］；FIGO分期較晚（＞IB1期）［12］；淋巴結(jié)陽性［25-26］；深間質(zhì)浸潤（間質(zhì)浸潤深度＞1/2）［12，16，27］；脈管瘤栓/淋巴血管間隙侵犯［27］；其他器官侵襲［26-27］；宮旁浸潤或腫瘤瘤體較大（長徑＞2cm）［25-26］等特征。Landoni等［12］通過多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡大于45歲、深間質(zhì)浸潤和FIGO分期為卵巢轉(zhuǎn)移的獨立危險因素；而Kim等［28］則發(fā)現(xiàn)子宮浸潤為卵巢轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，伴有子宮浸潤的宮頸腺癌患者中，卵巢轉(zhuǎn)移率高達7/23，而無子宮浸潤的患者中卵巢轉(zhuǎn)移率僅5/129。宮頸癌卵巢轉(zhuǎn)移可能通過淋巴擴散或透壁擴散，而宮體浸潤加強了這種機制的作用［29］。

同樣，國內(nèi)也有針對宮頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移高危因素的研究，李艷芳等［30］研究說明卵巢轉(zhuǎn)移的高危因素包括：子宮頸管深肌層、宮體、宮旁組織受侵犯，淋巴管或血管浸潤及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；而陳琬玲等［15］則強調(diào)宮頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移與腫瘤大小密切相關(guān)，瘤體＞4cm是宮頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的獨立顯著變量。

1.3轉(zhuǎn)移途徑

目前，宮頸癌患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的途徑有3種假設(shè)：（1）脈管浸潤［27，31］；（2）HPV向上傳播［32］；（3）癌細胞的輸卵管播散［33］。最近則有研究表明通過輸卵管逆行播散的可能性較大，就如月經(jīng)逆行，使子宮內(nèi)膜細胞異位至卵巢一樣，癌細胞可通過輸卵管逆播散，而皮質(zhì)下的腫瘤細胞則通過黃體破裂擴散至間質(zhì)［34］。宮頸腺癌患者的卵巢轉(zhuǎn)移大多發(fā)生在子宮全切術(shù)后，說明術(shù)中外觀正常的卵巢不排除轉(zhuǎn)移的可能。術(shù)中外表正常的卵巢，皮質(zhì)中可能存在腫瘤細胞。

2　卵巢切除的并發(fā)癥

有文獻報道宮頸腺癌患者有較高的生存期，尤其是早期。所以，有必要考慮切除卵巢對生存質(zhì)量的影響。另有研究表明宮頸腺癌患者切除卵巢可導(dǎo)致短期和長期并發(fā)癥，如潮熱出汗、陰道萎縮，以及心血管疾病，骨質(zhì)疏松，髖部骨折，阿爾茨海默癥等［35-36］。Orshan等［37］研究發(fā)現(xiàn)切除卵巢可導(dǎo)致情感問題的發(fā)生。Cathleen等［38］對絕經(jīng)前接受過單側(cè)卵巢切除術(shù)（1274例）或雙側(cè)卵巢切除術(shù)（1091例）的患者進行了一項隊列研究，對照組（2383例）與手術(shù)組有相同年齡且來源于同一人群未接受過卵巢切除術(shù)的女性。研究顯示：在小于45歲的雙側(cè)卵巢切除術(shù)患者中，心血管疾病相關(guān)死亡率（HR 1.44；95%CI 1.01～2.05；P=0.04）上升。若卵巢切除患者自45歲起或更長時間未接受雌激素治療，則死亡率危險比明顯升高 （HR 1.84；95%CI 1.27～2.68；P= 0.001）；而在接受雌激素治療的女性中未出現(xiàn)該情況（HR 0.65；95%CI 0.30～1.41；P=0.28；P=0.01）。由此可見，45歲之前行雙側(cè)卵巢切除術(shù)增加了心血管疾病相關(guān)死亡率，而雌激素治療可降低風(fēng)險。

總之，雙側(cè)卵巢切除會發(fā)生的常見并發(fā)癥：潮熱、陰道萎縮、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、阿爾茲海默癥等，雌激素替代治療是首選。

3　保留卵巢的方法

目前宮頸癌根治術(shù)中保留卵巢的方法:卵巢原位保留、卵巢移位、卵巢移植、卵巢埋藏和卵巢皮質(zhì)移植。其中卵巢移位術(shù)（Ovarian transposition，OT）是最常用的方法［39］，卵巢移位可保留患者的激素功能，有研究表明婦女卵巢移位至腹壁皮下脂肪組織，也可達到同樣的雌激素水平［40-41］。小于40歲的I～IIB期宮頸癌患者，卵巢無明顯形態(tài)異常，無卵巢惡性腫瘤家族史，在充分知情并同意后可選擇卵巢移位［42］。為了防止癌癥復(fù)發(fā)，在卵巢移位前可以選擇輔助化療來移除可能存在的卵巢微小轉(zhuǎn)移灶或減小巨大的宮頸癌瘤體，但仍需進一步研究來確定其可行性［43］。

4　保留卵巢對宮頸腺癌患者預(yù)后的影響

對宮頸腺癌患者保留卵巢功能的安全性存在爭議。保留卵巢患者的預(yù)后相關(guān)研究很少，在報道的文獻中多數(shù)認為卵巢是否切除與腺癌患者的生存期、復(fù)發(fā)率沒有相關(guān)性。

Webb等［44］第一次進行了有關(guān)保留卵巢的宮頸腺癌患者的預(yù)后分析，結(jié)果顯示，4例FIGO分期為CIS～IB期的腺癌患者在中位隨訪5年內(nèi)均無卵巢復(fù)發(fā)；Tabata等［45］則進行了關(guān)于保留卵巢的宮頸腺癌患者預(yù)后的最大的隊列研究，在從原位癌至FIGO分期IA期的706例患者，不論各種組織學(xué)亞型，在中位隨訪5年內(nèi)均未觀察到卵巢復(fù)發(fā)；Windbichler等［46］進行了一個對宮頸癌患者手術(shù)治療的配對分析，對分別進行保留卵巢和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（Bilateral salpingo oophorectomy，BSO）患者的預(yù)后進行比較（兩組在組織學(xué)類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義），至少保留1個卵巢患者的5年生存率為98%，而BSO組為97%。此外，在中位數(shù)隨訪42個月內(nèi)，7例保留卵巢的腺癌患者無1例發(fā)生卵巢復(fù)發(fā)。周新華等［47］對86例Ⅰ～Ⅳ期宮頸腺癌患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，卵巢切除與否的宮頸腺癌患者的5年生存率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義且多因素分析顯示是否切除卵巢對患者的預(yù)后無影響。

綜上所述，研究表明在早期宮頸腺癌中卵巢轉(zhuǎn)移率較低；卵巢轉(zhuǎn)移危險因素包括：FIGO分期、腫瘤大小、年齡、深間質(zhì)浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、侵犯子宮體等；且表明切除卵巢會對癌癥幸存者的生活質(zhì)量產(chǎn)生影響，導(dǎo)致各種短期和長期后遺癥 （如陰道萎縮，情緒問題、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、阿爾茨海默癥等）；保留卵巢對早期腺癌患者的預(yù)后無影響，卵巢保留是安全的。因此，宮頸腺癌患者在充分評估FIGO分期、腫瘤大小、年齡、以及腫瘤的浸潤情況后，可選擇保留一側(cè)或雙側(cè)卵巢。雙側(cè)卵巢切除術(shù)在宮頸腺癌（尤其是早期）治療中的應(yīng)用價值需重新評估。

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浙江省自然科學(xué)基金（LY14H160010）

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