陳士芳 王友慶 梅玨 陶淵璆 許瑜佳

復發(fā)性多軟骨炎8例誤診分析

陳士芳 王友慶 梅玨 陶淵璆 許瑜佳

復發(fā)性多軟骨炎（RP）是一原因不明的少見病。本病以自身免疫性軟骨炎進行性反復發(fā)作為特征，常累及耳、鼻、喉、氣管、支氣管及關(guān)節(jié)等器官組織的透明軟骨，也可累及內(nèi)耳、葡萄膜、心血管系統(tǒng)、皮膚及腎臟。早期表現(xiàn)多不典型，臨床上易誤診為其他疾病，常導致不良預后，因此有必要對臨床實踐中的誤診病例進行詳細分析。本文通過對我院收治的8例誤診的RP患者進行回顧性研究，分析患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查并總結(jié)誤診原因，以期為提高臨床醫(yī)師對本病的認識提供幫助。

1 臨床資料

1.1 一般資料 我院1999年2月至2013年12月既往誤診后經(jīng)我科確診為RP的患者8例，其中門診患者2例，住院患者6例；男6例，女2例；年齡（54.25± 8.39）歲；病程最短6個月，最長12年。本組患者均符合RP診斷標準[1]，并排除其他疾病。

1.2 臨床表現(xiàn) 起病時首發(fā)癥狀：關(guān)節(jié)痛（炎）4例（50%），耳廓炎2例（25%），鼻梁腫脹、疼痛1例（12.5%），聲音嘶啞、氣急1例（12.5%）。病程中各系統(tǒng)受累情況：耳軟骨炎7例（87.5%），關(guān)節(jié)痛（炎）6例（75%），鼻軟骨炎5例（62.5%），伴發(fā)熱4例（50%），眼受累3例（37.5%，結(jié)膜炎、鞏膜炎、虹膜睫狀體炎各1例），心臟受累3例（37.5%，患者無明顯的臨床表現(xiàn)，心臟彩超提示少量心包積液1例、少量三尖瓣返流1例、左室舒張功能受限1例），喉、氣管、支氣管受累2例（25%），合并內(nèi)耳受累1例（12.5%，表現(xiàn)為眩暈、聽力下降，呈混合性耳聾），合并腎損害1例（12.5%，表現(xiàn)為腎病綜合征、急性腎功能衰竭）。

1.3 輔助檢查 本組患者中血白細胞升高3例（37.5%），血紅蛋白下降1例（12.5%），肝腎功能損害1例（12.5%），紅細胞沉降率增快7例（87.5%），超敏C反應蛋白升高7例（87.5%），抗核抗體陽性2例（25.0%），球蛋白升高2例（25.0%），補體C3、C4升高1例（12.5%）。胸部CT提示氣管及環(huán)狀軟骨、甲狀軟骨均有鈣化、管腔狹窄1例；1例行纖維支氣管鏡檢查提示氣管、支氣管黏膜肥厚，軟骨環(huán)消失，管腔狹窄；另有1例胸部CT提示左主支氣管及上舌段支氣管壁不均勻增厚，管腔變窄。

1.4 合并癥及并發(fā)癥 發(fā)病前1年因腹股溝斜疝行生物墊片修補術(shù)1例，發(fā)病前半年有喉癌手術(shù)史1例，伴呼吸道感染2例，系統(tǒng)性血管炎1例。

1.5 診斷及誤診情況 本組RP患者從起病到確診時間最長者12個月。以關(guān)節(jié)軟骨起病4例，其中誤診為類風濕關(guān)節(jié)炎2例（其中1例被診斷為合并痛風），誤診為成人Still病1例，誤診為敗血癥1例，平均確診時間10個月，這4例以關(guān)節(jié)軟骨起病的患者中被誤診為敗血癥者確診所需時間最長（12個月）；耳軟骨炎起病2例，誤診為中耳炎1例，誤診為軟骨膜炎1例，平均確診時間8個月；鼻梁腫脹疼痛1例，初始診斷為鼻竇炎，確診時間7個月；聲音嘶啞、氣急1例，初始疑似診斷為支氣管哮喘合并系統(tǒng)性血管炎，后很快確診，確診時間15d。

1.6 治療 本組患者均應用糖皮質(zhì)激素治療，激素的使用量25～500mg/d，1例急性虹膜睫狀體炎發(fā)作者應用甲基強的松龍500mg/d，共3d，并逐漸減量至5～10mg/d維持。7例聯(lián)合使用免疫抑制劑，甲氨蝶呤加沙利度胺2例，甲氨蝶呤加環(huán)孢霉素2例，環(huán)磷酰胺2例，環(huán)孢霉素加硫酸羥氯喹1例。1例喉癌患者行氣管造口術(shù)后診斷RP，因累及呼吸道行氣管內(nèi)支架植入術(shù)治療。

1.7 預后 在14個月至14年的隨訪期中，病情穩(wěn)定5例，其中3例病程中有過復發(fā)2次，經(jīng)調(diào)整糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑后緩解，其中1例合并呼吸道受累，再發(fā)呼吸困難，行氣管狹窄部位環(huán)形切除術(shù)后緩解，此后關(guān)節(jié)痛發(fā)作加用非甾體抗炎藥后緩解；死亡3例，1例在激素減量過程中出現(xiàn)腎病綜合征、急性腎功能衰竭，予急診血液透析，甲強龍200mg/d，共5d，環(huán)磷酰胺0.4g/周，尿量增多，后因經(jīng)濟原因家屬放棄治療，停止血液透析，回當?shù)乩^續(xù)予甲強龍40mg/d治療，電話隨訪1個月后死亡；1例喉癌患者死于喉癌復發(fā)；1例因繼發(fā)隱球菌腦膜炎死亡。

2 討論

1923年Jaksch首次報道該疾病，1960年P(guān)earson將此類疾病稱為RP[2]。近年來，國外報道相關(guān)文章150多篇，我國大約報道400多例。目前RP的病因及發(fā)病機制仍不明，多數(shù)學者認為是一種在一定的遺傳易感性基礎(chǔ)上（RP患者 HLA-DR4顯著增加，并和HLA-DR6呈負相關(guān)）由多種誘發(fā)因素刺激導致的自身免疫性疾?。很浌腔|(zhì)受外傷、炎癥、過敏等因素的影響暴露出抗原性，導致機體對軟骨局部或有共同基質(zhì)成分的組織如鞏膜、葡萄膜、玻璃體、視神經(jīng)內(nèi)膜及束膜、主動脈中層和內(nèi)層的結(jié)締組織、心瓣膜、心肌肌纖維膜、氣管黏膜下基底膜、關(guān)節(jié)滑膜和腎小球及腎小管基底膜等產(chǎn)生免疫反應[3]。

RP臨床表現(xiàn)復雜多樣，其本質(zhì)為軟骨組織復發(fā)性退化性炎癥，因受累部位不同而異，可伴有發(fā)熱、乏力、消瘦等全身癥狀[3]。從本組資料中可見，常見的受累部位有耳軟骨、關(guān)節(jié)軟骨、鼻軟骨，伴發(fā)熱、眼受累、心血管系統(tǒng)受累，喉氣管、眼部、皮膚等也可累及；可隱匿起病或驟然發(fā)病，病情可輕可重，呈間斷性發(fā)作，逐漸加重，可累及多個部位。反復發(fā)作的無耳垂受累的耳廓軟骨炎為RP相對獨特的臨床變現(xiàn)，其他表現(xiàn)多無特異性。RP累及呼吸道可有喉-氣管-支氣管狹窄、支氣管擴張、肺炎、肺膨脹不全等表現(xiàn)，其中以氣道軟骨破壞導致氣道狹窄最多見。一般呼吸道受累者病情重，治療效果差。本組有2例呼吸道受累，1例喉頭水腫在早期治療后恢復正常，但有1例喉癌接受氣管造口術(shù)后患者合并RP，因累及呼吸道接受了氣管內(nèi)支架治療，3年后再發(fā)呼吸困難，行氣管狹窄部位環(huán)形切除術(shù)后緩解。RP也可累及腎臟、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)。RP腎臟受累表現(xiàn)有顯微鏡下血尿、蛋白尿或管型尿，可能同腎臟損害有關(guān)，也可因合并系統(tǒng)性血管炎引起。文獻報道中可有主動脈瓣關(guān)閉不全、大血管血栓形成、動脈瘤、血管炎，還可有心臟傳導系統(tǒng)、心內(nèi)膜及心包受累等病變，可致死亡，本組資料中患者有心臟受累，但病變較輕。神經(jīng)系統(tǒng)受累有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損和周圍神經(jīng)受損的表現(xiàn)，但比較少見，本組資料中有1例出現(xiàn)上述癥狀伴發(fā)精神癥狀是感染隱球菌腦膜炎所致，須引起臨床上高度重視。

與自身免疫性疾病并存是RP的特征之一。國內(nèi)外有報道RP合并類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎等[4-6]。本組中1例出現(xiàn)腎病綜合征后因急性腎功能衰竭死亡，該患者因RP累及腎臟亦或是RP合并系統(tǒng)性血管炎仍有疑問。本組1例發(fā)病前1年因腹股溝斜疝行生物墊片修補術(shù)，1例發(fā)病前半年有喉癌手術(shù)史，術(shù)后應用免疫增強劑。Hazra等[7]通過對117例RP患者研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤是最易引起RP患者死亡的合并癥之一。國外還曾報道1例28歲以雙側(cè)感音神經(jīng)性聽力喪失發(fā)病的女性，右耳植入人工耳蝸，聽力非常好，但2年后出現(xiàn)癥狀診斷為RP，認為植入術(shù)可能引起耳蝸纖維化和骨化，引起聽力惡化[8]。斜疝行生物墊片修補術(shù)及喉癌與RP并存，是純屬偶然還是有某些必然聯(lián)系尚待進一步探討。

各項輔助檢查中實驗室檢查無特異性，文獻報道常有貧血、血沉加快、血白細胞升高、免疫球蛋白增加，可有類風濕因子、ANA、ANCA陽性，但有些患者為合并類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或系統(tǒng)性血管炎所致[9]，曾有學者認為Ⅱ性膠原抗體是確診指標，但也有學者認為抗體檢測只能作為有效的輔助檢查，不能作為確診依據(jù)。有呼吸道受累者肺功能檢查基本都存在通氣功能障礙，以阻塞性通氣功能障礙更為突出。胸部CT檢查，尤其是高分辨螺旋CT、氣道重建可見早期RP的氣道壁密度增高伴彌漫性增厚，但不累及非軟骨結(jié)構(gòu)的氣道后側(cè)膜壁，晚期呼氣末CT可見明顯氣道坍塌，此為RP特征性影像學表現(xiàn)。纖維支氣管鏡檢查能更直觀的觀察氣道病變，早期表現(xiàn)為喉、氣管、支氣管結(jié)構(gòu)腫脹變形，黏膜充血水腫，后期則表現(xiàn)為氣道軟骨環(huán)小，管壁軟化，管腔狹窄，但纖維支氣管鏡檢查有誘發(fā)突然窒息的危險。此外，RP都有發(fā)生在軟骨和與軟骨相關(guān)的結(jié)締組織的廣泛而具有潛在破壞性的炎癥和退行性病變的病理基礎(chǔ)。典型病理顯示正常軟骨細胞中有嗜中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞浸潤，最后軟骨組織被肉芽組織替代、纖維化。在軟骨纖維交界處和軟骨膜血管壁，免疫熒光染色可能顯示免疫球蛋白和C3的沉積[10]。

RP因其間歇性發(fā)作、臨床表現(xiàn)多樣性且多無特異性及常與其他自身免疫性疾病共存等特點使診斷具有挑戰(zhàn)性。1976年McAdam提出了RP的診斷標準，1979年Damiani和Levine改良了McAdam標準以早期發(fā)現(xiàn)RP：（1）雙耳復發(fā)性軟骨炎；（2）非侵蝕性關(guān)節(jié)炎；（3）鼻軟骨炎；（4）眼部炎癥；（5）喉和（或）氣管軟骨炎；（6）耳蝸和（或）前庭功能受損；（7）軟骨組織活檢證實有軟骨炎或多軟骨炎。凡具備上述臨床表現(xiàn)并經(jīng)病理檢查證實，或病變累及2個或2個以上解剖部位，對糖皮質(zhì)激素和氨苯砜治療有效者，可確立診斷[1]。本組中僅有1例初診時很快確診，各部位受累起病者均有不同程度延誤診斷。臨床醫(yī)生一方面應嚴格執(zhí)行擬診疾病的診斷標準，另一方面要加強對本病的認識，對于反復上呼吸道感染、反復耳廓炎、不明原因的發(fā)熱、不明原因的眼炎、不明原因的氣管狹窄、多部位軟骨炎等需要高度懷疑RP，應詳細詢問病史和密切隨訪，必要時行軟骨活檢確診，以免誤診、漏診。

本病迄今尚無根治方法，治療反應和病程的早晚、受累臟器的部位及多寡等因素有關(guān)。治療方法包括藥物、手術(shù)和介入。糖皮質(zhì)激素為首選藥物，可控制急性期癥狀、減少復發(fā)的頻率及嚴重程度，若激素治療無效或不耐受者，應給予環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，輕癥者可使用氨苯砜。新近有報道用新型免疫抑制劑如來氟米特、霉酚酸酯以及生物制劑如TNF-α拮抗劑（英夫利西單抗）、CTLA4-Ig融合蛋白（阿巴西普）、IL-6受體拮抗劑（托珠單抗）、抗CD20單抗（利妥昔單抗）等可治療難治性RP病例[11]，并有自身干細胞移植徹底緩解RP病例的報道。有氣管狹窄、塌陷者需予持續(xù)正壓通氣、氣管切開、氣管內(nèi)支架植入術(shù)及外科手術(shù)使氣道固定對外開放等輔助治療。

本病呈慢性進行性過程，病程差別懸殊，難以準確判斷預后。早期診斷、及時治療的患者往往預后較好。呼吸道受累者預后差，往往因氣道廣泛塌陷、喉頭水腫、合并肺部感染、肺不張等而導致死亡，存活者也往往因治療效果不佳而造成生存質(zhì)量下降。近年來隨著治療藥物的更新、手術(shù)治療的改進，RP的生存率明顯提高，1986年報道的5年生存率為74%，而1998年報道的8年生存率已達94%[10]。

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2015-08-15）

（本文編輯：李媚）

313000 湖州市中心醫(yī)院風濕免疫科

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