余 良 高 敏 張學(xué)軍

·綜述·

銀屑病與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究進(jìn)展

余 良 高 敏 張學(xué)軍

銀屑病病因目前尚不明確，一般認(rèn)為與遺傳、免疫功能紊亂及環(huán)境因素有關(guān)。銀屑病與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性日益受到重視。本文從遺傳危險(xiǎn)因素、亞臨床表現(xiàn)及主要心血管事件等方面對(duì)近年來(lái)銀屑病與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究進(jìn)行了概述。

銀屑病； 心血管疾病

銀屑病是一種慢性炎癥性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊。研究表明銀屑病患者可伴發(fā)心血管疾病、肥胖、糖尿病、高血壓等疾?。?］。銀屑病在世界各地成人中的患病率約0.91%～8.5%，給患者帶來(lái)極大的心理負(fù)擔(dān)、明顯降低其生活質(zhì)量的同時(shí)還增加了患者及醫(yī)療衛(wèi)生部門(mén)承受的經(jīng)濟(jì)壓力［2］。作為一種復(fù)雜的多因素疾病，銀屑病的病因?qū)W機(jī)制仍未充分明確。目前一般認(rèn)為是以角化過(guò)度、角化不全為主要表現(xiàn)的一種由皮膚特有的T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性疾?。?-5］，其臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度與患者的基因背景及環(huán)境因素相關(guān)［6］。

銀屑病是系統(tǒng)性疾病，與心血管疾病、肥胖、高血壓、血脂異常、代謝綜合癥、非酒精性脂肪肝、炎癥性腸病及抑郁癥等疾病相關(guān)，可導(dǎo)致這些疾病的發(fā)病率升高。該相關(guān)性與銀屑病產(chǎn)生的系統(tǒng)性炎癥介質(zhì)有關(guān)［1，2，7］。雖然這些關(guān)系尚未完全明確，但研究者認(rèn)為對(duì)中重度銀屑病患者進(jìn)行上述疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、及相關(guān)教育是必要的［8，9］。其中相當(dāng)一部分研究發(fā)現(xiàn)中重度銀屑病患者預(yù)期壽命較一般人群減少5年，這一變化在很大程度上由心血管疾病造成［1，10-14］。因此對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行回顧總結(jié)非常重要。

1　銀屑病與心血管疾病的遺傳學(xué)研究

Tian等［15］人以銀屑病患者皮膚作為樣本（每組樣本包括銀屑病皮損與周邊的正常皮膚）建立芯片數(shù)據(jù)庫(kù)并找到了一組差異性表達(dá)基因。他們發(fā)現(xiàn)這些差異表達(dá)的基因與銀屑病有很強(qiáng)的相關(guān)性，部分基因與動(dòng)脈粥樣硬化信號(hào)及脂肪酸代謝有關(guān)，而且與心血管的發(fā)育、功能及脂類(lèi)代謝相關(guān)如 SERPINB4、S100A12、TCN1、S100A7A、SPRR2C等，這些高度提示銀屑病與心血管疾病之間存在一定的遺傳背景。因此推測(cè)銀屑病皮損可產(chǎn)生一些對(duì)心血管發(fā)育和功能有影響的因子，從而產(chǎn)生系統(tǒng)性損傷使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高。值得注意的是這些發(fā)現(xiàn)只存在于中重度銀屑病患者。而Lu等［16］在銀屑病患者檢測(cè)出與心血管疾病、高血脂等相關(guān)的基因變異或SNPs，如HLA-C基因的 rs2247056、HLA-DRA的 rs3177928、BAT2，BAT5的 rs805303、FUT2的 rs492602、UBE2L3的rs181362等。從而進(jìn)一步支持銀屑病與心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)。

2　銀屑病與心血管系統(tǒng)亞臨床病變

有研究認(rèn)為銀屑病與早期血管異常及亞臨床血管損傷相關(guān)。而動(dòng)脈硬化是動(dòng)脈粥樣硬化的早期環(huán)節(jié)，是內(nèi)皮功能異常的早期表現(xiàn)之一，也是預(yù)測(cè)未來(lái)心血管事件發(fā)生率及死亡率的依據(jù)。

Balci等［17］發(fā)現(xiàn)銀屑病與肱動(dòng)脈血流依賴(lài)性血管舒張功能受損、甘油依賴(lài)性血管舒張功能受損及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加顯著相關(guān)，與對(duì)照相比銀屑病患者存在血管內(nèi)皮功能受損及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚，進(jìn)而推斷銀屑病的存在是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。值得一提的是該研究發(fā)現(xiàn)血流依賴(lài)性血管舒張功能受損與銀屑病病程相關(guān)。

Ludwig等［18］研究表明銀屑病與冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率及嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，多元線(xiàn)性回歸分析發(fā)現(xiàn)銀屑病可能成為冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，認(rèn)為銀屑病發(fā)病機(jī)制存在系統(tǒng)性炎癥過(guò)程。

Torres等［19］在排除年齡、性別、腹部?jī)?nèi)臟脂肪等干擾因素之后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比銀屑病患者心外膜脂肪容積增加，而且在去除傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的影響后，銀屑病患者出現(xiàn)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究認(rèn)為銀屑病患者的心外膜脂肪容積與冠狀動(dòng)脈鈣化獨(dú)立相關(guān)，心外膜脂肪組織容積，有可能是另一個(gè)銀屑病患者心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高的重要因素。

近期Kim等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在針對(duì)年齡、收縮期血壓疾病嚴(yán)重程度及傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行糾正后，與對(duì)照組相比銀屑病患者的β硬度指數(shù)明顯升高，銀屑病患者頸動(dòng)脈中層厚度增加高于對(duì)照組但缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究認(rèn)為銀屑病與β硬度指數(shù)獨(dú)立相關(guān)為動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且β硬度指數(shù)作為動(dòng)脈粥樣硬化的觀察指標(biāo)較頸動(dòng)脈中層厚度的改變出現(xiàn)得更早。

其他研究小組通過(guò)高分辨率超聲、多層CT掃描等技術(shù)手段對(duì)β硬度指數(shù)、頸動(dòng)脈中層厚度、血流依賴(lài)性血管舒張功能、心外膜脂肪組織容積等多個(gè)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量，其結(jié)果均提示銀屑病與心血管系統(tǒng)改變相關(guān)。但由于目前相關(guān)研究的數(shù)量仍較少，且已有研究存在一些局限性，諸如樣本來(lái)源較為局限，以中重度銀屑病患者為多，部分研究并未很好的除外其他傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素對(duì)評(píng)估的影響等，因此上述研究結(jié)果仍需要在以后的研究中進(jìn)一步完善。

3　銀屑病與主要不良心血管事件

銀屑病對(duì)患者的生活質(zhì)量存在不良影響，如重度銀屑病患者可伴發(fā)嚴(yán)重的內(nèi)臟系統(tǒng)疾病，從而導(dǎo)致死亡，其中又以心血管疾病最為常見(jiàn)［21］，而該風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性及其臨床意義日益受到重視。

為評(píng)估除外其他心血管疾病危險(xiǎn)因素后銀屑病是否仍與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，Mehta等［11］基于英國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究數(shù)據(jù)庫(kù)1987～2002年的成年人數(shù)據(jù)，針對(duì)重度銀屑病患者的心血管疾病死亡率是否升高進(jìn)行了研究。該研究發(fā)現(xiàn)在排除傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素（年齡、性別、高血脂、高血壓、吸煙、糖尿病）后，重度銀屑病可視為心血管疾病致死的重要危險(xiǎn)因素。且該研究認(rèn)為銀屑病患者心血管疾病致死的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與年齡相關(guān)，譬如該研究發(fā)現(xiàn)排除其他因素的影響后40歲年齡組比60歲年齡組重度銀屑病患者的相對(duì)危險(xiǎn)度更高。該研究團(tuán)隊(duì)的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，除外年齡、性別、糖尿病、高血壓等因素后，與一般人群相比重度銀屑病患者10年內(nèi)的主要心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)升高了6.2%［12］。但上述研究可能存在其他混雜變量的影響，且主要不良心血管事件較少，因此有進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及有針對(duì)性對(duì)未成年人及低風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行研究的需要。

Samarasekera等［22］研究發(fā)現(xiàn)，只有重度銀屑病與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，心血管疾病發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在年輕患者及重度銀屑病患者中最高，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在重癥老年患者中最高，但該研究未能除外傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素的影響，故無(wú)法確認(rèn)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是否與銀屑病直接相關(guān)。Gaeta等［23］的研究則認(rèn)為銀屑病患者心血管疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加約25%，且這一改變與吸煙、肥胖及高血脂無(wú)關(guān)。近年一些團(tuán)隊(duì)也對(duì)銀屑病與心肌梗塞的關(guān)系進(jìn)行了研究。如Levesque等［24］人研究認(rèn)為銀屑病患者心肌梗塞的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照升高。Wu等［25］人的研究也支持上述觀點(diǎn)，而且發(fā)現(xiàn)重度銀屑病患者的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于對(duì)照。關(guān)于銀屑病與心衰的研究，Khalid等［26］認(rèn)為銀屑病患者新發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照相比輕度銀屑病患者新發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)比為1.33，而中到重度銀屑病患者的風(fēng)險(xiǎn)比為1.73，并建議在評(píng)估銀屑病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)時(shí)注意評(píng)估其心衰的癥狀及征兆。

4　結(jié)語(yǔ)

如何在臨床上評(píng)估銀屑病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，如何控制這一風(fēng)險(xiǎn)日益被重視。雖然現(xiàn)有研究均提示銀屑病與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，重度銀屑病與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性更為顯著，但基礎(chǔ)研究及臨床研究仍有待深入。在臨床工作中醫(yī)生應(yīng)了解銀屑病與心血管疾病的相關(guān)性，關(guān)注銀屑病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可結(jié)合實(shí)際情況對(duì)心血管患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行積極的評(píng)估。

［1］Ni C，Chiu MW.Psoriasis and comorbidities:Links and risks［J］.Clin Cosmet Investig Dermatol，2014，17（7）:119-132.

［2］Parisi R，Symmons DP，Griffiths CE，et al.Global epidemiology of psoriasis:A systematic review of incidence and prevalence［J］.J Invest Dermatol，2013，133（2）:377-385.

［3］Gervin K，Vigeland MD，Mattingsdal M，et al.DNA methylation and gene expression changes in monozygotic twins discordant for psoriasis:Identification of epigenetically dysregulated genes［J］.PLoS Genetics，2012，8（1）:e1002454.

［4］Lowes MA，Russell CB，Martin DA，et al.The il-23/t17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses［J］.Trends Immunology，2013，34（4）:174-181.

［5］Mak RK，Hundhausen C，Nestle FO.Progress in understanding the immunopathogenesis of psoriasis［J］.Actas Dermosi-filiogr，2009，100（Suppl 2）:2-13.

［6］Zhang P，Zhao M，Liang G，et al.Whole-genome DNA methylation in skin lesions from patients with psoriasis vulgaris［J］.J Autoimmun，2013，41:17-24.

［7］Gupta R，Debbaneh MG，Liao W.Genetic epidemiology of psoriasis［J］.Curr Dermatol Rep，2014，3（1）:61-78.

［8］Wohlrab J，F(xiàn)iedler G，Gerdes S，et al.Recommendations for detection of individual risk for comorbidities in patients with psoriasis［J］.Arch Dermatol Res，2013，305（2）:91-98.

［9］Kristensen SL，McInnes IB，Sattar N.Psoriasis，psoriatic arthritis and cardiovascular risk:Are we closer to a clinical recommendation？［J］.Ann Rheum Dis，2015，74（2）:321-322.

［10］Ahlehoff O，Gislason GH，Charlot M，et al.Psoriasis is associated with clinically significant cardiovascular risk:A danish nationwide cohort study［J］.J Intern Med，2011，270（2）:147-157.

［11］Mehta NN，Azfar RS，Shin DB，et al.Patients with severe psoriasis are at increased risk of cardiovascular mortality: Cohort study using the general practice research database［J］.Eur Heart J，2010，31（8）:1000-1006.

［12］Mehta NN，Yu Y，Pinnelas R，et al.Attributable risk estimate of severe psoriasis on major cardiovascular events［J］. Am J Med，2011，124（8）:e771-776.

［13］Mosca S，Gargiulo P，Balato N，et al.Ischemic cardiovascular involvement in psoriasis:A systematic review［J］.Int J Cardiol，2015，15（178）:191-199.

［14］Ogdie A，Yu Y，Haynes K，et al.Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis，psoriasis and rheumatoid arthritis:A population-based cohort study［J］. Ann Rheum Dis，2015，74（2）:326-332.

［15］Tian S，Krueger JG，Li K，et al.Meta-analysis derived（mad）transcriptome of psoriasis defines the"core"pathogenesis of disease［J］.PLoS One，2012，7（9）:e44274.

［16］Lu Y，Chen H，Nikamo P，et al.Association of cardiovascular and metabolic disease genes with psoriasis［J］.J Invest Dermatol，2013，133（3）:836-839.

［17］Balci DD，Balci A，Karazincir S，et al.Increased carotid artery intima-media thickness and impaired endothelial function in psoriasis［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23（1）:1-6.

［18］Ludwig RJ，Herzog C，Rostock A，et al.Psoriasis:A possible risk factor for development of coronary artery calcification［J］.Br J Dermatol，2007，156（2）:271-276.

［19］Torres T，Bettencourt N，Mendonca D，et al.Epicardial adipose tissue and coronary artery calcification in psoriasis patients［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2015，29（2）:270 -277.

［20］Kim SY，Yang HS，Lee YW，et al.Evaluation of the beta stiffness index and carotid intima-media thickness in asian patients with psoriasis［J］.Angiology，2015，66（9）:889-895.

［21］Abuabara K，Azfar RS，Shin DB，et al.Cause-specific mortality in patients with severe psoriasis:A populationbased cohort study in the u.K［J］.Br J Dermatol，2010，163（3）:586-592.

［22］Samarasekera EJ，Neilson JM，Warren RB，et al.Incidence of cardiovascular disease in individuals with psoriasis:A systematic review and meta-analysis［J］.J Invest Dermatol，2013，133（10）:2340-2346.

［23］Gaeta M，Castelvecchio S，Ricci C，et al.Role of psoriasis as independent predictor of cardiovascular disease:A metaregression analysis［J］.Int J Cardiol，2013，168（3）:2282-2288.

［24］Levesque A，Lachaine J，Bissonnette R.Risk of myocardial infarction in canadian patients with psoriasis a retrospective cohort study［J］.J Cutan Med Surg，2013，17（6）:398-403.

［25］Wu JJ，Choi YM，Bebchuk JD.Risk of myocardial infarction in psoriasis patients:a retrospective cohort study［J］.J Dermatolog Treat，2015，26（3）:230-234.

［26］Khalid U，Ahlehoff O，Gislason GH，et al.Psoriasis and risk of heart failure:a nationwide cohort study［J］.Eur J Heart Fail，2014，16（7）:743-748.

（收稿:2015-09-28）

Psoriasis and the risk of major cardiovascular events

YU Liang，GAO Min，ZHANG Xuejun.
Institute of Dermatology，Anhui Medical University，Hefei 230032，China
Corresponding author:ZHANG Xuejun，E-mail:ayzxj@vip.sina.com

The causes of psoriasis are not fully understood，but it is generally considered that psoriasis is associated with immune system disorders，genetic variants and environmental triggers.There is a growing concern about the relationship between psoriasis and cardiovascular disease risk.This paper summarizes recent research progress on psoriasis and cardiovascular disease risk from the perspectives of genetic risk factors，subclinical traits of psoriasis and major cardiovascular events.

psoriasis；cardiovascular disease

安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所，合肥，230032

張學(xué)軍，E-mail:ayzxj@vip.sina.com