孫希印 燕 麗 劉 萍 李新功

IgG4相關的硬化性疾病

孫希印 燕 麗 劉 萍 李新功

IgG4相關硬化性疾病是近年被認識的一種疾病，被認為與自身細胞、體液免疫反應異常有關?；颊哐錓gG4水平升高，病變器官纖維化，并有顯著IgG4陽性漿細胞浸潤。病變可以累及許多器官，部分病例伴有皮膚的病變。皮膚病變以頭頸部多見，可為紅斑、斑片或皮下結節(jié)，有癢感。IgG4相關皮膚疾病糖皮質激素治療有效。

免疫球蛋白G； 自身免疫性疾??； 硬化性疾病； 皮膚

IgG4相關硬化性疾?。↖gG4-related sclerosing disease）是近年來逐漸被認識的一種疾病，具有局部組織硬化，IgG4陽性漿細胞增多，血清中IgG4水平顯著增高等臨床和病理學特點，被認為是一個獨立的疾病實體，文獻中已有累及胰腺、涎腺、膽管、肝、肺、胃、腎、前列腺、乳腺、淋巴結、腹膜后等許多器官的報道，部分病例伴有皮膚的病變。本病發(fā)病機制尚不清楚，由于病變組織中淋巴細胞、漿細胞增多，調節(jié)性T細胞及調節(jié)因子上調，提示本病與細胞、體液的免疫損傷有關，被認為自身免疫性疾病。對于IgG4相關皮膚病變的觀察和研究資料尚少，值得進一步關注。

1　IgG4相關硬化性疾病的概念

最早對IgG4相關硬化性疾病的認識是從對于胰腺病變的觀察開始的。Sarle［1］在1961年首先描述了胰腺發(fā)生的一種特殊炎性硬化性病變，其后陸續(xù)有使用“淋巴漿細胞性硬化性胰腺炎伴膽管炎”以及“表現為主導管彌漫性不規(guī)則狹窄的胰腺炎”為名稱的有關報道。Yoshida等［2］在1995年分析總結了文獻報道的病例，概括了這些病例共同的臨床病理特征，使用了“自身免疫性胰腺炎”的名稱，提出這種病變與自身免疫相關的見解。2001年Hamano等［3］在研究中發(fā)現這組疾病患者都具有血清IgG4高水平的特點，并發(fā)現患者胰腺等部位病灶中浸潤的漿細胞表達IgG4，認為自身免疫性胰腺炎可能是IgG4相關全身性疾病的一部分。隨后的研究支持這種疾病的患者均具有獨特的臨床病理表現，不同于一般的炎癥和其他自身免疫性疾病，在2006年由Kamisawa等命名為IgG4相關硬化性疾?。?］，被多數學者認可和采用。

2　獨特的臨床病理改變

IgG4相關硬化性疾病可以累及許多器官和部位，引起各自相應的癥狀，是一種與人體免疫系統(tǒng)反應異常有關的全身性疾病，其最顯著的臨床特點是患者血清中IgG4水平異常增高。該類疾病病理組織學的共同特點是病變區(qū)域顯示彌漫性淋巴細胞、漿細胞浸潤，同時具有廣泛的纖維硬化，更為獨特的表現是病灶中出現大量IgG4標記陽性漿細胞浸潤［4，5］，已有研究發(fā)現，病灶中IgG4陽性漿細胞在顯微鏡下每個高倍視野可多達30個以上。病灶中的浸潤淋巴細胞多數顯示CD3陽性，為T細胞，而CD20陽性的B細胞較少。浸潤的T細胞多數表達CD4和CD8，屬于記憶T細胞和效應T細胞。許多IgG4相關硬化性疾病患者常伴有阻塞性靜脈炎改變，其意義尚不明確。

3　常見受累器官的病變特點［6-8］

文獻報道，IgG4相關硬化性疾病最常見的受累器官為胰腺，其余依次為腮腺、膽管、肝臟、腹膜后、肺、乳腺、腎臟、前列腺、淋巴結等，不同器官或部位受累會有不同臨床病理表現。

3.1胰腺 臨床呈典型的胰腺炎癥狀，出現阻塞性黃疸，胰腺分泌功能障礙。約半數患者伴有II型糖尿病［6，7］。影像學檢查顯示:胰腺彌漫性增大，具有“臘腸樣”外觀。手術探查見胰腺彌漫增大，質地硬，無明顯腫塊。病理組織學顯示:胰腺導管狹窄，周圍或小葉間彌漫性炎細胞浸潤并纖維化，并見阻塞性靜脈炎。

3.2涎腺 表現為Kuttner瘤和Mikulicz病。Kuttner瘤主要累及頜下腺，呈局限性腫脹。Mikulicz病表現為淚腺和涎腺持續(xù)腫脹，可有干燥性角結膜炎，涎腺功能輕度降低。實驗室檢查:嗜酸粒細胞升高、高丙種球蛋白血癥、高血清IgG和抗核抗體。

3.3膽管 多與胰腺病變同時發(fā)生，少數病例可不伴有胰腺病變。臨床出現黃疸、腹痛。造影顯示下段總膽管狹窄。超聲內鏡、導管內鏡檢查顯示總膽管壁增厚。組織病理學見膽管壁不同程度的纖維化，黏膜層淋巴細胞、漿細胞浸潤。

3.4肝 表現為膽管IgG4相關硬化病變累及臨近肝內膽管。組織病理學表現為肝臟匯管區(qū)小葉間膽管周圍淋巴、漿細胞浸潤和纖維硬化。

3.5腹膜后 腹膜后局灶性或廣泛纖維化，大量淋巴漿細胞浸潤。病變以血管周圍為著，多伴有阻塞性靜脈炎。

3.6肺 有或無胸痛和痰中帶血等臨床癥狀。影像學檢查可見肺部陰影，表現為間質性肺炎，也可為炎性假瘤。實驗室檢查可有C反應蛋白增高、高丙種球蛋白血癥。病變肉眼檢查可見大小不一的灰褐色孤立性結節(jié)。顯微鏡檢查見彌漫性淋巴漿細胞浸潤，纖維化明顯，細支氣管狹窄。已報道的病例［8］均有阻塞性靜脈炎。

3.7其他 據報道，發(fā)生于腎臟、前列腺、乳腺、胃、淋巴結等器官的病變以男性多見，均具有IgG4相關疾病的一般特點，出現高丙種球蛋白血癥，病灶有大量IgG4陽性漿細胞浸潤和程度不同的纖維硬化。

4　IgG4相關的皮膚病變

4.1診斷標準和依據 有關IgG4相關硬化性疾病的診斷至今尚無統(tǒng)一的標準。比較公認的自身免疫性胰腺炎的診斷標準包括:①影像學顯示胰腺彌漫性增大，胰主導管彌漫性不規(guī)則狹窄；②血清丙種球蛋白和IgG（特別是IgG4）異常增高，存在自身抗體；③組織學顯示淋巴漿細胞浸潤和纖維化。具備以上3個條件或第一條加其余兩條之一才可以診斷為自身免疫性胰腺炎。有人提出，多器官受累、對糖皮質激素治療有效，也應作為診斷依據。一般認為，血清學檢查顯示IgG4增高或免疫組化顯示大量IgG4陽性漿細胞浸潤是IgG4相關硬化性疾病最重要的診斷依據。有作者認為，IgG4+/IgG-細胞比值比單一IgG4細胞計數更有診斷價值，并提出以45%為截斷值作為診斷標準［9］。在已有的IgG4相關硬化性疾病文獻報道中，許多病例除被普遍認可的單器官或多器官病變外，同時存在皮膚病變，如自身免疫性胰腺炎、系統(tǒng)性IgG4相關淋巴結病、慢性硬化性淚腺炎等病例均被報道可并發(fā)皮膚病變［10］。對于所發(fā)生的皮膚病變是否屬于IgG4相關硬化性疾病，應該具有2點依據:①需要證實皮膚病變的基本病理變化是否具有IgG4陽性漿細胞浸潤，并確定血清IgG4水平是否升高；②有已經確定的屬于IgG4相關硬化性疾病的病變，如自身免疫性胰腺炎等存在［11］。根據這一標準，具有顯著纖維硬化和淋巴漿細胞浸潤表現的硬皮病，Reddi等［12］認為不是IgG4相關疾病，因為IgG4/IgG比值均達不到IgG4相關疾病的標準。需要指出，也有作者認為，僅有IgG4陽性漿細胞浸潤和血清IgG4水平增高并不足以確診IgG4相關疾病［13，14］，因為像Churg-Strauss綜合征等病變也可有類似表現。還有作者指出，一定程度的IgG4陽性漿細胞增多和IgG4/IgG比值升高仍屬于皮膚的非特異表現［15］。這些認識都需要積累資料，進一步加以評價。

4.2一般臨床表現 據文獻報道［16］，IgG4相關的皮膚病變多發(fā)生于頭面部和頸部，特別是耳廓、頸部和下頜區(qū)，少數發(fā)生在前臂和腰部，病變可為紅斑、斑片或皮下結節(jié)，常有癢感。皮膚表面顏色沒有顯著改變，病灶由幾毫米到幾厘米，可單發(fā)，也可多發(fā)。在患者使用糖皮質激素治療后，局部皮膚病變的反應也與機體其他器官、部位的IgG4相關疾病相同，患者使用治療劑量后，皮膚病變消退，而當藥物減量、不足控制病變時，皮膚病變復發(fā)。

4.3組織病理特點 皮膚病變的病理組織學特點與發(fā)生在其他器官或部位的IgG4相關硬化性疾病的病理改變一致。病變區(qū)有中等量的淋巴細胞、漿細胞、嗜酸粒細胞浸潤，一般圍繞小動脈、小靜脈和皮膚附屬器，并可累及真皮和皮下脂肪層。其中浸潤的IgG4陽性漿細胞數量顯著較多，每高倍視野可達數十個甚至數百個，IgG4/IgG陽性細胞比值可達40%～100%，并見有不同程度的纖維組織增生及硬化。

4.4相關皮膚疾病 一些皮膚疾病具有局部硬化性改變，也可有IgG4陽性漿細胞浸潤，以往并未將具有這些特點的皮膚疾病作為一組相同的疾病來認識。IgG4相關硬化性疾病概念的出現，促使皮膚病學家對這些具有硬化特征或出現IgG4陽性細胞的皮膚疾病進行更深入的研究。

4.4.1皮膚Rosai-Dorfman病 Kuo等［17］觀察了12例皮膚Rosai-Dorfman病患者的皮膚病變，其中1例局部浸潤的IgG4陽性細胞超過30/HPF，另有1例血清IgG4水平升高。Shrestha等［18］的研究也有類似的發(fā)現，在觀察的8例淋巴結和結外Rosai-Dorfman病患者的肺部病變中，6例浸潤的IgG4陽性漿細胞增多，而在另外6例伴有IgG4相關自身免疫性胰腺炎的患者中，2例見到S-100蛋白陽性的組織細胞，并觀察到存在淋巴細胞伸入現象，這些都屬于Rosai-Dorfman病的特征。因此認為，皮膚Rosai-Dorfman病與IgG4相關硬化性疾病存在某種發(fā)生機制上的聯系，甚至可能是皮膚IgG4相關疾病的一種特殊表現。

4.4.2皮膚漿細胞增多癥具有高丙種球蛋白血癥，同時具有病變局部漿細胞增多，也具有IgG4陽性的細胞，所以Miyagawa等［19］認為，依據現有的診斷標準，皮膚漿細胞增多癥也應屬于IgG4相關疾病的皮膚表現。不過，皮膚漿細胞增多癥常見血清白介素6升高，這在IgG4相關疾病不常見，目前也沒有IgG4相關胰腺炎、淚腺炎、涎腺病變伴發(fā)皮膚漿細胞增多癥的報道。皮膚漿細胞增多癥與IgG4相關疾病的關系仍需要進一步研究。

4.4.3面部肉芽腫是一種發(fā)病機制尚不明確的血管炎性疾病，局部可見白細胞碎裂，免疫熒光檢查可見表皮真皮結合處、毛囊外周及血管壁內有顆粒狀IgG和補體沉積，病變區(qū)有淋巴細胞、漿細胞和大量嗜酸粒細胞、中性粒細胞浸潤，中性粒細胞常表現為破碎性，病灶晚期可有纖維化。Cesinaro等［20］觀察了25例面部肉芽腫患者的皮膚病變，采用IgG4/IgG比值＞40%、IgG4陽性細胞計數＞50/HPF的IgG4相關疾病判斷標準，發(fā)現面部肉芽腫患者22.6%的活檢標本符合這一判斷標準，而5例持久性隆起性紅斑病例作為對照均不符合這一標準。另外，面部肉芽腫多數具有纖維硬化等改變。Cesinaro等認為，面部肉芽腫具有IgG4相關疾病的特點，可能是局限的IgG4相關皮膚病變。

4.4.4皮膚假性淋巴瘤病因和發(fā)病機制不明，常并發(fā)于紋身、疫苗接種、節(jié)肢動物反應、脫敏抗原注射及鎳、金接觸性皮炎，與文獻報道的IgG4相關硬化性疾病并發(fā)的皮膚病變均好發(fā)于耳廓。有人觀察14例皮膚假性淋巴瘤，2例顯示IgG4陽性細胞增多，某些皮膚的IgG4相關病變出現淋巴樣細胞的結節(jié)狀聚集，并形成淋巴濾泡樣結構，與皮膚假性淋巴瘤形態(tài)學一致，顯示IgG4陽性漿細胞計數高達342～425/HPF，IgG4/IgG比值高達68%～100%［21，22］。認為皮膚的IgG4相關病變可能就是皮膚假性淋巴瘤。

5　IgG4相關皮膚病變的治療

IgG4相關硬化性疾病使用糖皮質激素治療有效，首選藥物為潑尼松龍，治療第1周使用30～40 mg/d，每2個月減量 10 mg，至 5 mg/d維持量［22］。由于IgG4相關皮膚疾病常為系統(tǒng)性疾病的一個局部表現，所以應特別注意系統(tǒng)性治療。采用糖皮質激素治療時可以同時使用免疫抑制劑硫唑嘌呤。一些硬化性疾病常用的治療，如免疫球蛋白注射、腫瘤壞死因子治療等，也有用于IgG4相關疾病的報道。近年也有同時使用利妥昔單抗治療IgG4相關疾病的報道［23］。

IgG4相關皮膚病變對糖皮質激素的治療反應也與機體其他器官、部位的IgG4相關疾病相同，在使用治療劑量后，病變消退，而藥物減量、不能控制病變時病變復發(fā)。而且糖皮質激素治療可能增加骨質疏松、動脈炎等并發(fā)癥的風險，需要謹慎。臨床上如何控制和減少糖皮質激素治療后病變復發(fā)，應該是改善治療策略的研究重點。

IgG4相關硬化性疾病對機體影響程度以累及器官、部位而異，總體預后較好［24］。

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（收稿:2015-11-06 修回:2015-11-25）

IgG4-related sclerosing diseases

SUN Xiyin，YAN Li，LIU Ping，Li Xingong.
Department of Pathology，Dongying People's Hospital，Dongying 257091，China
Corresponding author:YAN Li，E-mail:879706367@qq.com

IgG4-related sclerosing diseases are newly recognized，which are considered to be related to autoimmunity，including cellular and humoral immune abnormity.IgG4 levels in serum are higher than normal. Histopathological findings include fibrosis with significant inflammatory cells，mainly IgG4（+）plasma cells. Lesions can involve many internal organs.Skin lesions are mostly found in head and neck，presenting with erythema，patches or subcutaneous nodules accompanying itching.Glucocorticoid is effective in the treatment of IgG4-related skin diseases.

IgG；autoimmune disease；sclerosing disease；skin

東營市人民醫(yī)院病理科，山東東營，257091

燕麗，E-mail:879706367@qq.com