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(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南 衡陽 421001)

·文獻(xiàn)綜述·

miR-210在神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病中的研究進(jìn)展

傅亞，湯永紅

(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖南 衡陽 421001)

MicroRNA(miRNA)是一種調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后水平的非編碼RNA，它主要通過影響mRNA的降解或翻譯從而調(diào)控基因的表達(dá)。研究表明，miR-210與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，包括缺血性腦卒中、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)變性等疾病，其機制與誘導(dǎo)血管再生、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和遷移有關(guān)。因此，miR-210已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的熱點。本文簡要綜述miR-210在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用與機制。

miR-210； 缺血性腦卒中； 神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤； 神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

MicroRNA(miRNA)是生物體內(nèi)一類由19～25個核苷酸組成的、并呈高度保守的非編碼單鏈小分子RNA。迄今為止已被證實的miRNA達(dá)800多種，廣泛分布于人體組織及體液中，如血漿、尿液、唾液、組織及腦脊液等[1-2]，參與調(diào)控人類近1/3的mRNA的轉(zhuǎn)錄[3]。生理條件下miRNA在上述部位中表達(dá)恒定，而病理條件下早期即可呈異常表達(dá)[4]。miRNA本身并不直接編碼并表達(dá)蛋白質(zhì)，它主要通過與靶mRNA的3′端非翻譯區(qū)(3′UTR)特異性結(jié)合而影響mRNA的穩(wěn)定性，最終降解靶基因mRNA或抑制其翻譯，從而負(fù)性調(diào)控基因表達(dá)[5]。在眾多的miRNA中，以miR-210研究最深入。人miR-210序列位于11P11.5染色體上的AK123483基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的內(nèi)含子中，其序列為5′-CUGUGCGUGUGACAGCGGCUGA-3′。miR-210是一種低氧激活因子[6]，其靶基因具有多樣性[7]，與腫瘤發(fā)生以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。本文就miR-210在常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的病理生理機制研究進(jìn)展做一簡要綜述。

1 miR-210

miR-210調(diào)控基因眾多，涉及血管生成(EFNA3、eph-rinA3和ELK3[7])、細(xì)胞遷移與黏附(HOXA3、NCAM1、P4HB[8])、生長增殖與細(xì)胞分化(MNT，ACVR1β、E2F3、BDNF、EFNA3、ACVR1b[7,9])以及抑癌基因活性(APC、ACVR1B、SERTAD2[8])等方面。因此miR-210在參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤、周圍神經(jīng)鞘膜瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤發(fā)生的同時，也參與了腦血管疾病的修復(fù)如誘導(dǎo)血管再生、改善缺血區(qū)血供、促進(jìn)神經(jīng)元再生以及炎癥反應(yīng)過程。miR-210除了在受損的組織部位可呈異常表達(dá)之外，它還能分泌進(jìn)入血液，且其變化程度與損傷程度變化一致[9]，因此miR-210是判斷病情及預(yù)后的重要標(biāo)志物。

2 miR-210與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中是導(dǎo)致成年人死亡的首位病因。鑒于70%～80%的腦卒中患者可通過干預(yù)其危險因素而降低其發(fā)生，因此尋求缺血性腦卒中特異的生物學(xué)標(biāo)志物有望達(dá)到早預(yù)防、早診斷和早治療。缺血性卒中可引起腦組織和血液中一系列病理生理變化，包括氧自由基的釋放、興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性、細(xì)胞凋亡與炎癥損傷等[10]。缺血性腦卒中的最終結(jié)局不僅與腦組織的損傷程度有關(guān)，同時也還取決于自身神經(jīng)與血管的自身修復(fù)能力[11]。由于在各種低氧環(huán)境下可誘導(dǎo)miR-210上調(diào)表達(dá)，后者可直接或間接與靶基因結(jié)合而發(fā)揮血管再生和抗凋亡作用[12]，這對于缺血性卒中來說具有重要意義，因此可作為其修復(fù)的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物。Liu等[12]研究表明，急性缺血性卒中患者血液miR-210的水平明顯下降，其敏感性為88.3%，特異性為41.1%。Zeng等[13]的進(jìn)一步研究表明，miR-210水平與缺血性卒中患者mRS評分密切相關(guān)，預(yù)后良好的患者(mRS<2)血液中miR-210的水平明顯高于預(yù)后較差(mRS>2)患者。ROC曲線也表明其特異性為82.5%，敏感性為52.3%。此外，大腦中動脈栓塞模型大鼠外周血中miR-210含量與腦組織變化一致[12]，且外周血中持續(xù)miR-210低水平提示疾病后期修復(fù)功能減弱。這表明外周血miR-210水平是判斷腦卒中病情及預(yù)后的指標(biāo)。

為了進(jìn)一步探討miR-210在缺血性腦卒中的作用，Li等[14]發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境下細(xì)胞中miR-210表達(dá)水平明顯高于凋亡細(xì)胞。Su[15]在小鼠缺血模型中，通過外源性導(dǎo)入Pre-210(miR-210前體)后，血清中血管生成因子IL-1α和TNF-α含量增加，然而對照組無明顯變化。此外，無論是在常氧還是缺氧條件下，導(dǎo)入Pre-210的實驗組相比對照組細(xì)胞凋亡蛋白酶的活性下降3/7，尤其是缺氧48 h后相比對照組存活的細(xì)胞更多。Efna3是抑制血管再生基因，Ptp1b是促凋亡基因。Efna3基因和Ptp1b基因的3′-UTR片段含有miR-210潛在結(jié)合部位。結(jié)果證實，與對照組相比，Pre-210可將Efna3和Ptp1b基因的活性降低35%～60%，并能有效下調(diào)Efna3的mRNA以及Ptp1b的蛋白表達(dá)水平。因此，miR-210可能通過負(fù)性調(diào)控Efna3和Ptp1b基因促進(jìn)血管再生和抑制細(xì)胞凋亡。

3 miR-210與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占所有顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的50%。目前神經(jīng)膠質(zhì)瘤主要治療手段為手術(shù)切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高、生存期短。惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤占腦惡性腫瘤的70%，其中神經(jīng)母細(xì)胞瘤的平均生存期只有12～15月，因此尋找有效的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤治療靶點極為迫切。Lai等[16]研究表明神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者腦組織中miR-210的水平明顯高于正常腦組織，且其表達(dá)量越高的患者預(yù)后越差。此外miR-210的表達(dá)水平還能用來區(qū)分不同細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤，這提示miR-210可能參與了神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程。研究表明[17]，miR-210在星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中通過與靶基因VMP1、GPD1L、ISCU、SDHD及MNT結(jié)合，從而參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、代謝、細(xì)胞遷移和血管生成。miR-210能抑制GPD1L基因的表達(dá)從而提高低氧條件下HIF-1α的水平，然而穩(wěn)定的HIF-1α又能反式上調(diào)miR-210。此外miR-210也能結(jié)合轉(zhuǎn)錄抑制因子SIN3A的3′UTR而促進(jìn)其降解，從而抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)其增殖[18]。

miR-210除了參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生外，也能下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑(ERSR)伴侶蛋白P4HB的表達(dá)水平，從而減輕其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的耐藥性[19]。替莫唑胺(TMZ)是治療神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一種有效化療藥物，研究發(fā)現(xiàn)TMZ耐藥的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞能抑制下游ERSR凋亡途徑的激活[20]，低氧是激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中ERSR的重要因素，然而miR-210在低氧環(huán)境中表達(dá)上調(diào)以及在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中異常提示miR-210與ERSR存在一定關(guān)系。P4HB是ERSR的分子伴侶，也是miR-210的靶基因[20]。P4HB在TMZ抵抗的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中明顯上調(diào)，miR-210在TMZ抵抗的膠質(zhì)細(xì)胞瘤中明顯減少[21]。這從側(cè)面證實了miR-210在神經(jīng)膠質(zhì)瘤耐藥機制中發(fā)揮重要作用。

miR-210在神經(jīng)系統(tǒng)其他腫瘤也有其獨特的作用。在周圍神經(jīng)鞘膜瘤細(xì)胞中miR-210含量明顯增多，它能結(jié)合EFNA3基因的3′-UTR端而下調(diào)其mRNA和蛋白水平，最終促進(jìn)細(xì)胞的增殖和侵襲，這也表明miR-210和EFNA3是周圍神經(jīng)鞘膜瘤潛在的治療靶點。在不同神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，miR-210發(fā)揮不同的作用。Chen等[22]發(fā)現(xiàn)糖氧缺乏環(huán)境會導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)縮小和細(xì)胞周期阻滯。小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞置于糖氧缺乏的環(huán)境中可誘導(dǎo)miR-210上調(diào)，而抑制miR-210的表達(dá)后糖氧缺乏誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡現(xiàn)象明顯減少，因此miR-210可能參與調(diào)節(jié)糖氧缺乏條件下神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡，抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞生長。

4 miR-210與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病

研究表明miR-210也與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)及帕金森病(Parkinson’s disease，PD)的發(fā)病有關(guān)。AD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，是老年期癡呆最常見的一種類型，嚴(yán)重影響老年人社交、職業(yè)與生活功能。其病理學(xué)上主要表現(xiàn)為細(xì)胞外老年斑、神經(jīng)元纏結(jié)以及神經(jīng)細(xì)胞死亡，但其病因與發(fā)病機制目前仍不清楚。腦缺血、缺氧是AD的一個重要發(fā)病因素，而VEGF能促進(jìn)血管再生及血液供給。研究發(fā)現(xiàn)VEGF在AD患者體內(nèi)含量明顯減少[23]，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)VEGF是miR-210的靶基因，在腎臟組織中miR-210的上調(diào)能引起VEGF含量增加[24]。AD患者的血液及腦脊液中miR-210降低，隨后導(dǎo)致VEGF分泌減少[25]，且miR-210的水平與AD患者病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。由于可溶性β-淀粉樣蛋白(sAβ)生成與清除失衡/線粒體功能障礙也是AD的發(fā)病機制，而ISCU1/2和COX10在線粒體的活性和功能中有著相當(dāng)重要的作用。miR-210通過結(jié)合靶基因ISCU1/2和COX10而維持線粒體的活性[26]，最終延緩AD的發(fā)展?？傊甿iR-210具有保護(hù)線粒體活性的功能，且miR-210能正向調(diào)控VEGF的分泌，這為外源性補充miR-210作為AD的治療手段開辟新路徑。

PD也是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜。氧化應(yīng)激和自由基生成、線粒體功能缺陷均參與PD的發(fā)病過程，尤其是后者被認(rèn)為是PD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，線粒體呼吸鏈復(fù)合物I受抑制或退化時容易導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元受損[27]。研究表明暴露于殺蟲劑的環(huán)境下可引起miR-210表達(dá)異常，這提示miR-210與殺蟲劑暴露所致的PD存在一定關(guān)聯(lián)[28]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和低氧相關(guān)的miR-210可影響三羧酸循環(huán)的各個環(huán)節(jié)，從而抑制細(xì)胞的增殖與線粒體代謝，這可能是其參與PD發(fā)病的機制。

5 展 望

綜上所述，miR-210與缺血性腦卒中、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此深入研究miR-210對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治具有重要意義。盡管臨床及動物實驗表明miR-210在缺血性卒中中通過促進(jìn)血管的再生及抑制細(xì)胞凋亡而參與神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)，但除此之外是否還有其他miRNA參與？miR-210是否還存在其他調(diào)控細(xì)胞生長增殖的機制？顯然這仍有待進(jìn)一步深入研究。此外，miR-210在不同的腫瘤中扮演不同的角色，這也提示miR-210可能是神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一個前景廣闊的治療靶點，但目前的研究結(jié)果大部分來源于臨床資料及細(xì)胞實驗，而動物實驗研究相對較少，這些結(jié)果與人體內(nèi)環(huán)境是否一致還需要更多證據(jù)。目前miR-210與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的前期相關(guān)研究已經(jīng)奠定了堅實的基礎(chǔ)，相信研究人員帶著目前存在的問題一定能對miR-210與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系有更透徹的研究，為臨床患者的治療帶來更多福音。

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